Современный взгляд на выбор тромболитической терапии
| Вид материала | Документы |
- Шаравина Елена Ивановна Общее музыкальное образование школьников всегда было и остаётся, 228.89kb.
- Клинико-организационный эксперимент в Абакане по внедрению тромболитической терапии, 85.71kb.
- Методика, эффективность, защита миокарда. Пособие для врачей Томск 2001 министерство, 354.42kb.
- Куревина О. А., Петерсон Л. Г. Концепция образования современный взгляд М.,1999., 326.46kb.
- Как выбрать подготовительные курсы, 69.76kb.
- Пояснительная записка Программа спецкурса «Что есть человек? Современный взгляд, 105.83kb.
- Глюкокортикостероиды в интенсивной терапии сепсиса и септического шока, 148.14kb.
- Н. Т. Гончаровой Заместителям руководителя уфнс, 400.11kb.
- В. Т. Ивашкин Современный взгляд на гепатоцеллюлярную карциному, 115.99kb.
- Темы экзаменационных письменных работ учащихся 11-го класса, 41.93kb.
Современный взгляд на выбор тромболитической терапии.
Сокращенный перевод статьи
Thrombolitic Therapies: The Current State of Affairs
B. Perler, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Meryland, USA
J.Endovasc.Ther. 2005;12:224-232,
Окклюзия периферических сосудов, причиной которой является тромбоз, ведет к ряду серьезных патологических состояний, таких как инфаркт миокарда, легочный эмболизм, тромбоз глубоких вен, цереброваскулярные нарушения и острые артериальные периферические окклюзии. Эти заболевания являются лидирующими по количеству осложнений и смертности пациентов. После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования, были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для тромболитической терапии. К настоящему времени создан ряд тромболитиков, но до сих пор не решен вопрос, применение какого препарата является оптимальным для лечения заболеваний, вызванных тромботической окклюзией.
Стрептокиназа, выделенная из культуры -гемолитического стрептококка группы С, является первым фибринолитическим средством, одобренным FDA. Несмотря на эффективность стрептокиназы в лизировании тромбов, высокая частота побочных эффектов в результате ее применения заставила исследователей продолжить работу по поиску новых тромболитиков.
Изучая физиологию гомеостаза, исследователи открыли тканевой активатор плазминогена (ТАП) и урокиназный активатор плазминогена (УАП) – эндогенные сериновые протеазы, секретируемые сосудистым эндотелием. Эти ферменты препятствуют образованию фибриновых тромбов путем превращения профермента плазминогена в плазмин. Оба агента циркулируют в крови человека и присутствуют в связанном виде в составе тромба.
Урокиназный активатор плазминогена начал применяться в клинике в 1940-х годах для лечения ограниченного гематорокса. В 1957 году урокиназый активатор плазминогена удалось выделить из клеток почки человека и с 1978 года началось промышленное производство препарата урокиназы. Урокиназа стала первым фибринолитическим средством, использовавшимся в терапии тромботических нарушений в США. За 20 лет клинического применения препарата накоплено значительное количество исследований, доказавших его эффективность в лечении различных заболеваний.
В середине 1980-х, появление рекомбинантных технологий сделало возможным производство альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) и других продуктов генной инженерии, таких как ретеплаза и тенектеплаза. В то время как эти соединения являются более фибрин-специфическими, их клиническое применение выявило ряд побочных эффектов.
^ Механизм действия тромболитиков
Основная роль тромболитиков заключается в превращении плазминогена в плазмин. Активированный плазмин расщепляет фибрин, который вместе с тромбоцитами и другими гемостатическими элементами является основой патофизиологии острых окклюзионных нарушений. В результате, лизис тромба восстанавливает кровоток ишемизированных тканей, тем самым, уменьшая патологические последствия нарушения кровоснабжения. Тромболитики активируются в присутствии фибрина. Однако было показано, что стрептокиназа и урокиназа обладают иным, фибрин-неспецифическим действием, что тоже приводит к преимущественно геморрагическим побочным эффектам. Возникновение этих осложнений мотивировали фармацевтические компании разрабатывать более фибрин-специфические соединения, которые действовали бы только на патологические тромбы, тем самым, теоретически, уменьшая количество гемморагических побочных эффектов.
