Тезисы докладов
| Вид материала | Тезисы |
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Тезисы докладов, 1225.64kb.
- Правила оформления тезисов докладов Тезисы докладов предоставляются в электронном виде, 22.59kb.
- «Симпозиум по ядерной химии высоких энергий», 1692.86kb.
- Требования к тезисам докладов, 16.83kb.
- Тезисы докладов научно-практической, 6653.64kb.
- Тезисы докладов 1 Межвузовская научно -практическая конференция студентов и молодых, 100.64kb.
- Тезисы докладов и заявки на участие, 104.97kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 788.61kb.
- Тезисы докладов, принятые Оргкомитетом для опубликования в Материалах форума, 1066kb.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА НЕПРАВИЛЬНОГО СВОРАЧИВАНИЯ БЕЛКОВ
И СВЯЗЬ ЭТОГО ПРОЦЕССА С БОЛЕЗНЯМИ, СВЯЗАННЫМИ
С АМИЛОИДООБРАЗОВАНИЕМ
О.В.Галзитская, Н.В.Довидченко, Н.С.Катина, В.А.Балобанов, Н.Б.Ильина, М.Ю.Суворина, А.К.Сурин, О.М.Селиванова, В.Е.Бычкова
Институт белка РАН, Пущино
Главная цель данного исследования – достигнуть более глубо-кого понимания молекулярных механизмов возникновения амило-идных болезней. Известными амилоидными болезнями являются: болезни Паркинсона, Гентингтона и Альцгеймера, синдромы Дауна, прионовые болезни, сосудистая деменция, множественная систем-ная атрофия, миотропный латеральный склероз, эпилепсия и другие. Сочетание теоретических предсказаний с эксперименталь-ными исследованиями является преимуществом данного проекта, что позволяет выявить факторы, которые влияют на неправильное сворачивание белковых структур. Существует много работ, посвя-щенных изучению образования амилоидов разными белками в отличных друг от друга условиях. Однако до сих пор не удается построить подробную поэтапную картину перестроек, происходя-щих с белками во время образования амилоидных структур. Не-смотря на интенсивные исследования фибриллогенеза инсулина, нет общепринятой схемы процесса формирования зрелых фибрилл. Основные сложности возникают при интерпретации данных о начале процесса фибрилляции. Полимеризация инсулина начинает-ся при переходе нативной конформации мономера белка инсулина в частично развернутую амилоидогенную конформацию. Сильная зависимость процесса полимеризации от различных внешних воздействий приводит к образованию фибрилл инсулина разной морфологии, что усложняет однозначную интерпретацию способа полимеризации фибрилл. Нами предложена кинетическая модель для описания процесса амилоидообразования, включающая в себя нуклеационный механизм полимеризации с последовательным присоединением мономеров к олигомеру и автокаталитический рост амилоидных агрегатов, под которым подразумеваются все типы экспоненциального роста: ветвление, дробление и рост с поверхности. Проведены компьютерные симуляции для двух типов экспоненциального роста: дробление и роста с поверхности. Нами изучен процесс амилоидообразования на примере рекомбинантного инсулина человека и его аналога (LysPro). Показано, что инсулин и его аналог LysPro (замена в цепи В остатков Pro28 и Lys29 местами) имеют похожую картину формирования амилоидных структур, что согласуется с теоретическими предсказаниями. В настоящей работе в выбранных нами условиях мы наблюдаем в конце лаг-периода фибриллы с диаметром 3-4 нм. Такие фибриллы ассоциируют друг с другом латерально (суперфибриллярная агрегация фибрилл), и при этом часто наблюдаются пучки с ровными краями (хорошо заметно на коротких фибриллах). В таких пучках отдельные фибриллы ровно уложены и имеют одинаковую длину. Это может указывать на то, что отдельная фибрилла формирует поверхность, которая провоцирует практически сразу сборку на ней следующей фибриллы. Аппроксимация экспериментальных данных показала, что модель корректно описывает наблюдаемые в эксперименте стадии роста амилоидных фибрилл и что присутствие члена, описывающего в модели стадию экспоненциального роста, критично для верного моделирования возникновения лаг-периода.
Кинетика образования амилоидов мутантными формами апомиоглобина с заменами в положениях Leu115 и Glu109 изучена в условиях разрешенной для клетки температуры 40 оС. С помощью ЭМ выявлена морфология амилоидных структур.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КОМПЕНСАТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНОМ
ЗАБОЛЕВАНИИ – БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА
С.Г.Георгиева1,2), А.Н.Краснов1), Е.Н.Набирочкина1), Ю.В.Шидловский1), М.М.Куршакова1), Н.Е.Воробьева1), Д.В.Копытова, 1) Н.В.Сошникова1)
1)Институт биологии гена РАН, Москва; 2) Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН, Москва
Механизмы пластичности мозга играют важную роль на начальных стадиях нейродегенеративных заболеваний, компенси-руя нарушения, связанные с дегенерацией ДА-ергических нейронов и тем самым экранируя проявления болезни Паркинсона на ранних стадиях. В результате в течение первых 20-30 лет болезнь раз-вивается без проявления клинических симптомов, что делает крайне трудным ее выявление. С использованием экспериментальной моде-ли развития прогрессирующей болезни Паркинсона у мышей, созданной (Ugrumov et al., 2011), был измерен уровень экспрессии тирозингидроксилазы – первого скорость-лимитирующего фермен-та синтеза ДА в нейронах в черной субстанции и в стриатуме на различных стадиях развития болезни. Полученные данные по сравнению экспрессии тирозингидроксилазы на поздней пред-симптомной стадии и ранней симптоматической стадии развития болезни указывают на существование компенсаторного механизма при развитии болезни Паркинсона.
Другим направлением являлся поиск периферических маркеров, отражающих процессы, происходящие на ранних стадиях развития заболевания. Было продолжено изучение периферических показателей в крови у пациентов в ранней стадии болезни Паркинсона. Сравнение новой выборки больных болезнью Паркинсона и контрольной группы подтвердило предыдущие полученные нами предварительные данные о снижении уровня экспрессии Д3 рецепторов к ДА в лимфоцитах у пациентов в ранней клинической стадии болезни. Продолжен набор материала и определение содержания Д3 и метаболитов ДА в крови у пациентов в ранней клинической стадии болезни.