Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
7. Нейродегенеративные заболевания
ЦИТОКИН- И ЛИПОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА ДИМЕБОНА И РИВАСТИГМИНА
А.В.Алесенко1), С.О.Бачурин2), С.И.Гаврилова3), С.В.Гурьянова1), Д.А.Круговов1), О.В.Рыжкова1), Я.Б.Федорова3), Е.Ф.Швецова2), Л.Н.Шингарова1)
1)Институт биохимической физики РАН, Москва; 2)Институт физиологически активных соединений РАН, Черноголовка;
3)Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
В патогенезе многих нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, деменция при СПИДе, церебральная ишемия, инсульты различной этиологии и др., ключевую роль играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) – полипептид, относящийся к семейству провоспалительных цитокинов, который индуцирует воспалительные процессы в мозге при нейродегенерациях. Поиск новых перспективных препаратов для предупреждения и лечения нейродегенеративных патологий предполагает поиск новых адекватных мишеней. К таким мишеням относится фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α).
В связи со значимостью ФНО-α при развитии нейропатологий различного генеза и его ролью при БА в наших экспериментах мы исследовали влияние нейропротектора димебона-(3,6-диметил-9-(2-метил-пиридил-5)-этил-1,2,3,4-тетрагидро-карболина дигидро-хлорида), синтезированного в ИФАВ РАН и предложенного в настоящее время для лечения болезни Альцгеймера. Исследовали димебон в качестве цитопротектора при токсическом действии рекомбинатного ФНО-α на культуру клеток мышиных фибро-бластов L929. Показано, что димебон защищает клетки от гибели в условиях предварительной обработки им клеток, в то время как его добавление к клеточной культуре после контакта с ФНО-α защитный эффект не наблюдался. Наши исследования предпола-гают, что цитопротекторное свойство димебона проявляется на уровне рецепторов ФНО-α. Из данного предположения следует, что хроническое применение димебона позволит защитить клетки мозга от токсического действия ФНО-α даже в условиях его непре-рывного синтеза при развитии тех видов нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и т.д.), в патогенезе которых провоспалительный цитокин-фактор некроза опухоли играет ключевую роль. Была исследована способность димебона препятствовать нарушениям в липидном метаболизме мозга, вызванным ФНО-α. Для этого мышам внутри-брюшинно вводили ФНО-α (100 мкг на мышь), димебон (1 мг димебона) и их комбинацию в соответствующих концентрациях. В качестве контроля использовали животных, которым вводили физраствор на соответствующие сроки эксперимента. Исследовали изменение содержания гликозилцерамида, сфингомиелина, фосфатидилхолина, лизофосфатидилхолина, фосфатидилэтано-ламина в гиппокампе, коре и мозжечке животных. Обнаружена способность димебона к нормализации уровня всех исследованных липидов во всех отделах мозга, отклонение от нормы которых вызвана введением ФНО-α. Методом хромато-масс-спектрометрии проведено детектирование по молекулярным массам отдельных типов фосфолипидов и гликозилированных церамидов при введении ФНО-α, димебона и их комбинации. Показана избирательность действия индукторов на определенные молекулярные виды тех или иных липидов в различных отделах головного мозга мышей, однако димебон способствует нормализации спектра липидов, нарушение в котором вызвано цитокином. Методом хромато-масс-спектрометрии также было показано, что ривастигмин-ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый в терапии болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона, также нормализует молекулярных спектр фосфолипидов в плазме крови пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Ривастигмин оказывает также антиоксидантную за-щиту, коррелирующую с уровнем полиненасыщенных кислот в молекулах фосфолипидов. Возможно, что кроме глутаматэрги-ческих рецепторов – мишени для димебона и ацетилхолинэстеразы – мишени для ривастигмина, ФНО-α и липидные компоненты мембран клеток мозга и крови могут быть объектами корректи-рующего влияния этих препаратов.при развитии нейропатологий. Это позволяет значительно расширить представления о механизме действия этих нейропротекторов за счет их способности корректировать липидный метаболизм как в модельных условиях, так и в клинической практике.
ДОСИМПТОМНАЯ СТАДИЯ МФТП МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА У МЫШЕЙ ЛИНИИ C57BL/6: АНАЛИЗ ВОЗМОЖНЫХ КОМПЕНСАТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ
А.С.Базян, Н.Ю.Ивлиева, Н.В.Щеголевский, В.А.Коршунов
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва
Нигростриатная дофаминергическая система выполняет специи-фическую функцию, она контролирует активность ГАМК и глутаматергической передачи дорзального стриатума. ГАМК и глутаматергическая системы дорзального стриатума участвуют в реализации поведения, осуществляя моторный контроль. Показано, что при БП под влиянием деградации нигростриарной дофамин-ергической системы активность ГАМК и глутаматергической передачи меняется. На ранних стадиях паркинсонизма активность ГАМК и глутатаматергических систем увеличивается, при более поздних стадиях, наоборот, активность этих систем уменьшается. Предполагается, что именно уменьшение эффективности ГАМК и глутаматергической системы дорзального стриатума является причиной брадекинезии. Эта точка зрения обосновывается тем, что высокочастотная стимуляция коры, увеличивающая эффективность глутаматергической передачи в стриатуме, снимает брадекинезию. В то же время высокочастотная стимуляция globus pallidus, усиливающий ГАМКергический выход из стриатума, также снимает брадикинезию. L-DOPA, который широко используется при лечении паркинсанизма, препятствует усилению ГАМК и глутаматергической передачи на ранних стадиях и уменьшению ГАМК и глутаматергической передачи на поздних стадиях БП. Такая пластичная реакция ГАМК и глутаматергической систем дорзального стриатума позволяет предположить, что компенсаторные механизмы досимптомной фазы могут быть связаны с этими системами. В связи с этим целью работы 2011 года было исследование межклеточной концентрации ДА и его метаболитов ДОФУК и ГВК, серотонина (СТ) и его метаболита 5-ОИУК, ГАМК и глутамата методом микродиализа в модели досимптомной стадии БП.
Было показано, что двукратная инъекция МФТП в дозе 12 мг/кг с интервалом 2 часа не вызывает нарушения поведения у мышей через 14 суток. При этом межклеточная концентрация ДА уменьшается на 29 %. Межклеточная концентрация метаболитов ДА – ДОФУК и ГВК не меняется. Практически не меняется межклеточная концентрация СТ и его метаболита 5-ОИУК. Межклеточная концентрация ГАМКа и глутамата в дорзальном стриатуме мышей линии C57BL/6 остается без изменений через 14 суток после двукратная инъекция МФТП в дозе 12 мг/кг с интервалом 2 часа. Можно полагать, что устойчивое сохранение межклеточной концентрации ГАМКа и глутамата является одним из компенсаторных механизмов, препятствующих проявлению симптомов БП. Известно, что в начальных стадиях БП уменьшение концентрации ДА в стриатуме сопровождается повышением активности ДА рецепторов. Эти ДА рецепторы локализованы на средних звездчатых нейронах дорзального стриатума, которые составляют 95 % от всей популяции нейронов дорзального стриатума. Сами средние звездчатые нейроны являются основным источником ГАМК в стриатуме, так как они ГАМКергические. Дендритное дерево этих нейронов получает глутаматергическую иннервацию от разных областей коры. Можно предположить логическую цепочку досимптомной стадии БП. Уменьшение концентрации ДА, повышение активности ДА рецепторов, компенсация регуляторных реакций средних звездчатых нейронов дорзального стриатума ДА.