Однако, клинический опыт показывает, что фибрин-специфические соединения также увеличивают вероятность кровотечений (1-3). Хотя фибрин-специфические тромболитики, такие как рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, были созданы для лизиса окклюзионных тромбов, они лизируют фибрин в доброкачественных гемостатических образованиях, которые являются естественным ответом организма на повреждения сосудов и именно этим могут быть обусловлены кровотечения при применении фибрин-специфических агентов. Особенно серьезные последствия возникают, когда лизис происходит в головном мозге, что может вызывать внутричерепную геморрагию и, как следствие, высокую смертность. По-видимому, высокая специфичность к фибрину может приводить к непреднамеренным побочным последствиям, поскольку системная активация плазминогена фибрин-специфическими тромболитическими агентами происходит более эффективно в присутствии таких продуктов деградации фибрина, как комплекс D-димер-Е (DDE). Появившись в системе циркуляции, DDE соединяется с фибрин-специфическими тромболитическим препаратом, существенно повышая способность активировать плазминоген. К тому же, DDE блокирует гомеостатическое ингибирование плазмина -2-антиплазмином. Циркулирующий в системе плазмин расщепляет фибриноген с образованием фрагмента Х – продукт деградации фибриногена, обладающий тромбообразующим потенциалом. Фрагмент Х может встраиваться в образующийся гомеостатический блок, тем самым повышая его чувствительность к лизису (4). Таким образом, в течение продолжительной инфузии фибрин-специфических агентов, их литический эффект пролонгируется, даже несмотря на их короткое время полувыведения.
^ Высокая специфичность к фибрину и фрагменту Х, может вести к повышению побочных эффектов и смертности.
Также было доказано, что дозы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, сохраняющие специфичность к фибрину, относительно неэффективны и реканализация находится в зависимости от степени неспецифичности препарата (5). Исследования показали, что генетически модифицированные мыши, с отсутствием активности урокиназного активатора плазминогена, обладают существенно более коротким временем тромботической окклюзии, пониженной способностью к восстановлению, более тонкой оболочкой сосудов и более тяжелыми стенозами после повреждения сосудов, чем модифицированные мыши с отсутствием активности тканевого активатора плазминогена (6).
Эти данные подтверждают, что урокиназный активатор плазминогена, возможно в большей степени, чем тканевой активатор плазминогена, участвует в механизмах, отвечающих за состояние сосудов.
^ Инфаркт миокарда
Основной причиной смертности в США являются сердечно-сосудистые заболевания. Большая часть случаев инфаркта миокарда происходит вследствие острого коронарного тромбоза. Инфаркт миокарда является ведущим показанием для тромболитической терапии и за последние 30 лет накоплен существенный опыт в лечении этого заболевания. Достоверно доказано, что тромболитическая терапия существенно уменьшает смертность от инфаркта миокарда, в сравнении со стандартами терапии, не включающими тромболизис (7). Хотя Урокиназа с успехом использовалась в терапии ИМ на протяжении более чем 20 лет, в настоящее время фибрин-специфические агенты (а также стрептокиназа, которая используется редко) утверждены в терапии ИМ.
Исходя из клинической эффективности, решение об использовании фибрин-специфического агента вместо фибрин-неспецифического выглядит необоснованным. При клиническом применении нет разницы между фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими агентами.
