Группы

Вид материала

Документы

Содержание Таб. 1. Медикаментозное лечение СКВ Короткого действия Молекулярный механизм действия. Механизм действия Метаболические эффекты глюкокортикоидов. Основы терапии глюкокортикоидами. I.Индукция: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозах примерно соответствующих 1мг/кг/сут с 8-часовым инт III.Снижение: скорость снижения зависит от дозы, возможен переход на альтернативную терапию. V.Профилактика осложнений: профилактика осложнений ГК терапии начинается уже с фазы индукции. Проявления, обычно контролируемые ГК. Таб. 4. Сравнительная характеристика различных глюкокортикоидов Препараты с короткой активностью Препараты с длительной активностью Циркадианное лечение. Альтернативная терапия. Таб. 5. Возможная схема перехода на альтернативную терапию ГК (по T.Behrens и J.Goodwin, 1989г) Побочные эффекты. Тактика снижения дозы. Таб. 6. Схема снижения дозы и отмены преднизолона с исходной дозы 40мг по E.S. Simon, 1992г. Побочные эффекты ... Полное содержание

Подобный материал:

• Задачи центра: анализ работы каждой группы; подготовка решения педагогический совета., 119.94kb.
• Семнадцатый Всемирный Женский Седер Проекта Кешер: Праздник единения прошел в 108-и, 1019.76kb.
• Реферат по предмету «социальная психология» Студента второго курса группы 47б Максима, 284.81kb.
• Название проекта, 226.79kb.
• I. Обязательства «Группы восьми», 63.25kb.
• Доклад «Группы восьми» об отчетности Саммит «Группы восьми» в Аквиле (8-10 июля 2009, 345.83kb.
• План работы отряда «Волонтёр» (для детей группы соп) число, 64.63kb.
• Программа тура день 1 18: 00 встреча группы Отправление в г. Брест День, 174.78kb.
• Фазы развития психотерапевтической группы, 282.79kb.
• Борис Слобцов о книге Тайна гибели группы Дятлова, 392.93kb.

Системная красная волчанка (СКВ) является классическим примером аутоиммунного заболевания. Прогрессирующее поражение жизненно важных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных СКВ. Разработку методов лечения затрудняют, прежде всего, неизвестная этиология заболевания, большая вариабельность клинических проявлений, возможность, как длительных спонтанных ремиссий, так и злокачественного, быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения. Для контроля над болезнью в настоящее время применяется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970 года продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость составляет 90% и более.


^ Таб. 1. Медикаментозное лечение СКВ:

Название группы	Основные представители
А. Препараты выбора.
1. Глюкокортикоиды	^ Короткого действия: Гидрокортизон, Кортизон, Преднизолон, Метилпреднизолон, Триамцинолон. Длительного действия: Бетаметазон, Дексеметазон.
2. Цитостатические иммунодепрессанты	Циклофосфамид, Азатиоприн, Хлорамбуцил, Метотрексат.
3. Антималярийные препараты	Делагил Плаквенил
Б. Перспективные препараты для альтернативной терапии.
4. Селективные иммунодепрессанты	Циклоспорин А, Мофетила микофенолат.
5. Иммуномодуляторы	Лобензарит.
6. Биологические агенты	Антиидиотипические моноклональные антитела, Внутривенный иммуноглобулин, Интерфероны
7. Антагонисты эстрогенов	Дегидроэпиандростерон, Тамоксифен, Ралоксифен.
8. Антагонисты пролактина	Бромкриптин.
В. Вспомогательные лекарственные средства.
9. Антиагреганты	Ацетилсалициловая кислота.
10. Непрямые антикоагулянты	Варфарин, Низкомолекулярный гепарин.
11. НПВП	Диклофенак Индометацин

Немедикаментозное лечение СКВ:

1. Плазмоферез, сорбционные методы лечения.
   
2. Аутологическая трансплантация стволовых клеток.
   
3. Диетотерапия.
   
4. Рентгеновское облучение ЛУ.
   
5. Спленоперфузия через изолированную ксеноселезенку.
   

Глюкокортикоиды.

Многолетние наблюдения показали, что ГК были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями. Однако уже на первых этапах стало ясно, что длительная глюкокортикоидная терапия у больных СКВ поднимает ряд вопросов относительно доз, продолжительности и профилактики осложнений, связанных с приемом сильнодействующих препаратов. Глюкокортикоидная терапия совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, были установлены определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. Укрепилось мнение о том, что ГК следует давать больным с СКВ в течение многих лет, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии.

^ Молекулярный механизм действия.

Рецепторы к глюкокортикоидам относятся к суперсемейству S/T/A₁-рецепторов, к которому относятся рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, а также производных витамина А. Они относятся к внутриклеточному классу и представляют собой одну полипептидную цепочку, содержащую 777 аминокислотных остатков. Ген, кодирующий рецептор, находится в 5-й хромосоме.

