Geum.ru

Глюкокортикостероиды в интенсивной терапии сепсиса и септического шока

Вид материалаДокументы
Подобный материал:

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ СЕПСИСА И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА. НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ (аналитический обзор).

О.Н. Почепень, Г.В. Илюкевич

Белорусская медицинская академия последипломного образования


В современной интенсивной терапии критических состояний, пожалуй, трудно найти другую, столь уникальную группу фармакологических препаратов, коими являются глюкокортикостероиды (ГКС). Широкий спектр их физиологических и фармакологических эффектов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты, чуть ли не универсальными лекарственными средствами.

И хотя история применения ГКС в клинической практике насчитывает около 80 лет, а за детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein и Philip Hench были удостоены Нобелевской премии в 1950 году, отношение к ним было и продолжает оставаться неоднозначным. Наиболее дискутабельным, является вопрос о целесообразности назначения ГКС в комплексной терапии сепсиса и септического шока (СШ).

Анализ имеющихся литературных источников, касающихся использования ГКС в интенсивной терапии СШ, позволил нам выделить 3 периода в истории применения препаратов. Эра повсеместного увлечения препаратами сменялась отказом от их применения. Однако в последние годы с появлением новых данных о патогенезе сепсиса, о механизме действия стероидов, отсутствием реальной им замены, интерес к ним со стороны исследователей и клиницистов вновь возрос.

Первое сообщение в литературе о применении ГКС в терапии СШ было опубликовано в 1957 г. W.Spink [1]. С этого периода начался первый этап интенсивного изучения влияния терапии ГКС на течение септического шока. В работах, датированных 60-70-ми годами прошлого столетия, был выявлен ряд положительных эффектов ГКС при СШ [2, 3]: прямое нейтрализующее действие препарата на эндотоксин, положительный инотропный эффект, активация окислительных ферментов и снижение уровня лактата, нормализация каппилярной проницаемости, стабилизация клеточных мембран, подавление активности лизосомальных протеаз и образования иммунных комплексов с эндотоксином.

Получение такой мощной теоретической базы позволило обосновать применение ГКС в клинической практике. Однако здесь возник ряд вопросов. Речь, прежде всего, шла о клинических показаниях к стероидной терапии. Ряд авторов считали показанным назначение ГКС в позднем периоде СШ, в стадии декомпенсации у пациентов с низким минутным объемом (СИ<2,5 л/мин/м2), с распространенным сосудистым спазмом, коагулопатией и выраженными метаболическими расстройствами [3]. По мнению других исследователей, их назначение было показано в раннюю стадию СШ, наряду с антибиотиками, так как последние могли вызвать массивный лизис бактерий и усугубление течения шока [4]. Дискуссию вызвал и выбор оптимального препарата. Предпочтение отдавалось гидрокортизону [2], дексаметазону [5] и метилпреднизолону [6], считая последнего обладающим наименьшей способностью подавлять фагоцитарную активность нейтрофилов. Не было единого мнения по поводу применяемых доз ГКС. Предлагалось использование высоких доз гидрокортизона (50-60 мг/кг) и дексаметазона (2 мг/кг) с интервалом введения каждые 4 часа, что приводило к купированию острой дыхательной недостаточности (восстановление активности альвеоцитов и продукции сурфактанта, снижение агрегации гранулоцитов и активности системы комплемента), нарушений гемостаза, стабилизации функции надпочечников. Не снималась со счетов и вероятность развития ряда осложнений таких, как развитие инфекции, появление острых язв желудка, замедление заживления ран и т.д.

Началом второго этапа в истории применения ГКС при СШ следует считать 80-е годы, когда началось интенсивное изучение результатов, полученных на первом этапе, и применение их в клинике. Менее чем за 20 лет интенсивного изучения было проведено 8 проспективных, рандомизированных контролируемых исследований, включающих результаты лечения 1103 пациентов [7]. Исследовались различные препараты ГКС и режимы дозирования: гидрокортизон (300 мг, затем по 50 мг/сут в течение 6 дней), бетаметазон (1 мг/кг/сут в течение 3 дней), метилпреднизолон (по 30 мг/кг 1-2 раза, 1 день или 6 раз, 1 день или в виде болюса, далее 5 мг/кг/ч в течение 9 часов, 1 день или 4 раза, 1 день), дексаметазон (6 мг/кг/сут за 48 ч). Обобщенные результаты метаанализа данных исследований свидетельствовали, что данный метод лечение (терапия ГКС) не повышал выживаемость больных с СШ. Хотя нужно отметить, что в одном исследовании, где использовался метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг 1-2 раза, было выявлено статистически значимое снижение летальности. Во всех остальных исследованиях вычисленный относительный риск (ОР) летального исхода составил 1,07 (доверительный интервал 95% (ДИ) составил 0,91-1,26), отмечена тенденция к росту летальных исходов, связанных с вторичным инфицированием (ОР – 1,7; ДИ - 0,7-4,12), а также частоты желудочно-кишечных кровотечений в группе пациентов, получавших ГКС (ОР-1,17; ДИ – 0,79-1,73).