Ангиография кровотока коронарной артерии (в исследовании TIMI III) доказала, что величина восстановления проходимости сосуда сходна у пациентов, получающих урокиназу или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (8). Также было доказано, что, хотя рекомбинантный тканевой активатор плазминогена действует быстрее при инфаркте миокарда, это не увеличивает число пациентов с восстановлением кровотока в поврежденных сосудах или число пациентов с улучшением функции левого желудочка (9). Несколько клинических исследований показали сравнимую эффективность тромболитических средств в терапии инфаркта миокарда. В исследовании GUSTO, общее число смертей или нефатальных инвалидизирующих инсультов составило 6,9% и 7,8% у пациентов, которым назначались рекомбинантный тканевой активатор плазминогена и стрептокиназа соответственно (р=0,006) (1). Однако, функция левого желудочка не различалась в группах после 90 минут и после 1 недели лечения, а альтеплаза обладала более высокой стоимостью ($32 678 за год спасенной жизни и $100 000/год среди пациентов < 40 лет), по сравнению со стрептокиназой (10).
В исследовании COBALT, которое проводилось позднее GUSTO, но включало те же критерии, был_ выявлен более высокий 30-дневный уровень смертности в группе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП), составивший 7,53%. Похожие данные были получены в исследовании GUSTO III, где 30-ти дневная смертность на фоне применения рекомбинантного ТАП составила 7,24% (14).
Учитывая результаты более ранних исследований, показавших отсутствие существенных различий в эффективности тромболитических препаратов, доказательная база большей эффективности фибрин-специфических агентов в сравнении с фибрин-неспецифическими выглядит сомнительной (11,12). К тому же, последние метаанализы отмечают отсутствие достоверной разницы в уменьшении смертности между различными тромболитическими агентами (13,14).
В то время как уменьшение смертности при инфаркте миокарда сходна у всех типов тромболитиков, они отличаются по оказываемым побочным эффектам. В исследовании GUSTO, пациентов, которым понадобились последующие ангиографические процедуры было на 0,5% больше в группе рекомбинантного ТАП, а пациентов, которым было проведено коронарное шунтирование, было на 0,8% больше, чем в группе стрептокиназы (15). В этом исследовании также было отмечено повышение числа геморрагических инсультов в группе рекомбинантного ТАП по сравнению с группой стрептокиназы (15). Метаанализ 15 исследований, оценивающих тромболитическую терапию при инфаркте миокарда (включая исследования II и III фазы), большинство из которых проводили с использованием фибрин-специфических агентов, показал статистически достоверное повышение внутричерепных геморрагий (р=0,01) (16).
Объединенная группа FTT проанализировала все доступные исследования, и нашла явное доказательство общей пользы применения фибринолитической терапии для группы пациентов с инфарктом миокарда, хотя на фоне тромболитической терапии наблюдалось 4 дополнительных инсульта на 1000 человек, из которых 2 были фатальными (7).
Высокая смертность и инвалидность усиливает потребность в эффективной терапии, которая в то же время вызывает меньшее количество внутричерепных геморрагий. Таким образом, риск внутричерепной геморрагии (ВЧГ) является определяющим фактором при выборе соответствующей терапии.
Пациенты, старше 65 лет с инфарктом миокарда обладают повышенным почти в 9 раз риском этого опасного осложнения (17). В то же время, пожилые пациенты имеют самый высокий риск заболеваемости ИМ и самый высокий риск развития внутричерепной геморрагии после использования фибрин-специфических тромболитиков.
Поскольку уменьшение смертности примерно равна при использовании различных тромболитиков, наиболее разумно при выборе терапии отдавать предпочтение препаратам с наиболее низким риском возникновения побочных эффектов.
В данное время исследователи изучают эффективность комбинации различных коагулянтов для повышения уровня реперфузии. Например, для изучения возможного уменьшения смертности изучали добавление половинной дозировки тромболитиков к ингибитору гликопротеина IIb/IIIa. Текущие клинические тенденции повысили потребность в эффективной тромболитической терапии с низким профилем побочных реакций.
^ Исследователи считают, что такие фибрин-неспецифические агенты, как урокиназа могут быть лучшим выбором в терапии инфаркта миокарда.
