Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
СОЗДАНИЕ НОВОГО КЛАССА ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫХ АНТИТУБЕРКУЛЕЗНЫХ АГЕНТОВ НА ОСНОВЕ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ, ИХ ГЛИКОЗИДОВ И ПОЛИСАХАРИДОВ
В.Ф.Миронов1), В.Е.Катаев1), О.Б.Казакова2), С.Г.Фаттахов1), Р.В.Честнова3)
1)УРАН Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, Казань; 2)УРАН Институт органической химии УНЦ РАН, Уфа; 3)Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер МЗ РТ, Казань
В отчетном году поиск новых антитуберкулезных агентов продолжался в трех направлениях: (1) химическая трансформация ди- и тритерпеноидов; (2) создание композиций терпеноидов и сахаридов с противотуберкулезным препаратом изониазидом; (3) синтез производных амидов и гидразидов тиогликолевой кислоты.
В рамках первого направления продолжен синтез производных дитерпеноида изостевиола и обнаружено, что макроциклизация соединения с двумя энт-бейерановыми каркасами, соединенными себацинатным спейсером, увеличивает туберкулостатическую активность до уровня изониазида. Синтезирована серия аналогичных производных на основе дитерпеноида энт-кауранового ряда стевиола. Установлено, что смена энт-бейерановой геометрии дитерпеноидного каркаса на энт-каурановую изменяет зависимость активности от длины спейсера, соединяющего дитерпеноидные каркасы, а также ухудшает активность макроциклической системы. Синтезирована и передана на испытания новая серия терпеноидов даммаранового, лупанового, олеананового и урсанового рядов. У всех соединений величины МИК превышали 10 мкг/мл. Модификацией одного из соединений-лидеров прошлого года удалось понизить его МИК с 10 до 5 мкг/мл. Дополнительное изучение соединений-лидеров прошлого года показало, что три из них проявляют туберкулостатическую активность в отношении штаммов M. Tuberculosis, резистентных к этамбутолу, канамицину, стрептомицину и 4-аминосалициловой кислоте при МИК в диапазоне 0.16–0.31 мкг/мл.
В рамках второго направления было синтезировано и изучено 224 композиции противотуберкулезного препарата изониазида с терпеноидами различного строения. Величины МИК 40 композиций находились в интервале 0.31–1.3 мкг/мл, а композиция-лидер продемонстрировала МИК = 0.06 мкг/мл при значительном синергизме активностей входящих в нее изониазида и терпеноида. Среди композиций изониазида с олиго- и полисахаридами лидером оказалась одна из его композиций с сахарозой (МИК = 0.03 мкг/мл), которая также продемонстрировала значительный синергизм активностей входящих в нее компонентов.
В рамках третьего направления у соединений-лидеров прошлого года, проявивших высокую (МИК = 0.05–1 мкг/мл) активность и низкую (ЛД50 > 2000 мкг/мл) токсичность, но получаемых по не технологичной схеме и плохо растворимых в воде, изоциануратная (триазиновая) группировка была заменена на алициклическую. Синтезированная серия соединений проявила активность на уровне изониазида, а соединение-лидер, кроме того, оказалось активным и в отношении штаммов, резистентных к изониазиду, рифампицину, офлоксацину, стрептомицину и этамбутолу при МИК = 0.1 мкг/мл, обладало низкой (ЛД50 > 4000 мг/кг) токсичностью (крысы, внутрижелудочно), не влияло на репродуктивные качества животных и не обладало кумулятивными свойствами.
