Тезисы докладов

Вид материала

Тезисы

Содержание С.О.Бачурин, В.С.Кохан, А.А.Болкунов, А.А.Устюгов, Н.Н.Нинкина, Т.А.Шелковникова Экспериментальная разработка подходов к лечению болезни альцгеймера на основе иммунокоррекции и активации компенсаторных механиз

Подобный материал:

• Тезисы докладов, 3726.96kb.
• Тезисы докладов, 1225.64kb.
• Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
• «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
• Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
• Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
• Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
• Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
• Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.

РАЗРАБОТКА ОРИГИНАЛЬНЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ПРОТЕИНОПАТИЙ) С ЦЕЛЬЮ ИЗУЧЕНИЯ МЕХАНИЗМА РАЗВИТИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ И ПОИСКА НА ЭТОЙ ОСНОВЕ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА ПАТОГЕНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ

С.О.Бачурин, В.С.Кохан, А.А.Болкунов, А.А.Устюгов, Н.Н.Нинкина, Т.А.Шелковникова

Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка


Патологическая aгрегация белков является критическим звеном патогенеза многих распространенных нейродегенеративных заболеваний человека, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, фронто-темпоральную деменцию, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и ряд других. Одним из перспективных подходов к предупреждению и коррекции подобных заболеваний является разработка препаратов, способных препятствовать образованию агрегированных патогенных форм белков и/или активировать внутриклеточные защитные системы, осуществляющие контролируемую деградацию патогенных продуктов белковой агрегации. Использование линий трансгенных животных позволяет оптимизировать исследования по разработке и изучению такого типа болезнь-модифицирующих нейропротекторных лекарственных средств. В настоящем исследовании нами были использованы и охарактеризованы линии трансгенных мышей со сверхэкспрессией потенциально-амилоидогенных белков: тау, гамма-синуклеина и альфа-синуклеина, у которыx с возрастом происходит накопление в тканях нервной системы характерных гистопатологических структур. Исследованы разработанные в ИФАВ РАН новые препараты – биоизостерные аналоги препарат Димебон: Д2 и Д12. Нами было показано, чтo хроническое введение препаратов Д2 и Д12 статистически достоверно замедляет развитие симптомов нейродегенерации у модельных мышей, вызванной гамма-синуклеинопатией и тау-патией, причем эффективность действия новых производных по некоторым показателям выше оригинального препарата Димебон. В случае альфа-синуклеинопатии Димебон и его производные оказались неэффективны. Таким образом, разработанные нами генетические модели нейродегенеративных заболеваний человека могут быть использованы при отборе новых препаратов, действующих непосредственно на патогенез протеинопатий.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ

К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА НА ОСНОВЕ ИММУНОКОРРЕКЦИИ И АКТИВАЦИИ КОМПЕНСАТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ

Н.В.Бобкова¹, Н.И.Медвинская¹, И.В.Нестерова¹, И.Ю.Александрова¹, А.Н.Самохин¹, О.М.Вольпина², А.В.Камынина², М.А.Орлов¹, М.М.Панченко¹, М.Б.Евгеньев¹

¹ Институт биофизики клетки РАН; ² Институт биоорганической химии имени акад. М.М.Шемякина и Ю.А. Овчинникова


Наша работа явилась продолжением исследований, проводимых в рамках Программы Президиума РАН в 2009-2010 годах, и была посвящена разработке способов лечения болезни Альцгеймера (БА) путем воздействия на патогенетические механизмы ее развития. Одним из характерных признаков БА является гибель нейронов, опосредованная взаимодействием бета-амилоида (βА) с рядом нейрональных рецепторов, в частности с α7-ацетилхолиновыми (α7АХР) и прионными рецепторами (PrPc). В основу разрабатываемого нами иммунологического метода была положена идея протекции этих рецепторов от связывания с βА. Особое внимание уделено возможности использования аффинно-очищенных антител к фрагментам α7АХР и прионового белка. Исследование проведено на бульбэктомированных (ОБЭ) мышах с проявлениями нейродегенерации альцгеймеровского типа. Установлено, что в зависимости от дозы введенных аффинно-очищенных антител ОБЭ мыши характеризовались разной степенью улучшения пространственной памяти, тестируемой в водном лабиринте Морриса. Наиболее эффективной оказалась четырехкратная иммунизация антителами к фрагментам α7АХР в дозе 2,5 мкг/мышь. При этом наблюдалась корреляция позитивного действия антител на память с улучшением морфофункционального состояния нейронов коры и гиппокампа ОБЭ мышей, которое оценивалось по выраженности патологических реакций в нейронах. Пассивная иммунизации аффинно-очищенными антителами к фрагменту PrPc в диапазоне доз от 0.8 мкг/мышь до 7.5 мкг/мышь также улучшала пространственную память ОБЭ мышей, при этом в мозге иммунизированных ОБЭ мышей было отмечено двукратное снижение содержания βА.

Другим направлением работы явилось изучение возможности использования активации эндогенных протективных механизмов для сдерживания развития нейродегенеративного процесса альцгеймеровского типа, для чего мы исследовали отдаленные последствия применения белка теплового шока 70 (БТШ70). ОБЭ животные характеризовались хорошей пространственной памятью через 6 месяцев после окончания трехнедельного курса интраназального введения человеческого рекомбинантного БТШ70, нарабатываемого в бакуловирусной экспресссионной системе в клетках шелкопряда (Spodoptera), в то время как у нелеченых ОБЭ животных отмечено нарушение памяти.

В последнее время все больший интерес исследователей и клиницистов вызывает возможность использования клеточной терапии в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, однако на пути внедрения этой технологии стоит ряд серьезных препятствий, в частности доставка и дальнейшее поведение клеток в мозге реципиента. Введенные в хвостовую вену прогениторные нейральные и мезенхимальные клетки человека проникали в мозг ОБЭ мышей, что было установлено в иммуногистохимических исследованиях с использованием антител к белку ядер клеток человека. Новым направлением исследования явился дифференцированный подход к выбору антидепрессантов для лечения депрессивного состояния, наблюдаемого более чем у 50 % больных БА. Из шести изученных антидепрессантов наилучший эффект на память ОБЭ животных имели тразодон и флувоксамин – избирательные блокаторы обратного захвата серотонина.

Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования знаний фундаментальной науки для разработки новых подходов к лечению БА. Считаем целесообразным продолжение исследований в данном направлении.