Список литературы
1. The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-682.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Soppravvivenza nell’Infarcto Miokardico. Lancet. 1990;336:65-71.
3. Third International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet. 1992;339:753-770.
4. Weitz JI. J Vasc Interv Radiol. 1995;6:19S-23S.
5. Gurevich V. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11:401-408.
6. Schafer K, Konstantinidis S, Riedel C, et al. Circulation. 2002;106:1847-1852.
7. Fibrinolitic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet. 1994;343:311-322.
8. Ohman EM, Harrington RA, Cannon CP, et al. Chest. 2001;119:253S-277S.
9. Collins R, Peto R, Baigent C, et al. N Engl J Med. 1997;336:847-860.
10. Mark DB, Hlatky MA, Califf RM, et al. N Engl J Med. 1995;332:1418-1424.
11. Assesment of the safety and Efficacy of a new Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators.
Lancet. 1999;354:716-722.
12. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT) Investigator. Lancet.
1995;346:329-336.
13. Dundar Y, Hill R, Dickson R, et al. QJM. 2003;96:103-113.
14. Neuhaus KL, Tebbe U, Gottwick M et al. J Am Coll Cardiol. 1988;12:581-587.
15. GUSTO Angiographic Investigators. N Engl J Med. 1993;329:1615-1622.
16. Eikelboom JW, Mehta SR, Pogue J, et al. JAMA. 2001;285:444-450.
17. Gurwitz JH, Goldberg RJ, Chen Z, et al. Arch Intern Med. 1994;154:2202-2208.
Обзор международных клинических исследований
Внутривенный рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA) и урокиназа при остром инфаркте миокарда: результаты Немецкого Исследования Активатора Урокиназы (GAUS).
KL Neuhaus, U Tebbe, M Gottwik, MA Weber, W Feuerer, W Niederer, W Haerer, F Praetorius, KD Grosser, W Huhmann, et al. Medizinische Klinik II, Staedtische Kliniken Kassel, West Germany.
^ J Am Coll Cardiol. 1988 Sep;12(3):581-7.
Сравнительная эффективность и безопасность урокиназы и рекомбинатного активатора тканевого плазминогена (rt-PA) (альтеплазы) изучалась в одиночном слепом рандомизированном исследовании включавшем 246 пациентов с острым инфарктом миокарда, случившемся менее, чем за 6 часов до введения препарата. Оценка проводилась по полной реперфузии (проходимости) поврежденной коронарной артерии и реокклюзии, а также по частоте сердечно-сосудистых осложнений и кровотечений.
Рекомбинтный тканевой активатор плазминоген (rt-PA) в общей дозе 70 мг и начальной дозе 10 мг и урокиназа в дозе 3 млн. МЕ и начальной дозе 1.5 млн. МЕ вводились внутривенно в течение 90 минут.
Первое ангиографическое исследование в конце инфузии показало восстановление просвета артерий, поврежденных инфарктом, в 69.4% случаев у 121 пациента в группе rt-PA и в 66 % случаев у 117 пациентов в группе урокиназы (p=NS, разница недостоверна).
Среди пациентов, которых начали лечить в течение 3 часов после начала инфаркта, восстановление просвета заинтересованных артерий было обнаружено у 63.9% из 72 пациентов в группе rt-PA и у 70% из 70 пациентов, принимавших урокиназу (p = NS).
В каждой группе было по 5 кардиологических смертей.
В группе урокиназы не было отмечено внутричерепных геморрагических кровоизлияний, в rt-PA группе произошло одно смертельное внутричерепное кровоизлияние.