В отсутствии гормона рецепторы существуют в виде гетеромерных структур, состоящих из молекулы рецептора и связанных с не различных белков. Это, в первую очередь, белки теплового шока (hsp-90), играющие роль шаперонов, а также иммунофиллины (FK506, FKBP52 и FKBP54) и другие белки. После взаимодействия с лигандом комплекс диссоциирует и рецептор получает способность проникать через ядерную мембрану. Попав внутрь ядра, рецепторы димеризуются и вступают во взаимодействие с ДНК.

Глюкокортикоиды находят в молекуле ДНК специальный участок – гормончувствительный элемент, расположенный в промоутерной зоне транскрибируемых генов. Он состоит из 15 нуклеотидов и может быть стимулирующим или ингибирующим, в зависимости от этого он стимулирует или подавляет транскрипцию.
^

Механизм действия:

• повышение синтеза адреналина
  
• уменьшение продукции антител (пульс-терапия)
  
• подавление функции тучных клеток, уменьшение продукции гистамина (противовоспалительный и противоаллергический эффект)
  
• снижениесинтеза белков, угнетение функции гиалуронидазы, понижение проницаемости мембран (противовоспалительный эффект)
  
• подавление пролиферации фибробластов, угнетение процессов грануляции и образования рубцовой ткани, снижение скорости заживления ран
  
• стимуляция дифференцировки и созревания клеток
  

Таб. 2. Механизм противовоспалительного и иммуносупрессивного действия ГК:

1. В физиологических концентрациях

–Модулируют селекцию тимоцитов. –Регулируют секрецию Th-1 и Th-2 цитокинов (подавляют Th-1 тип иммунного ответа (ИЛ-2 и ИФ) и стимулируют Th-2 тип иммунного ответа (ИЛ-4)).

2. В фармакологических концентрациях

–Подавляют поступление лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) эндотелиальных клеток и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-8). –Изменяют функциональную активность лейкоцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток. –Подавляют активность фосфолипазы A2 за счет индукции синтеза липокортина. –Подавляют активность ЦОГ-2, а также экспрессию генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин). –Ингибируют синтез и конечные эффекты гуморальных медиаторов воспаления. –Стимулируют апоптоз T- и B-лимфоцитов. –Подавляют T-клеточную активацию за счет подавления проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2.

^ Метаболические эффекты глюкокортикоидов.

Биологическое значение глюкокортикоидов заключается в том, что они являются веществами стресса, через которые реализуется биохимическая основа быстрой реакции на внешний раздражитель. Глюкокортикоиды оказывают действие на все виды обмена:

1. Белковый обмен – катаболический и антианаболический эффекты (проявляется повышением содержания NH_3, мочевины, мочевой кислоты в организме) максимально в лимфоидной, соединительной, костной тканях, что приводит к появлению стрий, остеопорозу, язвам ЖКТ, снижению количества лимфоцитов и эозинофилов.
   
2. Жировой обмен – повышение катаболизма жиров (повышение уровня кетоновых тел), приводящее к компенсаторному повышению секреции инсулина и повышению отложения жира.
   
3. Углеводный обмен – стимуляция глюконеогенеза (повышение концентрации глюкозы, истощение инсулярного аппарата, стероидный диабет), понижение потребления глюкозы, повышение отложения гликогена в печени.
   
4. Минеральный обмен – задержка натрия и воды, повышение выведения калия, уменьшение всасывания кальция.
   

Длительное применение глюкокортикоидов вызывает супрессию надпочечников, что проявляется клиникой Аддисоновой болезни. Дефицит глюкокортикоидов приводит к адинамии, мышечной слабости, снижению АД, депрессии, ахлоргидрии, анорексии, повышению чувствительности к инфекциям, снижению содержания сахара в крови, нейтропении, эозинофилии, лимфоцитозу. Возникает нарушение водно-солевого обмена.

^ Основы терапии глюкокортикоидами.

При назначении глюкокортикоидов при ревматологических заболеваниях необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения. В лечении глюкокортикоидами выделяют пять основных фаз:

^

I.Индукция: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозах примерно соответствующих 1мг/кг/сут с 8-часовым интервалом.

II.Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы.

^

III.Снижение: скорость снижения зависит от дозы, возможен переход на альтернативную терапию.

IV.Поддерживающее лечение: минимально-эффективная доза препарата.

^

V.Профилактика осложнений: профилактика осложнений ГК терапии начинается уже с фазы индукции.

Таб. 3. Показания к применению ГК при СКВ (по B.H Hahn, 1993г.).

