Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
СОЗДАНИЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ, СПЕЦИФИЧНЫХ ДЛЯ ТКАНЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА И СКЕЛЕТНОЙ МУСКУЛАТУРЫ,
КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ТРЕБУЮЩИХ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОМЕДИАТОРА АЦЕТИЛХОЛИНА
Е.Е.Никольский1,2), К.А.Петров1,3) , А.Д.Никиташина1,3) , Э.А.Бухараева 1,2), В.В.Зобов3), В.С.Резник3)
- Казанский институт биохимии и биофизики КазНЦ РАН,
2)Казанский государственный медицинский университет, 3)Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН
На сегодняшний день ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) являются наиболее распространенными препаратами для лечения болезни Альцгеймера, миастении Гравис и единственным средством терапии большинства врожденных миастенических синдромов. Кроме того, ингибирование АХЭ в нервно-мышечных синапсах – обычная практика, применяемая анестезиологами для ускорения выхода мышц из курарного блока. Однако использованию существующих антиАХЭ препаратов в клинике препятствует один недостаток, присущий всем без исключения ингибиторам – полное отсутствие избирательности по отношению к ферменту разных органов и тканей. Вследствие чего, одновременно с воздействием на орган, требующий фармакологического вмешательства, происходит ингибирование фермента и в тех органах, функционирование которых коррекции не требует. Поэтому, наряду с положительным (терапевтическим) действием, ингибиторы АХЭ всегда вызывают и побочные эффекты, связанные в основном с гиперактивацией холинорецепторов вегетативной нервной системы, гладкой мускулатуры и миокарда. Недавно при изучении нового класса ингибиторов АХЭ – алкиламмониевых производных 6-метилурацила – впервые появились основания говорить о возможности создания ингибиторов АХЭ, мало затрагивающих активность этого фермента в гладкой мускулатуре и миокарде по сравнению с АХЭ скелетных мышц, что делает их возможными средствами для лечения синдромов патологической мышечной слабости. Кроме того, на основе поведенных исследований появилась возможность создания ингибиторов АХЭ, более эффективных в нервной ткани по сравнению с гладкой мускулатурой, что сделает их перспективными средствами терапии нейродегенеративных заболеваний. В рамках выполнения проекта по программе «Фундаментальная наука – медицине» нами было синтезировано 16 новых алкиламмониевых производных 6-метил-урацила, восемь из которых показали способность ингибировать АХЭ. Одно соединение (№ 7) проявляло избирательность в отношении скелетной мускулатуры по сравнению с гладкой мышцей. Это соединение было протестировано на способность устранять симптомы заболевания в экспериментальной модели миастении Гравис. Установлено, что однократная внутри-брюшинная инъекция соединения № 7 в дозе 0,3 мг/кг полностью устраняла симптомы миастении. Об этом свидетельствовало восстановление до нормы динамики последовательных потенциалов действия скелетной мышцы, возникающих при раздражении двигательного нерва с частотой 40 Гц. Таким образом, данное соединение представляется перспективным как возможное лекарственное средство для лечения симптомов патологической мышечной слабости.
РАЗРАБОТКА ОНКОВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТОВ ОНКОСПЕЦИФИЧЕСКИХ УГЛЕВОДНЫХ АНТИГЕНОВ
N-АЦЕТИЛ- И N-ГЛИКОЛИЛНЕЙРАМИНИЛЛАКТОЗЫ
С БЕЛКАМИ-НОСИТЕЛЯМИ
Н.Э.Нифантьев1), Е.А.Хатунцева1), Ю.Е.Цветков1), О.Н.Юдина1), М.Л.Генинг1), Р.Н.Степаненко2), Р.Я.Власенко2), Е.М.Новикова2), М.В.Киселевский3), Н.Ю.Анисимова3)
1)Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН, Москва
2)Институт иммунологии ФУМБЭП МЗ РФ, Москва
3)Институт иммунологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Работы по проекту в 2011 г. продолжили наше исследование, направленное на разработку гликоконъюгатных онковакцинных препаратов на основе трисахаридов 3'-N-ацетил- и 3'-(N-гликолил-нейраминил)лактозы (N-AcSL и N-GcSL – углеводные цепи онкоассоциированного ганглиозида GM3 и онкоспецифического ганглиозида N-Gc-GM3) и иммуноадъювантного белка-носителя KLH – гемоцианина моллюска Megathura crenulata (keyhole limpet hemocyanin). Задачей работ было дальнейшее совершенствование метода синтеза конъюгатов лигандов N-AcSL и N-GcSL и носителя KLH, а также проведение их иммунологических испытаний.
Усовершенствован метод синтеза конъюгатов углеводных лигандов и белка-носителя KLH, который позволяет теперь присоединять не 300, а около 500 лигандов, что специально подтверждено с помощью химического анализа. Кроме этого, проводились синтезы с другими белками-носителями, испытания которых предпологается начать на следующих этапах проекта.
Иммунологическая часть работ включала эксперименты in vitro и in vivo (на мышах) для изучения иммуногенности полученных конъюгатов усовершенствованного типа в зависимости от режима иммунизации и использованного адъюванта. Поэтому для поиска наиболее эффективных условий иммунизации нами продолжены модельные эксперименты при использовании адъювантов разных типов с детальным анализом типов классов и субклассов генерируемых иммуноглобулинов и их углеводной специфичности. Кроме этого проведено исследование механизма активации вакцинными конъюгатами дендритных клеток (наиболее эффективные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы) и образование их комплексов.
Проведены серии экспериментов на лабораторных мышах с пе-ревитыми опухолями (меланома), которые показали, что в резуль-тате вакцинации происходит эффективная выработка специфичных антител, в том числе иммуноглобулинов IgG3, что подтверждает развитие «иммунной памяти». Кроме этого происходит и индукция Т-клеточного ответа, что приводит к торможению роста опухоли, а также снижению развития метастазов и рецидивов возникновения опухолей. Полученные результаты свидетельствуют о противоопу-холевой активности разрабатываемого типа онковакцины и целесообразности проведения её полнообъёмных испытаний.
Публикации по результатам проекта: Р.Н.Степаненко, Р.Я.Власенко, Ю.Е.Цветков, Е.А.Хатунцева, Е.М.Новикова, И.К.Вернер, Н.Э.Нифантьев, Р.В.Петров «Гуморальный иммунный ответ мышей на конъюгат синтетических углеводных фрагментов опухольассоциированного антигена ганглиозидной природы с белком гемоцианином – прототипа противоопухолевой вакцины». Иммунология (2010). С. 86-92.
Н.Ю.Анисимова, Р.Я.Власенко, М.В.Киселевский, О.В.Козырева, Ю.Е.Цветков, Е.А.Хатунцева, Н.Э.Нифантьев, Р.Н.Степаненко «Дендрит-ные клетки – адъювант для индукции иммунного ответа на синтетический углеводный фрагмент, конъюгированный с белком». Иммунология (2011), в печати.