Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТИАДИАЗОЛА
КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ: ПОДХОД
К СОЗДАНИЮ БИОДОСТУПНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Г.Л.Перлович1), Т.В.Волкова1), Ч.Буи Конг 1), А.Н.Прошин2),
Л.Н.Петрова2), С.О.Бачурин2)
1)Институт химии растворов РАН, Иваново
2)Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
Болезнь Альцгеймера является общей формой деменционного расстройства, которая характеризуется прогрессирующим наруше-нием памяти и высших мозговых функций, что, в конечном итоге, приводит к полной деградации интеллектуальной и познавательной деятельности. Нарастание нарушений по альцгеймерскому типу вызывает разрушение нервных клеток и их рецепторов, в связи с чем направленный поиск лекарственных препаратов, подавляющих нейродегенерацию, является актуальной задачей медицинской химии. В связи с этим в качестве объектов для исследований были выбраны производные 5-амино-[1,2,4]-тиадиазолов, обладающие широким спектром физиологической активности.
Разработаны методики синтеза 5-амино-[1,2,4]-тиадиазолов и создана библиотека из 30 соединений, охватывающая широкий спектр биологических и физико-химических свойств. Нейропротек-торное действие соединений исследовано на Р2-фракции синапто-сом коры мозга крыс как удобной модели in vitro для оценки способности различных соединений влиять на захват ионов кальция в нервные окончания (K43/21, %). Разработана методика и получены мембраны на основе наноразмерных фосфолипидных везикул для изучения проницаемости синтезируемых соединений. Получены кажущиеся значения проницаемости (
). Изучены процессы распределения производных 5-амино-[1,2,4]-тиадиазолов в сис-темах, моделирующих биологические среды: н-гексан/буфер (pH 7.4) 
(гематоэнцефалический барьер) и н-октанол/буфер 
(pH 7.4) (кишечно-желудочный тракт). Был проведен корреляционный анализ и определены корреляционные уравнения, связывающие функцию log
с физико-химическими дескрипторами HYBOT. Показано, что взаимодействие между изученными веществами и рецептором зависит от специфических и неспецифических сил. Более того, было продемонстрировано, что значение биологической активности существенно определяется топологией изучаемых молекул и природой заместителей в фенильном кольце 1,2,4-тиадиазола. Геометрия рецептора такова, что максимальную активность проявляют ди-производные фенила с заместителями 2-CH3-3-Cl- (30 %) и 3-CH3-4-Cl- (47 %). С другой стороны, активности соединений с теми же самыми заместителями 3-Cl-4-CH3- и 3-Cl-5-CH3- приблизительно одинаковы (88 %) и более чем в два раза меньше по сравнению с наиболее активным соединением. Был проведен корреляционный анализ 
и 
с физико-химическими дескрипторами HYBOT с использованием разбиения пространства на кластеры, включающие структурно подобные соединения. Получены корреляционные модели, позволяющие предсказывать анализируемые величины. Кроме этого было детально проанализировано взаимное влияние заместителей в фенильном кольце 1,2,4-тиадиазола на значения рассматриваемых коэффициентов распределения. Аналогичный анализ был проведен для . На основе полученного корреляционного уравнения и метода ближайших соседей был предложен алгоритм для предсказания коэффициентов проницаемости данного класса соединений, основываясь только на знании их структурных формул. Предложена классификация и алгоритм отбора перспективных соединений данного класса, основанная на анализе свойств «проницаемость–активность».
ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ФУЛЛЕРЕНЫ С60 ДЛЯ РАЗРАБОТКИ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
И.Я.Подольский1), Е.Г.Макарова 1), Р.Я.Гордон2), В.В.Воробьев2), Л.Г.Бобылева 1), А.Г.Бобылев1), З.А.Подлубная1), А.Б.Гехт3), О.А.Мишулина4)
1)Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино
2) Институт биофизики клетки РАН, Пущино
3) Российский Государственный медицинский университет, Москва
4) Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ, Москва
Создание лекарств для профилактики и лечения болезни Альцгеймера (БА) является важнейшим вызовом медико-биологическим исследованиям в XXI веке. Синтез водорастворимых фуллеренов и углеродных нанотрубочек открыл новое направление для создания лекарств, которое стремительно развивается в США, Европе и странах Азии.
Обоснование проекта. Одним из ключевых звеньев патогенеза болезни Альцгеймера является повышенное образование в мозге агрегированных форм амилоидного β-пептида (1-42)(Aβ1-42). Создание антиамилоидных лекарств является ведущим направлением разработки терапии БА.
Цель проекта исследовать антиамилоидные свойства стабильного молекулярно-коллоидного водного раствора фуллерена С60HyFn.
Результаты. Методом трансмиссионной электронной микроскопии in vitro впервые на визуальном уровне было показано, что водорастворимые фуллерены С60 предупреждают и разрушают бета-амилоиды. Эти данные позволили сделать заключение, что фуллерен in vitro оказывает сильное антиагрегационное действие на амилоидные β-пептиды. Микроинъекция С60HyFn (0.46 nmol/μl) в гиппокамп значительно уменьшила β-амилоидные депозиты в пирамидных нейронах поля СА1 гиппокампа и предупреждала нейродегенерацию нейронов. Флуоресцентная микроскопия пирамидных нейронов гиппокампа с акридин оранжевым и микрофлуореметрический анализ позволили получить количественные данные о восстановлении белок синтезирующей активности в пирамидных нейронах гиппокампа, нарушенной Aβ. Микроинъекция C60HyFn (0.46 nmol/1μl) предупреждала нарушение пространственной памяти, вызванное введением в гиппокамп Aβ1−42 (1.6 nmol/μl). На переживающих срезах гиппокампа фуллерен повышал активность пирамидных нейронов и в опытах на крысах модифицировал ЭЭГ фронтальной коры, нарушенную Аβ1-42.
Заключение. Функционализированные фуллерены С60 направ-ленно действуют на одну из ключевых молекулярных мишеней болезни Альцгеймера, агрегированные амилоидные β-пептиды, и представляют чрезвычайный интерес для разработки терапии болезни Альцгеймера. Мы предполагаем, что в первой половине XXI века на базе фуллеренов будет разработана эффективная профилактика и терапия болезни Альцгеймера.
Работа поддержана грантом Президиума РАН «Фундамен-тальные науки медицине» и государственным контрактом Министерства высшего образования и науки РФ № P1052.