^ Проявления, обычно контролируемые ГК.	Проявления, не всегда контролируемые ГК.
Васкулит Дерматит Серозит Пневмонит Гломерулонефрит Гемолитическая анемия Миелопатия Периферическая нейропатия Симптомы поражения ГМ	Тромбоз ХПН Мембранозный гломерулонефрит Психические нарушения Миокардит Резистентная тромбоцитопения Феномен Рейно

^ Таб. 4. Сравнительная характеристика различных глюкокортикоидов:

Препарат	Сравнительная противовоспалит. активность	Задержка натрия	Подавление надпочечников	Эквив. доза (мг)	Биологический период полужизни (ч)
^ Препараты с короткой активностью
1.Гидрокортизон	1	2+	1	20	8-12
2.Кортизон	0.8	2+	1	25	8-12
3.Преднизон	4	1+		5	12-36
4.Преднизолон	4	1+	20	5	12-36
5.Метилпредни-золон	5	0	10	4	12-36
6.Триамцинолон	5	0	10	4	12-36
^ Препараты с длительной активностью
7.Бетаметазон	20-30	0	190	0.6	36-54
8.Дексаметазон	20-30	0	190	0.75	36-54

Основными видами системной терапии глюкокортикоидами являются – терапия высокими дозами, низкими дозами, пульс-терапия и альтернативная терапия.

^ Циркадианное лечение.

Для стандартной терапии применяют дозы 10-15-30-40 мг преднизолона в сутки: вся доза в ранние утренние или даже ночные часы. Такой прием препаратов считается наиболее физиологичным, т.к. известно, что в человеческом организме пик секреции кортизола приходится на 4-6 часов утра (5 мг в 2 ч. ночи  15-17,5 мг, принятых днём).


Пульс-терапия.

Классическим вариантом ПТ считается внутривенное введение 1г метилпреднизолона за 30-40 мин в течение 3 последующих дней. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз ГК является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета. Один из важнейших эффектов ПТ – подавление активности нейтрофилов и моноцитов и вызывать транзиторную лимфопению. Тормозящее влияние ПТ на B-лимфоциты приводит к стойкому (2-3 нед) ­снижению уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Иммуномодулирующее действие ПТ определяется и ингибированием экспрессии и функциональной активности Fc- и C3-рецепторов мононуклеаров, что, видимо, и обуславливает клинический эффект у больных с цитопениями.

3-дневная ПТ оказалась высокоэффективным способом лечения активного волчаночного нефрита, а также многих внепочечных проявлений СКВ – лихорадки, полисерозита, полиартрита, некоторых случаев волчаночной церебропатии и цитопении. Лихорадочный синдром, полиартрит и полисерозит обычно бывают полностью купированы на 2-3 день от начала ПТ. Эффективность ПТ при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) 1г МП вводится в течение 3-7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность ПТ невысока, около 50% и зависит от сроков начала лечения. ПТ высокоэффективна у больных с лейкопениями и в некоторых случаях аутоиммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльтгофа). Эффективность лечения нефрита во многом зависит от его длительности, морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначение 3-дневной ПТ МП на самых ранних стадиях нефрита без признаков серьезного изменения почечной ткани. У больных с активным, быстропрогрессирующим нефритом ПТ приводит к уменьшению протеинурии, отеков и стабилизации АД. Для повышения эффективности ПТ при таком течении нефрита используется ежемесячное повторное введение 1г МП в течение 6-12 мес. Программное ведение больных с люпус-нефритом способствует стойкому улучшению азотовыделительной функции почек, уменьшению протеинурии и концентрации антиядерных антител в сыворотке крови. Нестабильный эффект ПТ наблюдается у больных с длительным течением нефрита и преобладанием склероза клубочкового аппарата.

Побочные явления ПТ МП обычно ограничены тахикардией, гиперемией лица и небольшим эмоциональным возбуждением. Значительно более редко обнаруживаются брадикардия, артериальная гипер- и гипотензия, кратковременный артрит крупных суставов, икота.


^ Альтернативная терапия.

Альтернативная терапия глюкокортикоидами – это метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности однократна утром (около 8ч) каждые 48ч.

Метод основан на предположении о том, что противовоспалительное действие глюкокортикоидов длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал являются чисто эмпирическими, т.к. доказано, что 36-, 24- и 12-часовые интервалы вызывали супрессию надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтический эффект ГК. Положительные эффекты альтернативной терапии проявляются только при длительном лечении.

^ Таб. 5. Возможная схема перехода на альтернативную терапию ГК (по T.Behrens и J.Goodwin, 1989г):

Дни	Преднизолон, мг	Дни	Преднизолон, мг
1-7	60	13	90
8	40	14	10
9	70	15	95
10	30	16	5
11	80	17	95
12	20	18	5

Вся доза принимается в утренние часы, с 18 дня начинается медленное снижение большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.

^ Побочные эффекты.

1.Очень частые	-Отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу. -Усиление аппетита. -Тучность. -Ухудшение заживления ран. -Увеличение чувствительности к инфекциям. -Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники. -Задержка роста у детей.
2. Частые	-Миопатия. -Аваскулярный некроз. -Артериальная гипертензия. -Истончение кожи, стрии, пурпура. -Отеки, связанные с задержкой натрия и воды. -Гиперлипидемия. -Психические расстройства. -Сахарный диабет. -Задняя субкапсуллярная катаракта.
3. Редкие	-Глаукома. -Повышенное внутричерепное давление. -Скрытая перфорация кишечника. -Пептическая язва. -Гипокалиемический алкалоз. -Гиперосмоллярная кома. -Панкреатит. -Гирсутизм. -Панникулит. -Вторичная аменорея. -Импотенция. -Эпидуральный липоматоз. -Аллергия к синтетическим стероидам. -ГК остеонекрозроз.