СОЗДАНИЕ НОВЫХ СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ КЛАДРИБИНА И РАЗРАБОТКА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ПОДХОДОВ ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
КАК АУТОИММУННОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
А.И.Мирошников1, О.Г.Кулакова2, И.Д.Константинова1, И.С.Музыка1, И.В.Фатеев1, Е.Ю.Царева2, С.Г.Щур2, А.Н.Бойко2, О.О.Фаворова2
1Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН (ИБХ РАН), Москва; 2ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва
Введение. Модифицированный нуклеозид 2-хлор-2’-дезоксиаденозин (Кладрибин, CdA) в настоящее время применяют при лечении рассеянного склероза (РС) и относят к группе препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). В 2010 г. Росздравнадзор зарегистрировал таблетированную форму Кладрибина (Мовектро®, Merck Serono) для лечения пациентов с ремиттирующим РС. При этом Комиссия по лекарствам и пищевым продуктам США отклонила, как неполную, заявку на регистрацию перорального препарата Кладрибин для лечения РС, что связано с выявлением 4 случаев рака у пациентов, получавших препарат в рамках клинического исследования. Поиск новых аналогов Кладрибина, обладающих бóльшим терапевтическим индексом, и создание лекарственных препаратов на их основе – задача современной науки.
Целью данного проекта являются исследования по созданию новых структурных аналогов Кладрибина ряда 2’-дезокси-3’-аминорибозы и оценка их терапевтического потенциала, в сравнении с Кладрибином и полученными ранее его аналогами, в культурах мононуклеарных клеток (МК) здоровых доноров и больных различными формами РС. Разработка стратегии прогнозирования эффективности терапии больных РС иммуномодулирующими препаратами (Кладрибином, Копаксоном).
Материалы и методы. Фармацевтическая субстанция Кладрибина и два его принципиально новых структурных аналога (9-β-D-(3’-амино-2’,3’-дидезоксирибозил)-2-фтораденин, amino-FdA и 9-β-D-(3’-амино-2’,3’-дидезоксирибозил)-2-хлораденин, amino-CdA) получены в ИБХ РАН биотехнологическим способом с использованием генно-инженерных ферментов. С помощью модифицированного для суспензионных клеток МТТ-теста проведено сравнительное исследование влияния различных доз препарата Кладрибин и его структурных аналогов на активированные фитогемагглютинином (10 мкг/мл) и покоящиеся МК, выделенные из крови здоровых доноров и больных РС.
Больные РС, получавшие лечение Копаксоном (285 чел.) не менее 2 лет, на основании унифицированных критериев оценки эффективности лечения были разделены на две группы: больные с улучшением течения РС после лечения, больные, не ответившие на лечение. Проведен анализ вклада полиморфизмов генов CCR5, TNF, IFNB1, IFNAR1, TGFB1, IFNG, IL7RA, CTLA4 и HLA-DRB1 генов в эффективность терапии Копаксоном больных РС.
Результаты. Выявлено цитотоксическое действие аналогов Кладрибина на делящиеся и покоящиеся лимфоциты больных РС и здоровых доноров. Сравнение новых аналогов Кладрибина с исследованными ранее по мере убывания средних концентраций, вызывающих 50 %-ную гибель покоящихся МК здоровых доноров и больных РС, позволило выстроить их в следующий ряд CdA ≈ 2-F-dA < F-Ara-A < FMP ≤ Cl-Ara-A < OH-Ara-A ≈ 2-ОМе-dA < Amino-FdA < F,F-BI-dR ≈N-оксим-CdA ≤ Iso-CdA ≤ Amino-CdA, а вызывающих 50% ингибирование пролиферации активированных МК - CdA ≈ 2-F-dA < F-Ara-A < FMP ≤ Cl-Ara-A < Amino-FdA ≤ OH-Ara-A ≈ 2-ОМе-dA < F,F-BI-dR ≈N-оксим-CdA ≤ Iso-CdA< Amino-CdA. Выявлен вклад полиморфных вариантов генов CCR5, DRB1, IFNG, TGFB1, IFNAR1, IL7RA в формирование ответа на лечение Копаксоном. Аллели генов CCR5 и DRB1 значимо ассоциированы с эффективностью терапии по отдельности. Совместное носительство сочетаний аллелей генов CCR5, DRB1, IFNG, TGFB1, IFNAR1, IL7RA может быть использовано для прогноза эффективности лечения больных РС.
Заключение. Полученные результаты позволяют определить дальнейшую перспективу для дизайна новых лекарственных препаратов на основе производных Кладрибина, а также открывают возможность проведения расширенных клинико-генетических исследований новых препаратов, перспективных для терапии РС и других аутоиммунных заболеваний.