Проведенные в это же время клинические исследования, направленные на изучение возможности предотвращения повреждения легких и развития респираторного дистресс-синдрома у больных с тяжелым сепсисом на фоне ГКС терапии, не дали положительных результатов [8]. В итоге было сделано заключение о нецелесообразности использования данных препаратов в высоких дозировках, что и явилось основанием для отказа от их применения в интенсивной терапии СШ. Однако дальнейшие экспериментальные и клинические исследования эффективности ГКС на этом не прекратились.

Современный этап интенсивного изучения и клинического применения препаратов при сепсисе и СШ относится к началу 90-х гг. Это было связано, с появлением новых данных о роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на развитие СШ, определением критериев СШ (АССР/SCCM, 1992), появлением и введением в клиническую практику понятия «синдром системного воспалительного ответа» (ССВО), получением убедительных данных, свидетельствующих о способности ГКС контролировать его течение и необходимостью разработки в связи с этим схем применения последних.

Понимание физиологических эффектов ГКС (гемодинамических, метаболических, их роль в формировании воспаления) позволят интегрировать имеющиеся научные данные и оценить роль ГКС на течение постагрессивного периода и их влияние на трансформацию сепсиса в септический шок.

Продукция кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарным звеном, его секреция стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Время полураспада АКТГ короткое, поэтому концентрация кортизола в надпочечниковой вене увеличивается только в первые несколько минут после секреции АКТГ [9]. Секреция АКТГ регулируется несколькими факторами. Основной стимулятор его продукции это кортикотропин-релизинг гормон (КРГ) и вазопрессин, которые оба секретируются гипоталамусом. Вазопрессин слабо влияет на секрецию АКТГ, однако мощно активизирует КРГ. Катехоламины, ангиотензин II, серотонин и вазоактивный интестинальный пептид также стимулируют секрецию АКТГ. И, наконец, сами провоспалительные медиаторы влияют на секрецию АКТГ (IL-1, IL-2, TNF, IL-6) [9, 10, 11].

ГКС оказывают депрессирующее влияние на синтез АКТГ по типу обратной отрицательной связи, подавляя чрезмерную выработку АКТГ.

ГКС играют важную роль в регуляции основных метаболических процессов. Существует дозозависимый эффект их влияния на углеводный обмен. Они стимулируют печеночный глюконеогенез и гликогенолиз, влияют на синтез других гормонов вовлеченных в глюконеогенез (глюкагон, адреналин) и ингибируют утилизацию глюкозы, индуцируя периферическую инсулинрезистентность. Одним из основных проявлений этого процесса является рост гликемии [12].

ГКС оказывают влияние на жировой метаболизма через активацию липолиза и ингибирование захвата глюкозы адипозоцитами. Влияние их на белковый обмен проявляется в подавлении синтеза белка и активации протеолиза в мышцах. Освобожденные при этом аминокислоты служат субстратом для глюконеогенеза.

Достаточно хорошо изучена роль ГКС в формировании воспаления. Иммуннокомпетентные клетки имеют очень высокую афинность рецепторов к ГКС. Можно выделить следующие противовоспалительные эффекты [13, 14, 15, 16]:

- стимуляция падения уровня циркулирующих лимфоцитов в результате снижения выброса лимфоцитов из органов-депо (печень, селезенка, лимфатические узлы), уменьшение миграции нейтрофилов в зону воспаления, в результате чего уменьшается местная воспалительная реакция, ингибирование секреции макрофагов продукцией фактора, ингибирующего миграцию, стимулирование апоптоза эозинофилов, подавление продукции IL-12 лимфоцитами и моноцитами, торможение продукции и активности провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF, гамма-интерферона), хемокинов, эйкозаноидов, брадикинина и фактора ингибирующего миграцию, ограничение активности нуклеарного фактора каппа-В, который кодирует основные провоспалительные иммунные реакции, подавление продукции лейкотриенов и фосфолипазы А2 - важнейших метаболитов арахидоновой кислоты, торможение синтеза циклоксигеназы и оксида азота (NO) (мощного вазодилятатора). Следует указать, что свои явные противовоспалительные эффекты экзогенно введенные ГКС оказывают в супрафизиологических дозах.