^ Тактика снижения дозы.

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20мг/сут) в течение 3 недель позволяет прекратить лечение без развития синдрома отмены. Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является длительным процессом.


^ Таб. 6. Схема снижения дозы и отмены преднизолона с исходной дозы 40мг по E.S. Simon, 1992г.

День	Доза, мг	День	Доза, мг	День	Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день.
1	40	5	40	9	40
2	35	6	25	10	15
3	40	7	40	11	40
4	30	8	20	12	10
Б. Снижать по 2,5 мг ч/д. каждые 3 цикла до полной отмены в альтернативный день.
13	40	21	40	29	40
14	7,5	22	5	30	2,5
15	40	23	40	31	40
16	7,5	24	5	32	0
17	40	25	40	33	40
18	7,5	26	2,5	34	0
19	40	27	40	35	40
20	5	28	2,5	36	0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до 10 мг ч/д.
37	35	41	25	45	15
38	0	42	0	46	0
39	30	43	20	47	10
40	0	44	0	48	0
Г. Снижать по 2,5 мг ч/д. Каждые 3 цикла до дозы 2,5 мг ч/д.
49	7,5	55	5	61	2,5
50	0	56	0	62	0
51	7,5	57	5	63	2,5
52	0	58	0	64	0
53	7,5	59	5	65	2,5
54	0	60	0	66	0
Д. Снижать по 1 мг ч/д. в течение нескольких недель или месяцев.
Е. Отменить глюкокортикоиды.

Цитостатики.


Чаще всего при СКВ применяют Циклофосфамид, азатиоприн и хлорамбуцил, в последние годы при некоторых формах стали с успехом назначать метотрексат. Показаниями к включению цитостатических иммунодепрессантов в комплексное лечение больных СКВ в настоящее время считаются активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит, высокая общая активность болезни и резистентность к ГК; появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения, необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Введение в комплекс лечения цитостатиков позволило подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК, увеличить выживаемость больных, в первую очередь с люпус-нефритом. При регулярном наблюдении и индивидуальном подборе дозы препарата, тщательном контроле терапии удалось значительно уменьшить число побочных реакций и осложнений.

Алкилирующий цитостатик ЦФ по частоте применения у больных с острым и неблагоприятным течением СКВ прочно занимает второе место после ГКС. Наиболее эффективным в настоящее время считается в/в введение ударных доз ЦФ. При активном волчаночном нефрите ЦФ назначают из расчета 1000мг/м² поверхности тела или 15,0–20,0 мг на 1кг массы тела. Наилучшие результаты достигаются при ежемесячном назначении 1г препарата в течение 6 месяцев, и далее по 1г каждые 3 месяца в течение 1,5 лет. Существует и более интенсивная схема в/в применения ЦФ – по 500мг еженедельно, длительностью до 10 недель. У больных СКВ с одновременным поражением почек, кожи, ЦНС и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение ударных доз МП и ЦФ. Добавление 1г ЦФ во второй или третий день стандартной ПТ МП существенно повышает эффективность лечения, приводит к быстрому улучшению клинической картины, нормализации иммунологических и воспалительных показателей активности. Одновременное назначение ударных доз МП и ЦФ может быть высокоэффективным в лечении аутоиммунной волчаночной тромбоцитопении, анемии, распространенном поражении кожи и слизистых оболочек. Внутривенное введение МП в дозах от 250 до 1000 мг одновременно с ЦФ не только значительно усиливает противовоспалительный эффект терапии, но и обладает определенным протективным действием, нивелируя цитотоксические проявления ЦФ. Интенсивная терапия ЦФ имеет и свои особенности и ограничения. Так, у больных с люпус-нефритом, успешно пролеченных ЦФ, может развиться обострение вскоре после отмены препарата. Значительно снижается эффективность ПТ ЦФ при преобладании фиброзных и склеротических изменениях в гломерулах. Среди побочных реакций и осложнений наиболее часто можно наблюдать лейко- и нейтропению, учащение вторичной инфекции и аменорею.

Азатиоприн используют в той же дозе – 2-2,5 мг/кг, но обычно в случае непереносимости циклофосфана или после годичной терапии им. Препараты можно также использовать в сочетании (азатиоприн per os и циклофосфан «пульсами» по 1000 мг 1 раз в 3 месяца парентерально.

Метотрексат используют в случае резистентности или непереносимости других цитостатиков (7,5–15-25 мг/нед). При поражении ЦНС иногда бывает очень эффективным его интралюмбальное введение (10 мг/нед вместе с 20 мг дексаметазона в течение 2-7 нед.). Препарат высокоэффективен при мышечно-суставном синдроме.

^ Побочные эффекты:

1. Депрессия костного мозга, что в большей степени свойственно циклофосфану и хлорамбуцилу, меньше - азатиоприну, минимально - метотрексату. Чаще развивается дозозависимая лейкопения, но не ранее, чем на 7-14 день лечения.
   
