Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
СИНТЕЗ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ И ТЕТРАЗОЛОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВОВИРУСНУЮ, ЦИТОСТАТИЧЕСКУЮ
И НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ
А.И.Кривченко1), В.А.Островский2), М.С.Мазур2), Е.А.Попова2), Р.Е.Трифонов2)
1)Институт эволюционной физиологии и биохимии РАН, Санкт-Петербург; 2)Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)
Высокоазотистые гетероциклические соединения: 1,2,4-триазо-лы и тетразолы проявляют различные виды биологической актив-ности до (до 20 видов). Согласно рекомендации ВОЗ одним из наи-более перспективных направлений создания новых лекарственных средств в рамках стратегии ABDD (Analogue-based Drug Discovery) является включение в структуру перспективных органических субстратов триазольных и тетразольных фрагментов. Следуя этой стратегии, мы синтезировали ряд производных 1,2,4-триазола и тетразола – аналогов активных фармацевтических ингредиентов известных лекарственных средств: ремантадина (противовирусное действие), фенибута (ноотропное действие), цис-платина (цитоста-тическая активность). Строение и индивидуальность всех сое-динений были доказаны с помощью комплекса физико-химических методов, включая спектроскопию ЯМР 1Н и 13С, ИК спектроско-пию, хромато-масс-спектрометрию и др. В качестве эталонов сравнения были подготовлены стандартные образцы ремантадина, фенибута и цисплатина. Все соединения были наработаны в количестве, достаточном для проведения комплекса испытаний in vivo, in vitro. Образцы указанных соединений переданы на испытания в ФГУП НИИ гриппа РАМН (противовирусная активность). Некоммерческое партнерство «Центр по разработке новых лекарственных препаратов «Орхимед» РАН (ноотропное действие), а также в Медицинский центр Венского университета (цитостатическая активность).
НОВЫЕ ПОТЕНЦИАЛЬНО АНТИПАРАЗИТНЫЕ (ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ) СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ, АННЕЛИРОВАННЫХ С ЦИКЛОПЕНТЕНОМ
А.Г.Толстиков, Р.Г.Савченко, Е.С.Лукина, С.Р.Афонькина, Д.В.Недопекин, В.Н.Одиноков
Институт нефтехимии и катализа РАН, Уфа
Биоиспытания in vitro против возбудителя кишечного шистосо-моза Мэнсона синтезированных нами ранее озонидов, полученных на основе замещённых тетрагидрохинолинов, аннелированных к циклопентену, выявили существенное влияние структуры озонида на его активность (от очень высокой до нулевой в зависимости от заместителя в 6-арильном радикале). С целью расширения круга тетрагидроциклопентахинолинов – предшественников соответству-ющих им озонидов и изучения влияния структуры последних на антипаразитарную активность в трёхкомпонентную конденсацию по реакции Поварова был вовлечён ряд новых компонентов. С использованием в качестве ароматических аминов доступных продуктов амино-Кляйзеновской перегруппировки – 2-(цикло-2-пент-1-ил)анилина и его 4-метилпроизводного в реакции с м-хлорбензальдегидом и циклопентадиеном были синтезированы 6-(циклопент-2-ен-1-ил)-4-(м-хлорфенил)-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[c]хинолин и его 8-метилпроизводное соответственно. Их N-трифторацетилирование и последующий озонолиз открывают путь к соответствующим бисозонидам. Модернизирован разр-аботанный ранее синтез метилового эфира 12-амино-дегидроабиетиновой кислоты. Его конденсация с м-хлор-бензальдегидом и циклопентадиеном и последующие N-трифтор-ацетилирование и озонолиз позволят получить озониды сложной структуры. Их расщепление в организме малярийного плазмодия, как можно ожидать, приведёт к образованию серии радикалов, что способствует достижению кумулятивного действия и преодоления механизма защиты паразита от радикалов.
В качестве альдегидной компоненты в трёхкомпонентную Гете-роциклизацию были вовлечены формальдегид, ацетальдегид, о-фторбензальдегид, хроманилацетальдегид. Использование в кА-честве ен-компоненты наряду с циклопентадиеном 5-метил-циклопентадиена и спиро[2,4]гепта-1,3-диена позволит получить озониды не только с новым остовом, но и модернизировать 1,2,4-триоксолановый цикл. Конденсацией метилциклопентадиена, анилина и бензальдегида был синтезирован 2-метил-4-фенил-3а,4,5,9b-тетрагидро-3Н-циклопента[c]хинолин, последующие N-трифторацелилирование и озонолиз которого привели к озониду с метильной группой в 1,2,4-триоксолановом цикле при атоме С4. Строение синтезированных соединений установлено на основании анализа одно- и двумерных спектров ЯМР 1Н и 13С и в некоторых случаях подтверждены рентгено-структурным анализом.
Изучение химии озонидов N-трифторацетил-3а,4,5,9b-тетра-гидро-3Н-циклопента[c]хинолинов привело к обнаружению некоторых особенностей, не свойственных традиционным озони-дам. При гидридном восстановлении синтезированных нами озони-дов вместо ожидаемых альдегидов и диолов были получены со-ответствующие -лактоны, о чём сообщалось в отчёте предыдущего года. Столь же неожиданными оказались результаты восстанов-ления этих озонидов диметилсульфидом и каталитического гидрии-рования (Pd/C). Вместо ожидаемой трансформации 1,2,4-триоксо-ланового цикла в 1,5-диальдегид было установлено образование 1,3-диоксациклобутанового фрагмента, о чём свидетельствовали данные 1D и 2D ЯМР 1Н и 13С, а также присутствие соответствующих молекулярных ионов в масс-спектрах MALDI-TOF. Восстановлением диметилсульфидом исследуемых озонидов, содержащих фенильный, о-фтор-, м-хлор- или п-хлорфенильный заместитель при атоме С6, получены соответствующие взятым озонидам соединения с 1,3-диоксациклобутановым фрагментом.