Во время нахождения в больнице повторные случаи инфаркта были выявлены у 8.9% пациентов в группе, принимавшей урокиназу, и у 13.2% пациентов, принимавших rt-PA. При последующем изучении не было выявлено никаких различий в группах в отношении функции левого желудочка относительно начального уровня. Вывод авторов: оба препарата хорошо переносимы, кроме этого, значительных различий в количестве сердечно-сосудистых осложнений или кровотечений между двумя группами обнаружено не было. Доказано, что rt-PA и урокиназа обладают аналогичным эффектом и безопасностью в лечении острого инфаркта миокарда. Повторные окклюзии в первые 24 часа случаются реже при лечении с применением урокиназы (Урокиназа – 19 %, rt-PA – 25 %).
Science, Vol. 229, Issue 4715, 765-767
Copyright © 1985 by American Association for the Advancement of Science
^ Внутривенное применение урокиназы при остром инфаркте миокарда.
Mathey DG, Schofer J, Sheehan FH, Becher H, Tilsner V, Dodge
Am J Cardiol. 1985. 55: 878-82
Для достижения ранней реперфузии, 50 пациентам с трансмуральным острым инфарктом миокарда вводилась урокиназа внутривенно болюсом в дозировке 2 миллиона МЕ через 1.8 +/-2.5 часов после появления симптомов инфаркта. Коронарная вазография выполнялась через 1.1 +/-0.6 часа после начала терапии. К этому периоду терапия урокиназой привела к восстановлению просвета коронарных артерий у 30 пациентов (60 %), без значительного различия между передними и нижними артериями, поврежденными при остром инфаркте миокарда. Реокклюзия встретилась только у 1 из 24. Неудачи в достижении реперфузии не были связаны со степенью системной фибринолитической активности, которая была одинаково высока у всех больных, и явно зависела от размеров фибринового сгустка (77 +/-52 против 84 +/-24 мг/дл).
Активность плазмина, измеряемая последовательно от 15 минут до 24 часов после применения урокиназы у 7 пациентов, была максимальной через 15 минут и невыявленной после 3 часов. Движение стенок левого желудочка на участке инфаркта, измеренное контрастной вентрикулограммой, было значительно лучше у больных с достигнутой реперфузией и у тех, кто получал урокиназу в течение 2 часов после появления симптомов инфаркта по сравнению с пациентами, у которых не была достигнута реперфузия (-1.2 +/-1.4 против- 2.4 +/-0.9 стандартных отклонений от нормы, p <0.05).
Пик уровня креатиназы в сыворотке был значительно ниже у больных, у которых реперфузия была достигнута, чем у тех, кто имел ретромбоз (802 +/-763 против 1 973 +/-1 071 Е/liter, p <0.005).
Никаких осложнений, связанных с терапией Урокиназы не наблюдалось.
Вывод авторов: таким образом, тромболизис с внутривенным болюсным введением 2 миллионов единиц Урокиназы эффективен и данное лечение может использоваться для быстрого достижения реперфузии в первые часы инфаркта миокарда, когда спасение сердечной мышцы наиболее вероятно.
Исследование TIMIKO (Thrombolysis in Myocardial Infarction in Korea).
^ Сравнение болюса урокиназы и стандартного режима альтеплазы при остром инфаркте миокарда. Park S.J.
Am J Cardiol. 1998 Sep 15;82(6):811-3, A10
Сравнительное исследование проводилась на 618 пациентах с острым инфарктом миокарда, с длительностью симптомов от 30 минут до 6 часов.
350 пациентов получали урокиназу в дозе 1 500 000 единиц (первая доза) + 20 000 Е/кг, или максимально 1 500 000 единиц, через 30 минут (вторая доза). 268 пациентов получали альтеплазу 15 мг (первая доза) + 0,75 мг/кг, максимально 50 мг, через 30 минут (вторая доза) + 0,5 мг/кг, максимально 35 мг, через 60 минут (третья доза). Полная перфузия поврежденных сосудов после 60 минут от введения тромболитика была достигнута в 57 % случаев в группе Урокиназа и в 60 % случаев в группе Альтеплазы. Полная перфузия после 90 минут от начала лечения наблюдалась у 70 % пациентов, получавших Урокиназу и у 68 % пациентов, которым вводилась Альтеплаза.