2. Инфекционные осложнения, которые патогенетически связаны с лейкопенией. Чаще развиваются оппортунистические инфекции: грибковые, Herpes zoster и др.
   
3. Желудочно-кишечные расстройства. Чаще встречаются у лиц с уже имеющимися заболеваниями ЖКТ.
   
4. Онкогенный эффект. Чаще описан при применении циклофосфана, обычно развиваются лимфогрануломатоз и неходжикинские лимфомы и другие опухоли системы крови, реже рак кожи и мочевого пузыря. Предпосылками к их развитию служит ослабление иммунологического контроля за уничтожением Т-киллерами и естественными киллерами за мутировавшими клетками, а также нарушение синтеза ДНК под влиянием цитостатиков. Стоит отметить повышение частоты тех же опухолей у больных, не леченных цитостатиками, причина чего видимо, заложена в патогенезе заболеваний.
   
5. Мутагенный и эмбриотоксический эффекты.
   
6. Нарушение репродуктивной функции (азоо- и олигоспермия у мужчин, аменорея у женщин), которые могут быть необратимыми. Чаще встречаются при применении циклофосфана и хлорамбуцила.
   

^ Антималярийные препараты.


Не утратили своего значения и аминохинолиновые производные у больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз ГК и цитостатиков для поддержания ремиссии. Детальное изучение механизмов действия этих препаратов, выявившее противовоспалительный, антиагрегатный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный и анальгетический эффекты.

При СКВ положительный эффект этих препаратов в отношении отдельных клинических проявлений заболевания подтвержден в серии открытых и контролируемых исследований, главным образом у больных с минимальной или умеренной активностью патологического процесса. В настоящее время распространена точка зрения, что сами по себе АМП не имеют существенного значения в лечении больных тяжелой СКВ, хотя не исключается их положительное действие на некоторые проявления болезни при сочетании с другими препаратами. Делагил (хлорохин) (0,25-0,5 г/сут) и плаквенил (гидроксихлорохин) (0,2-0,4 г/сут, реже 1 г/сут) используют обычно для лечения хронических форм СКВ с min активностью или «на выходе» с более агрессивной терапии цитостатиками и/или ГКС.

Результаты контролируемых исследований указывают на то, что АМП обладают, хотя и умеренным, но статистически достоверным, «стероидсберегаюшим» свойством. Важным достоинством АМП, позволяющим рекомендовать их включение в комплексную терапию СКВ, является гиполипидемическое и антиагрегантное действие, особенно полезное у больных с антифосфолипидным синдромом и больных, длительное время леченных глюкокортикоидами. В ретроспективном исследовании установлено, что среди больных СКВ, в сыворотках которых были обнаружены антитела к кардиолипину, частота тромбозов ниже у тех пациентов, которые получали гидроксихлорохин. Терапия гидроксихлорохином при СКВ приводила к статистически достоверному снижению уровня холестерина, ЛПНП и глюкозы в сыворотках больных независимо от приема больными глюкокортикоидов.

Гидроксихлорохин обладает определенной анальгетической активностью, которая не связана с его противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Прием гидроксихлорохина при СКВ в дозе 400 мг 2 раза в день вызывает быстрое существенное увеличение болевого порога и более быстрому уменьшению болевого счета и болезненности суставов по сравнению с динамикой других показателей. Кроме того, по данным тех же авторов, гидроксихлорохин эффективно повышает болевой порог у больных СКВ с синдромом вторичной фибромиалгии. Полагают, что анальгетический эффект аминохинолиновых производных может быть связан с тем, что, повышая рН в цитоплазме различных клеток, они способны изменять активность нейротрансмиттеров.


^ Селективные иммунодепрессанты.


Особенно большой интерес в последние годы вызывает Циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность ЦсА при СКВ, до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к ГК. Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с подавлением синтеза интерферона-. Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD-40 на мембране T-лимфоцитов. Известно, что моноклональные антитела к лиганду CD-40 весьма эффективно замедляют прогрессирование заболевания у мышиных моделей волчаночноподобного заболевания. Сходной активностью, вероятно, обладает и ЦсА.

Несомненным достоинством ЦсА по сравнению с другими препаратами, использующимся для лечения СКВ, является меньшая частота как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь инфекционных осложнений и злокачественных новообразований. Например, риск развития лимфопролиферативных опухолей на фоне длительного лечения ЦсА очень низкий – 0,05-0,14%, причем отмена препарата может приводить к обратному развитию опухоли. В отличие от других цитотоксических препаратов ЦсА обладает минимальной тератогенностью.

На фоне приема больными невысоких доз препарата (в среднем 2-2,5 мг/кг/сут) зарегестрированно снижение активности заболевания, положительная динамика клинических проявлений СКВ, в первую очередь уменьшение суточной протеинурии, нормализация температуры, купирование артралгий, уменьшение яркости кожных высыпаний. Лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений. ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности ГК и цитостатиков. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Имеются предварительные данные о снижении на фоне терапии ЦсА уровня антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, а также профилактическое действие в отношении раннего развития атеросклероза, что имеет огромное значение для больных СКВ.

Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еще одного селективного иммуносупрессанта – мофетила микофенолата. Мофетила микофенолат представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником. После приема препарата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активные соединения – микофенольную кислоту – которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, регулирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность. В наномолярных концентрациях микрофенольная кислота подавляет пролиферацию стимулированнных Т- и В-лимфоцитов периферической крови человека in vitro, обладает антипролиферативным действием в отношении мезангиальных клеток почек человека и животных, подавляет образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. Кроме того, истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под воздействием микофенольной кислоты отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также и на процесс гликозилирования молекул адгезии. Такая супрессия гуморального ответа может оказаться полезной при лечении заболеваний, опосредованных антителами.

Применение мофетила микофенолата у больных с рефрактерным люпус-нефритом в дозах 1,5-2,0 г/сут. приводило к снижению протеинурии, стабилизации уровня сывороточного креатинина, нормализации уровней С3-компонента комплемента и антител к ДНК, снижению показателей активности СКВ. Проводился сравнительный анализ эффективности двух лекарственных схем – ГК в сочетании с мофетила микофенолатом и ГК в сочетании с традиционными цитостатиками у больных СКВ с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Оказалось, что эффективность двух различных схем терапии, оцениваемая по снижению протеинурии, креатинина и повышению альбумина, была одинаковой в обеих группах после 12 месяцев терапии. При этом частота развившихся сопутствующих инфекционных осложнений оказалась в два раза выше в группе, получавшей циклофосфамид и азатиоприн, а такие побочные эффекты, как аменорея, выпадение волос, лейкопения – вообще не регистрировались у больных, принимавших мофетила микофенолат. Литературные данные позволяют предполагать, что у больных с поражением почек препарат может оказаться достойной терапевтической альтернативой циклофосфамиду и азатиоприну, при лучшей переносимости.

^ Внутривенный иммуноглобулин G.


ВИГ является препаратом нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток не менее чем 5000 доноров. Коммерческий ВИГ должен содержать не менее 97% очищенной фракции IgG, с сохраненной функцией фрагментов Fab и Fc, без спонтанной агрегации, быть безопасным по ВИЧ и гепатиту и с периодом полужизни – 21 день. Стандартными препаратами ВИГ, отвечающими этим требованиям, являются сандоглобулин, октагам и некоторые другие препараты IV поколения. Основные механизмы действия ВИГ сводятся к блокаде Fc рецепторов клеток, ингибированию синтеза антител, модуляции Т-лимфоцитов и влиянию на синтез цитокинов. Большое значение в реализации лечебного эффекта имеет наличие в препарате антиидиотипических антител. При СКВ наибольшую эффективность препарата наблюдают у больных с аутоиммунными цитопениями и при развитии тяжелой церебропатии, сопровождающейся комой, судорогами и психозом. ВИГ в этих случаях назначают как последнее средство по 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 5-и последующих дней. Описаны единичные наблюдения успешного применения ВИГ у больных с генерализованным кожным васкулитом, рецидивирующим полисерозитом и в случаях привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме.

У больных с волчаночным нефритом назначение ВИГ требует большой осторожности из-за опасности резкого прогрессирования почечной недостаточности. Встречаются аллергические реакции в виде озноба, сыпи, лихорадочной реакции, головокружения и тошноты. Абсолютным противопоказанием для применения ВИГ является дефицит IgA.

Интерфероны.

ИФН- и ИФН- благоприятно влияют на некоторые клинические проявления системной красной волчанки (СКВ), в первую очередь кожный синдром, и отдельные показатели иммунологической активности. Более изучено применение -интерферона (интрон, роферон А, реальдирон), особенно при СКВ, ассоциированной с вирусами герпеса, гепатитов В и С, CMV. Чаще всего он вводится по 3 млн. Ед через день п/к min 3-6 мес. подряд или ч/д 1-й мес., а потом 1раз/5 дней. Возможно, также их совместное применение. Лечение оказывало значительное влияние на проявления периферического васкулита (эритема, капилляриты, синдром Рейно, энантему, язвенно-некротические поражения кожи и слизистых), цереброваскулита и суставно-мышечного синдрома, криоглобулинемию, уровень ЦИК, СОЭ и активность заболевания. Противовоспалительное действие и снижение уровня специфических антител было максимальным при сочетании с циклофосфаном. Кроме того, сочетанное назначение предупреждает развитие инфекционных осложнений от приёма циклофосфана.

Иммуномодуляторы.

Другим направлением терапии СКВ в последние годы становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндорит, нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлюномид). Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей. В настоящее время накоплен некоторый опыт по применению этих препаратов у больных СКВ. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к глюкокортикоидам. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГК, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.

