Тезисы докладов

Вид материала

Тезисы

Содержание СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ Н.Ф.Мясоедов Разработка противоопухолевых препаратов на основе производных ферроцена

Подобный материал:

• Тезисы докладов, 3726.96kb.
• Тезисы докладов, 1225.64kb.
• Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
• «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
• Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
• Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
• Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
• Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.

СОЗДАНИЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

С НЕЙРОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ

Н.Ф.Мясоедов

Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН), Москва


Важная роль пептидов в регуляции физиологических процессов в организме в настоящее время не вызывает сомнений. Одним из активно исследуемых классов эндогенных пептидных регуляторов являются АКТГ/МСГ-подобные пептиды, объединяемые в настоя-щее время термином меланокортины. Эксперименты, проведенные нами в 2010 г., показали, что фрагмент АКТГ_15-18 (KKRR) и его синтетический аналог KKRRPGP снижают повышенную тревож-ность животных, вызванную острым стрессогенным воздействием. В 2011 г. было исследовано влияние АКТГ_15-18 и его модифици-рованного аналога на уровень тревожности и степень депрес-сивности животных, не подвергавшихся стрессогенному воздей-ствию. Показано снижение тревожности крыс под действием ука-занных пептидов, наличие у данных кортикотропинов анксиоли-тического и антидепрессантного действия. При этом выраженность и продолжительность антистрессорных эффектов, вызванных введе-нием KKRRPGP, значительно превышает аналогичные показатели, характерные для его природного прототипа. Таким образом, АКТГ_15-18 PGP можно рассматривать в качестве кандидатной молекулы для создания анксиолитиков пептидной природы.

Получены новые данные по биодеградации пептидов в различных биологических средах (крови, назальной слизи), подтверждающие преимущество интраназального способа введения и позволяющие заключить, что, несмотря на меньшую (чем в крови) активность ферментов, процесс протеолиза в назальной слизи носит более упорядоченный и целенаправленный характер, что связано, по-видимому, с обеспечением правильной работы систем внешней и внутренней биологической сигнализации в организме.

В 2011 г. были продолжены исследования по взаимодействию исследуемых пептидов с основными рецепторными системами клетки. В работе были использованы: кортикотропины (5 пептидов), селанк и глипролины (4 пептида), нейротензин- подобные (3 пептида) и дерморфин-подобные пептиды (3 пептида). Для каждого конкретного регуляторного пептида (из указанных групп) методом радиолиганд-рецепторного анализа была определена степень влияния на специфическое связывание синтезированных радиоактивно меченых эффекторных молекул, рассчитана величина возможного сродства пептидного регулятора к тому или иному типу известных рецепторов. В работе были использованы: агонист ванилоидных рецепторов дигидрокапсаицин [³H]2HCapsaicin, неселективный агонист дофаминовых рецепторов [³H]Dopamine, селективные агонисты (D2-like) дофаминовых рецепторов второго подтипа [G-³H]-7-OH-DPAT и [³H]Sulpiride, лиганд бензодиазепинового сайта рецептора ГАМК [³H]Diazepam, антагонист NMDA рецепторов [³H]MK-801. Установлено существование высокой модуляторной активности пептидов в отношении различных рецепторных систем организма, показано существование уникального спектра действия, характерного для каждой конкретной биологически активной пептидной молекулы, но сходного по характеристикам для родственных пептидов (принадлежащих к одной группе).

Полученные данные показывают перспективность дальнейших исследований различных регуляторных пептидов с целью создания новых лекарственных препаратов на их основе.

РАЗРАБОТКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ

НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕРРОЦЕНА

Ю.С.Некрасов¹⁾, Л.В.Снегур¹⁾, А.А.Сименел¹⁾, В.Н.Бабин, Ю.А.Белоусов¹⁾, А.Н.Родионов¹⁾, Е.Ю.Осипова ¹⁾, К.Я.Жеребкер¹⁾, Н.С.Сергеева²⁾, В.И.Борисов²⁾, Л.А.Островская³⁾

¹⁾ Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН, Москва; ²⁾ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена;

²⁾ Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва


Современная химиотерапия онкологических заболеваний основана на применении высокотоксичных препаратов, длительное применение которых часто приводит к тяжелым осложнениям. Другой подход основан на поиске малотоксичных соединений, действие которых направлено не на уничтожение опухолевых клеток, а на их нормализацию.

В отличие от нормальных клеток, которые гибнут после опре-деленного числа делений (апоптоз), опухолевые клетки способны преодолевать порог репродуктивной гибели. Согласно механизму апоптоза, концевые участки генома – теломеры укорачиваются при каждом акте деления клетки. При достижении критического размера теломеры нормальная клетка перестает делиться и гибнет. Однако в опухолевых клетках «работает» РНК-содержащий фер-мент – теломераза, который способен восстанавливать теломерную ДНК до приемлемой длины, в результате чего опухолевые клетки приобретают бессмертие на популяционном уровне. Поэтому для включения механизма репродуктивной гибели опухолевых клеток необходимо экранировать теломеры от действия теломеразы и/или дезактивировать теломеразу. По структурным соображениям эту роль могут сыграть молекулы ферроценилазолов, которые способны связываться с ДНК за счет лабильных ковалентных, водородных, координационных, ионных и интеркаляционных связей ¹.

Основываясь на этой модели, разработаны удобные препаративные методы синтеза таких соединений, содержащих в своем составе нетоксичные и широко распространенные в фармакологии азотистые гетероциклы и ферроценильный фрагмент. С помощью этих методов получен ряд новых ферроценовых производных пиримидинов и пиразолопиримидинов.

В опытах in vitro на бактериальных культурах показано, что физиологическая активность производных ферроцена обусловлена действием на репликативные и репаративные процессы в ДНК.

В экспериментах in vivo исследована противоопухолевая активность одного из полученных соединений. Торможение роста опухолей достигало 85 %, что сопоставимо с действием используемого в клинике препарата цисплатин при более чем на порядок низкой токсичности.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о принципиальной возможности и перспективности использования производных ферроцена для создания нового семейства малотоксичных высокоэффективных противоопухолевых препаратов для лечения онкологических заболеваний.

Работа выполнена при финансовой поддержке комплексной программы Президиума РАН "Фундаментальные науки  медицине" и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная и химия».


1. Л.В.Снегур, В.Н.Бабин, А.А.Сименел, Ю.С.Некрасов, Л.А.Островская, Н.С.Сергеева. Противоопухолевая активность соединений ферроцена. Изв. РАН, сер. хим. 2010, № 12, 2113.