Тезисы докладов

Вид материала

Содержание

Новые перспективные препараты из класса оксазолов для радиотерапии опухолей
Новые обезболивающие средства на основе природных анальгетических пептидов

Подобный материал:

1 ... 42 43 44 45 46 47 48 49 ... 96

НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИЗ КЛАССА ОКСАЗОЛОВ ДЛЯ РАДИОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ

Е.Б.Бурлакова¹⁾, Ф.С.Духович ²⁾, Г.П.Жижина¹⁾, Т.М.Заварыкина¹⁾, Ю.А.Трещенкова¹⁾, Л.Д.Фаткуллина¹

¹⁾Институт биохимической физики им. Н.М.Эмануэля РАН, Москва

²⁾ФГУП ГНИИ органической химии и технологии, Москва

Важнейшей проблемой развития лучевой радиотерапии злока-чественных опухолей является подбор препаратов, селективно повышающих радиочувствительность опухолей по сравнению с окружающими нормальными тканями. Целью настоящего проекта является выявление таких свойств у препаратов из класса производных оксазола, способных трансформировать энергию ионизирующей радиации (ИР) в световую и тепловую формы энергии. Наибольшей эффективностью трансформировать энергию ИР обладают два соединения из класса оксазолов: 2,5-дифенил-оксазол (ДФО) и 1,4-ди[2-(5-фенилоксазолил)]бензол (ДФОБ). Ра-нее было показано, что эти соединения в зависимости от их дозы проявляют радиозащитное или радиосенсибилизирующее действие при рентгеновском облучении мышей. Введение 20 мг/кг и 30 мг/кг ДФОБ на 2-е сутки после перевивки аденокарциномы Акатол (латентный период) не влияет на среднюю продолжительность жиз-ни (СПЖ) мышей линии Balb/с и скорость роста опухоли. Облу-чение в дозе 2 Гр (75 сГр/мин) снижает СПЖ мышей на 15 % и незначительно тормозит рост этой солидной опухоли. Совместное действие 20 мг/кг или 30 мг/кг ДФОБ и облучения в дозе 2 Гр, а также 20 мг/кг ДФОБ и облучения в дозе 3 Гр сильнее тормозит рост опухоли Акатол, увеличивая СПЖ мышей. При воздействии на медленно растущую солидную опухоль – меланому мышей – сочетанное действие ДФОБ и ИР более эффективно. Это указывает на возможность селективной радиосенсибилизации опухоли при повторных введениях препарата ДФОБ и облучении дозами, не превышающими величину доз (3-4 Гр), используемых при радиотерапии людей, больных раком.

Применение каждого препарата требует знания его фармакодинамики, поэтому изучено изменение биохимических и биофизических характеристик тканей после введения ДФОБ на 6 сутки роста опухоли. Как было показано ранее, мыши с опухолью Акатол в латентный период (2–6 сутки) характеризуются повышением количества МДА в эритроцитах, снижением актив-ности СОД и глутатион-пероксидазы в клетках печени, что указы-вает на снижение АО статуса мышей, и увеличением количества двунитевых разрывов (ДР) ДНК селезенки. Наблюдается также снижение микровязкости мембран эритроцитов в липидном бислое и в прибелковых липидах и повышение в 3 раза активности ЛДГ (гликолиза) в клетках мозга. В период активного роста опухоли (11–15 сутки) количество ДР ДНК продолжает повышаться, но активность ЛДГ в опухолевых клетках снижается на 40 %.

Введение мышам 20 мг/кг ДФОБ сопровождается незначитель-ным влиянием на ДНК и нормализацией параметров ПОЛ (содер-жание МДА и гемолиз эритроцитов) в крови. Совместное действие ИР в дозе 2 Гр и 20 мг/кг ДФОБ, введенного до облучения, повы-шает содержание МДА, активность ЛДГ и количество ДР ДНК се-лезенки, снижая микровязкость мембран эритроцитов, т.е. прояв-ляет сенсибилизирующий эффект. Комбинация 30 мг/кг ДФОБ и облучения в дозе 2 Гр, вызывающая уменьшение уровня ПОЛ в крови, активности ЛДГ в клетках мозга и количество повреждений структуры ДНК, снижает характеристики, повышающиеся с ростом опухоли, т.е. оказывает радиозащитное действие.

Получены результаты, позволяющие предположить, что тщательный подбор доз препарата ДФОБ и доз облучения ИР позволит получить разнонаправленное действие на опухоль и организм, т.е. сенсибилизировать опухоль с наименьшим влиянием на организм опухоленосителя при кратных сеансах радиотерапии.

НОВЫЕ ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ

Е.В.Гришин, С.А.Козлов, Ю.В.Королькова, С.Г.Кошелев, И.В.Мошарова, А.А.Василевский, М.Ю.Сачкова, Д.И.Осмаков, П.Б.Опарин, Я.А.Андреев

Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова

Чувствительные рецепторы сенсорных нейронов (TRPV1, TRPA1, TRPV3, ASIC3 и P2X) являются важными фармакологи-ческими мишенями для коррекции различных патологических сос-тояний. Модуляторы активности этих рецепторов являются перс-пективными с точки зрения создания лекарственных препаратов нового поколения. Вещества природного происхождения (низкомолекулярные органические соединения и пептиды) являются уникальными молекулярными инструментами для фундаментальных исследований клеточных рецепторных систем и каналов. Пептиды, выделенные из ядов различных животных, проявляют совершенно уникальную специфичность действия, что позволяет использовать их либо как лекарственные средства, либо как основу для создания препаратов-пептидомиметиков.

Изучение влияния полипептидных модуляторов TRPV1 рецеп-тора (АРНС1, АРНС2, АРНС3) на токи, вызываемые различными активаторами данного рецептора, показало, что эти молекулы обладают уникальной особенностью по-разному влиять на различные варианты активации рецептора. В тестах in vivo (горячая пластина, CFA-тест, формалиновый тест и т.д.) была выявлена значительная анальгетическая активность полипептидов АРНС1-3. Причем эффективность каждого полипептида в конкрет-ной in vivo модели боли или воспаления зависела от его ингибирующего влияния на определенный тип активации TRPV1. Таким образом, набор полипептидов с различными свойствами может послужить основой для создания антагонистов TRPV1 с нужными свойствами.

Проведено тестирование различных природных образцов на присутствие в них компонентов, способных модулировать актив-ность рецепторов ASIC3, экспрессированных в ооцитах лягушки Xenopus laevis. В ходе работы были обнаружены низкомолекуляр-ный компонент из экстракта чабреца (Thymus sp.) и пептидный компонент камчатской морской анемоны Utricina grebelny, ингибирующие активность ASIC3 рецептора. Была установлена структура этих компонентов, а также структура кДНК кодирующая пептидных компонент. Особенностью новых ингибиторов ASIC3 рецептора от единственного уже известного селективного антагониста APETx2 является способность ингибировать не только быструю компоненту ответа рецептора, но и длительную компоненту, которая, как предполагается, играет основную роль в развитии боли при патологических состояниях.

Таким образом, была проведена более детальная функциональ-ная характеристика анальгетических пептидов АРНС1–3. А также получены новые природные молекулы ингибирующие ASIC3 рецептор.