Имеются отдельные сообщения о применении при СКВ лобензарита, обладающего выраженной иммуномодулирующей активностью и способного подавлять синтез антител к ДНК и ингибировать синтез IgM-ревматоидного фактора.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, то имеются единичные сообщения об эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероид-сберегающее действие. В то же время нельзя не отметить высокую частоту развития сопутствующих инфекционных осложнений, что поднимает вопрос о безопасности применения этих препаратов и о соотношении «риск/польза» у больных СКВ.

^ Модуляторы половых гормонов.

Не утратили своей актуальности и попытки лечения СКВ при помощи модуляции половых гормонов, дисбаланс которых безоговорочно признается патогенетическим фактором заболевания. В качестве новых лекарственных препаратов в настоящее время используются дегидроэпиандростерон и другие андрогены, антагонисты эстрогеновых рецепторов (включая тамоксифен и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов), а также ингибитор пролактина, бромокриптин.

На экспериментальных моделях было показано, что введение антагонистов эстрогенов или мужских половых гормонов может снижать активность заболевания. Изучение активности дегидроэпиандростерона, естественного андрогена с умеренным действием, позволила обсуждать целесообразность его назначения при нетяжелых формах СКВ. Эффективность дегидроэпиандростерона, прежде всего, приписывают изменению концентрации тестостерона, хотя может иметь значение и опосредованное высвобождения минералокортикоидных и глюкокортикоидных гормонов.

Использование оральных контрацептивов и эстрагензаместительной терапии у больных СКВ долгое время оспаривалось. Однако в последнее время на экспериментальных моделях продемонстрирована эффективность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, Что позволило по-новому взглянуть на перспективы их использования у людей. Необходимо иметь в виду, что такая терапия должна проводиться с осторожностью из-за потенциального риска развития тромботических осложнений, особенно у больных с вторичным антифосфолипидным синдромом.

Серия исследований посвящена оценки терапевтической активности тамоксифена – синтетического нестероидного антиэстрогена, специфически связывающегося с эстрогеновыми рецепторами, которые применяются для лечения рака молочной железы у женщин. По данным ранних клинических исследований, выполненных на небольшом клиническом материале, тамоксифен не оказывал существенного влияния на течение болезни у больных СКВ. Однако недавно было показано, что тамоксифен замедляет течение патологического процесса у мышей с экспериментальным волчаночно-подобным заболеванием, индуцированным иммунизацией моноклональными антителами к ДНК. Предполагается, что благоприятное действие препарата на течение СКВ может быть связано с изменением профиля синтеза Th1 и Th2 цитокинов, увеличением продукции кортизола и снижением уровня пролактина.

Убедительно доказана ассоциация гиперпролактиемии с активностью СКВ. Назначение бромокриптина, агониста дофаминовых рецепторов, приводит к снижению уровня пролактина. При проведении рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования у 66 больных СКВ даже при отсутствии высоких уровней пролактина было выявлено их статистически достоверное снижение по сравнению с контролем, сопровождавшееся снижением активности заболевания.

^ Антиагреганты и непрямые антикоагулянты.

Сложную проблему представляет профилактика повторных тромбозов особенно при наличии у больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты. Больные должны получать их практически постоянно, особенно при наличии АФС. Возможно сочетание препаратов между собой, а также с гепарином (его доза в этом случае снижается на 25-50%):

• аспирин (ацетилсалициловая кислота) 80-125 мг/сут
  
• пентоксифиллин (трентал) в дозе 1000—1200 мг в день
  
• курантил (дипиридамол) 150-250-300-600 мг/сут р.о. 3 р/д./ 10 мг (2 мл) в/в- кап 0,2 мг/мин до суммарной дозы 150-200 мг/сут
  
• тиклид (тиклопедин) 250 мг 2-3 р/д 500-750 мг/сут
  
• реополиглюкин 400 мл №5 в/в-кап
  

У больных с АФС нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения, которая, как правило, корригируется небольшими дозами ГК. Иногда при резистентных к ГК формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, даназола, варфарина. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина. А также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов (моноклональные тела к тромбоцитам).

Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития и лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь «раннего» атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативные влияния на жизненные прогнозы, чем само заболевание. Это определяет необходимость внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например, статины и антибиотики, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение может потенциально повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.

^ Нестероидные Противовоспалительные Препараты

Показания – минимальная активность болезни, хроническое течение, особенно при наличии стойких артритов, артралгий и миалгий. Самостоятельного значения не имеют. Могут использоваться любые НПВП, но чаще индометацин или вольтарен (ортофен, диклофенак) в дозе 150 мг/сут.


^ Немедикаментозные методы лечения.

Аутологическая трансплантация стволовых клеток (АТСК).

Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать АТСК. К 2000 году накоплен опыт использования АТСК у, немногим более, 30 больных СКВ. Предварительные позитивные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, вследствие сопровождающей его высокой летальности АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях.

^ Плазмоферез и сорбционные методы лечения.

