Geum.ru

Тезисы докладов

Вид материалаТезисы

Содержание


Функциональнозамещенные фуллерены в синтезе нового поколения лекарственных препаратов
Оценка природных антимутагенов (растительные экстракты, антимикробные пептиды)
Подобный материал:
1   ...   44   45   46   47   48   49   50   51   ...   96

ФУНКЦИОНАЛЬНОЗАМЕЩЕННЫЕ ФУЛЛЕРЕНЫ В СИНТЕЗЕ НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

У.М.Джемилев, А.Р.Туктаров, А.Р.Ахметов, И.Р.Яруллин



Институт нефтехимии и катализа РАН, Уфа


В развитие проводимых в Институте нефтехимии и катализа РАН фундаментальных и прикладных исследований по разработке и продвижению в медицинскую практику нового поколения лекарственных препаратов на основе функциональнозамещенных производных углеродных кластеров (фуллеренов С60 и С70) продолжены работы по созданию перспективных для практического применения методов синтеза имино-, азидо- и аминофуллеренов, представляющих интерес для получения потенциальных биологически активных веществ с широким спектром фармакологического действия.

Согласно литературным данным у производных С60-фуллерена выявлена способность встраиваться в полость ВИЧ-протеазы. Учитывая, что каталитический сайт последней содержит два остатка аспарагиновой кислоты (Asp25 и Asp125), можно было предположить, что введение в фуллереновый кор основных имино-, азидо- и аминогрупп приведет к их взаимодействию с амино-кислотными остатками фермента. При этом расчетными методами показано, что высокую анти-ВИЧ активность будут проявлять аминофуллерены, в которых аминогруппы непосредственно связаны с фуллереновым остовом. К моменту начала наших исследований в мировой литературе отсутствовали препаративные методы синтеза аминофуллеренов.

В результате реализации программы работ в рамках данного проекта нам удалось разработать эффективный одностадийный метод синтеза иминофуллеренов (незамещенных фуллероазириди-нов) циклоприсоединением азотистоводородной кислоты, генери-руемой in situ взаимодействием NaN3 с H2SO4, к фуллерену С60 в условиях термической (60 оС, 3 ч) и фотохимической (hv 300 nm, 500 W, 25 мин, толуол) реакций. Установлено, что с понижением температуры реакции с 60 до 40 оС удается осуществить синтез ранее не описанного N-незамещенного фуллеротриазолина с выходом ~15 %. При этом показано, что полученное [3+2]-производное С60 малоустойчиво даже при комнатной температуре и постепенно разлагается с выделением N2 с образованием незамещенного фуллероазиридина.

В продолжение этих исследований мы изучили реакцию фуллерена С60 с галогеназидами (IN3, ClN3, BrN3). В результате впервые удалось осуществить синтез 1,2-диазидофуллерена с достаточно высокими выходами (~80 %). Структура последнего доказана с помощью масс- и ИК-спектроскопии, а также путем химических трансформаций азидофуллерена. Так, при взаимодействии 1,2-азидофуллерена с трифенилфосфином происходит экструзия двух молекул азота и образование соответствующего иминофосфорана. Восстановление азидогруппы молекулярным водородом на Pd/C дает труднорастворимый осадок в органических растворителях, масс-спектр MALDI TOF которого показал наличие двух аминогрупп, связанных непосредственно с каркасом фуллерена.

В настоящее время институтом (ИНК РАН) проводятся исследования по изучению области приложения разработанных методов синтеза имино-, азидо- и аминофуллеренов и физико-химических свойств последних, а также наработке перспективных образцов для фармакологических испытаний.

ОЦЕНКА ПРИРОДНЫХ АНТИМУТАГЕНОВ (РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАКТЫ, АНТИМИКРОБНЫЕ ПЕПТИДЫ)

КАК ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ УСТОЙЧИВОСТИ ЧЕЛОВЕКА К МУТАГЕНАМ- КАНЦЕРОГЕНАМ

Г.Д.Засухина1), Т.И.Одинцова1), И.М.Васильева1), В.Ф.Михайлов2), Ж.М.Шагирова2), И.А.Кадников3), М.В.Воронин3)



1)Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН; 2)Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И.Бурназяна;

3)Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН


Гетерогенность популяции человека по критерию различной чувствительности к мутагенам (тяжелые металлы, радиация), с од-ной стороны, и возрастание загрязнения окружающей среды – с другой, подчеркивает высокую значимость проблемы разработки подходов к поддержанию стабильности организма. Антимутагены, большая часть которых обладает антиканцерогенными и адаптоген-ными свойствами, можно рассматривать как профилактические (для людей, контактирующих с радиацией или химическими вещества-ми) и лечебные (для корреляции этиопатогенетического звена при некоторых наследственных заболеваниях) препараты. Наиболее перспективными антимутагенами являются растительные препара-ты и их фракции, которые характеризуются многовекторностью действия. Особое значение имеют антимикробные пептиды, в сос-тав некоторых из них входит всего 45 аминокислот. Было прове-дено сравнение антимутагенной активности -пуротионина Тк-АМР-ВР, дефензина и экстракта из проростков пшеницы T. kiharae, характеризующейся повышенной устойчивостью к стрессовым воздействиям. Антимутагенную активность оценивали по коэффи-циенту защиты, определяемому по количественному соотношению возникновения разрывов ДНК в клетках человека при воздействии хлорида кадмия. Оказалось, что -пуротионин обладает самой вы-сокой антимутагенной активностью (коэффициент защиты состав-лял 85–88 % при концентрации пептида 20–80 мкг/мл), тогда как коэффициент защиты второго пептида при максимальной концен-трации (80 мкг/мл) не превышал 79 %, а экстракта проростков – 73 % ( при концентрации 6 мг/мл). Механизм действия тионина был изучен в двух аспектах. Во-первых, исследованы структурные изме-нения в молекуле пуротионина при непосредственном взаимодей-ствии с хлоридом кадмия: определялся спектр кругового дихроизма пептида в присутствии хлорида кадмия и было показано, что содер-жание элементов вторичной структуры в молекуле пуротионина не изменялось в присутствии солей кадмия, что свидетельствует об отсутствии предполагаемого взаимодействия. Второй аспект – изу-чение антирадикальных свойств пуротионина и экстракта пророст-ков пшеницы в бесклеточной радикал-генерирующей системе Fe2+ + H2O2 люминол-зависимой хемилюминисценции. Были выявлены выраженные антирадикальные свойства тионина, но несколько ниже, чем антирадикальные свойства экстракта проростков пшени-цы. Более высокая антирадикальная активность экстракта безуслов-но связана с наличием в экстракте большего числа компонентов (на-пример, витаминов), обладающих антирадикальной активностью.

Таким образом, нами разрабатывается новый класс антимута-генов – антимикробных пептидов, выделенных из растений. Анти-микробные пептиды могут быть использованы для повышения ус-тойчивости организма у людей, контактирующих с радиацией или химическими веществами, а также для лечения некоторых наслед-ственных заболеваний, связанных, например, с нарушениями репарации ДНК.