Повторные инфаркты были отмечены у 3,1 % пациентов группы Урокиназы и у 3,4 % пациентов в группе Альтеплазы. Смерть после 30 дней от начала лечения в группах: Урокиназа – 4,6 %
Альтеплаза – 4,4 %.
Вывод авторов: Урокиназа, назначаемая в виде двойного болюса пациентам с острым инфарктом миокарда, является легко выполнимым, безопасным и эффективным режимом тромболитической терапии, показавшем сравнимые результаты со стандартным режимом введения альтеплазы.
^ Антитромботическая терапия при стабильной стенокардии: урокиназа при коронарной болезни и рефрактерной стенокардии.
Heart. 1997 January; 77(1): 13–17.
F. C. Schoebel, T. W. Jax, Y. Fischer, B. E. Strauer, and M. Leschke
Medizinische Klinik und Poliklinik B, Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Germany.
Воздействие на метаболизм липидов и коагуляцию крови ассоциируется с улучшением течения ишемической болезни сердца за счет первичной профилактики и лечения острых коронарных событий. Также есть основания предполагать, что подобные фармакотерапевтические вмешательства предохраняют и улучшают перфузию миокарда в хронической фазе заболевания. В этой целью был разработан протокол длительной интермиттирующей терапии урокиназой в дозе 500 000 МЕ внутривенно, в виде болюса, три раза в неделю, в течение 12 недель.
Подобная терапия позволила добиться 70% уменьшения симптомов заболевания и сопровождалась объективным улучшением миокардиальной перфузии и улучшением показателей эргометрических тестов.
^ Возможные механизмы терапевтического воздействия урокиназы:
- Улучшение реологических свойств крови за счет подавления активности
фибриногена
- Тромболизис неокклюзирующих субклинических тромбов
- Регрессия атеросклеротической бляшки
^ Длительная интермиттирующая терапия урокиназой: антиишемические и гемодинамические эффекты
Z Kardiol. 1997;86 Suppl 1:85-94.
Leschke M, Schoebel FC, Schannwell CM, Peters AJ, Jax TW, Mecklenbeck W, Strauer BE.
Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie, Heinrich-Heine Universität, Düsseldorf.
Длительная интермиттирующая терапия урокиназой была разработана для лечения пациентов с тяжелой коронарной болезнью и рефрактерной стенокардией. Данный терапевтический подход особенно эффективен на уровне микроциркуляции и основан на сочетании влияния на реологические свойства крови и обеспечении фибринолиза. Также, вероятно, возможную роль играет и регрессия атеросклеротической бляшки под действием лекарства.
Для пациентов с рефрактерной стенокардией характерно нарастание миокардиальной ишемии, и в данном исследовании показана антиишемическая активность, как основной результат влияния урокиназы на гемодинамику.
Проводилась оценка эффективности урокиназы в двух режимах дозирования: 3 х 50 000 МЕ и 3 х 500 000 МЕ, три раза в неделю, в течение 12 недель. У пациентов, получавших высокие дозы урокиназы, отмечалось значительное увеличение способности к выполнению упражнений.
Первые исследования гемодинамики не показали существенных изменений систолических параметров, как во время, так и после упражнений. Однако снижение давления в легочных капиллярах после введения 500 000 МЕ урокиназы говорит об улучшении диастолической функции, а значит об улучшении миокардиальной перфузии.
Также с помощью эхо-допплеровского исследования у 21 пациента с коронарной болезнью была продемонстрирована нормализация ранних уровней диастолического наполнения в большинстве случаев. Эти изменения сопровождались редукцией клинической симптоматики сердечной недостаточности.
Вывод авторов: длительная интермиттирующая терапия урокиназой является целесообразным подходом, который не только улучшает качество жизни больных в течение всего периода терапии, но и обеспечивает длительный терапевтический эффект после ее отмены.