В современном исполнении ПФ осуществляют с помощью центрифужной или мембранной технологии, с удалением за одну процедуру 40-60 мл/кг плазмы. Рекомендуемые курсы ПФ состоят из 3–6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами. ПФ у больных СКВ показан при осложненной криоглобулинемии, гипервязком синдроме и тромбоцитопенической пурпуре. Также ПФ может быть использован как дополнительное высокоэффективное средство при состояниях, непосредственно угрожающих жизни: молниеносный васкулит, церебральная кома и геморрагический пневмонит. Оправдано подключение ПФ в случаях волчаночного нефрита, рефрактерного к ГК и цитостатикам.

К неселективным сорбционным методам относится гемосорбция, в основе которой лежат физико-химические свойства активированного угля. Помимо прямого удаления ЦИК, аутоантител и цитокинов, гемосорбция стимулирует антиидиотипическую активность, фагоцитоз и повышает чувствительность клеточных рецепторов к лекарственным препаратам. В лечении больных СКВ ГС имеет те же показания, что и ПФ.

Селективная сорбция осуществляется при помощи селективных иммуносорбентов, способных целенаправленно удалять РФ, антитела к ДНК и ЦИК. Побочные эффекты экстракорпоральной терапии обычно сводятся к транзиторной гиповолемии и ознобу, противопоказанием является язвенная болезнь в стадии обострения, маточное кровотечение, непереносимость гепарина. Применение этих методов в значительной степени сдерживается развитием так называемого синдрома рикошета, характеризующимся рецидивом клинической активности и резким повышением уровня антител и ЦИК непосредственно после процедуры. Предотвращение синдрома рикошета достигается путем последовательного, синхронного применения ПФ и ПТ МП-ЦФ. Существует несколько методик синхронной интенсивной терапии:

1. Серия ПФ из 3-6 последовательных процедур с дальнейшим коротким курсом мегадоз ЦФ внутривенно;
   
2. Начальная серия процедур ПФ (обычно трех) синхронно с в/в введением ЦФ – 1г и МП – 3г и в дальнейшем по одной процедуре ПФ в 1 – 3 месяца в течение года, синхронно с 1г ЦФ и 1г МП.
   

Вторая схема синхронной интенсивной терапии представляется более убедительной, т.к. обеспечивает программный контроль в течение года. Программное назначение комбинации ПФ и ПТ МП-ЦФ показана в первую очередь больным с неблагоприятным жизненным прогнозом, обусловленным заболеванием в молодом возрасте и развитием органных поражений.

^ Рентгеновское облучение лимфоузлов.

Облучение над- и поддиафрагмальных лимфоузлов (суммарная доза – 4000 рад) относится к «агрессивным» методам терапии, применяемым при тяжёлых, высокоактивных формах, остром и подостром течении.

^ Спеленоперфузия через изолированную ксеноселезёнку (свиньи).

Метод обладает свойством восстанавливать нарушенный Т-клеточный иммунитет и неспецифические механизмы защиты организма. Выполнение селезёнкой многообразных функций иммунного надзора, иммунного клиренса и иммунной регуляции, а также особое строение этого органа, обеспечивающее прямой контакт протекающей через селезёнку крови с иммуннокомпетентными клетками, позволили использовать этот орган в качестве экстракорпоральной иммунокоррегирующей терапии. В результате улучшается клиническая картина, функция почек, снижается активность болезни, что позволяет уменьшить дозу ГКС, подавляется В-клеточная гиперактивность, уменьшается титр анти-ДНК, АНФ, уровень ЦИК и Ig G, происходит стимуляция Т-супрессоров и повышение фагоцитарной активности лейкоцитов. Проводят по 2-3 сеанса с интервалом в 3 дня, возможны повторные курсы через 6 месяцев.

Диетотерапия.

Сегодня вновь поставлен вопрос о диетическом режиме при СКВ, т.к. имеются данные о влиянии определенных пищевых веществ на механизм развития воспаления. Понижение содержания в пище линолевой кислоты ведет к снижению синтеза простагландинов и лейкотриенов, являющихся медиаторами воспаления. При увеличении содержания в пище ненасыщенных жирных кислот уменьшается интенсивность процессов воспаления и фиброзирования. В связи с этим рекомендуются препараты рыбьего жира. Таким образом, сегодня имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс при СКВ. При умелом применении сильнодействующих препаратов можно не только значительно улучшить прогноз у больных СКВ, но и избежать серьезных осложнений проводимой терапии.

Литература:

1. С.К.Соловьев, В.А.Насонова. Современные представления об интенсивной терапии системной красной волчанки. Русский Медицинский Журнал, 1998, 6, 18, 1195-1198.
   
2. Н.Г.Клюквина, С.В.Шекшина, Е.Л.Насонов. Современный взгляд на лечение системной красной волчанки. Русский Медицинский Журнал, 2002, 10, 6, 307-311.
   
3. Н.П.Гончаров, Г.С.Колесникова. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. Москва, 2002г.
   
4. М.М.Иванова. Системная красная волчанка. Российский Медицинский Журнал, 1998, 4, 54-60.
   
5. В.В.Потемкин. Эндокринология. Москва, Медицина, 1978г.