ГКС принимают участие в регуляции сосудистого тонуса. В то время как гипертензия - это одно из основных эффектов кортикотерапии, гипотензия является ключевым симптомом надпочечниковой недостаточности. Блокада действия эндогенного кортизола у животных проявляется артериальной гипотензией, которая возникает в результате вторичного роста периферического сопротивления и, как следствие, падением сердечного выброса. Этот эффект кортизола независим от минералокортикоидной активности. Хотя механизм сосудистого эффекта до конца не изучен, ГКС модулируют сосудистые реакции, вызванные ангиотензином-II и катехоламинами – адреналином и норадреналином [17]. ГКС также влияют на сосудистую проницаемость, уменьшая продукцию NO и других вазодилатационных факторов.

Все формы стресса (физические или психологические) влияют на секрецию АКТГ, который в считанные минуты способствует увеличению кортизола в крови. Стрессорное воздействие уменьшает уровень кортизол-связывающего-глобулина (КСГ) и увеличивает уровень в крови свободного кортизола [18]. Во время стресса продукция адреналовых гормонов характеризуется преимущественной продукцией минералокортикоидов с уменьшением продукции альдостерона и высокой продукцией ренина. Кроме того, клинически значимым является потеря циркадного ритма выброса кортизола и вторичное увеличение продукции АКТГ, стимулированной воспалительными цитокинами, вагальной стимуляцией и уменьшением действия кортизола по типу обратной связи [13].

Как было сказано выше, рост концентрации ГКC проявляется многочисленными эффектами, цель которых - восстановление гомеостаза во время стресса. Метаболические эффекты, особенно гипергликемия, способствует увеличению энергетического субстрата во время периода высоких энергетических потребностей и обеспечения транспорта глюкозы к инсулиннезависимым тканям (ЦНС, иммунокомпетентные клетки). Гемодинамические эффекты обеспечивают нормальную реакцию сосудов во время периода стресса. И, наконец, ГКC принимают участие в каскаде воспалительных реакций, модулирующих иммунный ответ. Исследования по изучению эффектов ГКС на экспрессию мононуклеарных клеток показали, что они являются регуляторами более 2000генов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа. [9]. Эти различные механизмы интегрируются в общем адаптационном синдроме на стресс.

Воспалительные цитокины (TNF, IL-1, IL-6) активируют гипоталамо-гипофизарную систему (ГГС), которая, в свою очередь, уменьшает воспалительный ответ; а кортизол оказывает негативный обратный эффект на ГГС, который проявляется в иммуносупрессивном и катаболическом эффекте ГКC [10]. Однако, продолжительное влияние цитокинов может привести к извращению физиологического ответа ГГС на стресс. Низкий уровень АКТГ описан у пациентов, переносящих тяжелый сепсис или ССВО [19]. Увеличение уровня IL-6 приводит к падению продукции АКТГ, в то время как TNF может приводить к снижению функции надпочечников [11].

Понятие «нормального» уровня кортизола на фоне стресса весьма варьирует, составляя 15-20 мкг/дл (350-550нмоль/л) [11, 20, 21]. Этот уровень определен после стимуляции экзогенным АКТГ (250мкг) или инсулинозависимой гипогликемией у здоровых пациентов. Rothwell and Lawler [22] определяли уровень кортизола у больных на фоне тяжелого сепсиса и в раннем послеоперационном периоде. Пиковый уровень кортизола коррелирован с тяжестью инфекции и прогнозом. Было доказано, что сывороточный уровень кортизола у здоровых доноров не является прогностическим фактором, однако, он определяется реакцией ГГН системы на стресс.

Стресс-ответ ассоциируется с плазменным уровнем кортизола, но абсолютная цифра, соответствующая норме неизвестна [23]. Более того, динамическое изменение уровня ГКС необходимо для согласованной работы ГГН системы. Важное значение имеет именно стимулированный выброс ГКС в ответ на повышение уровня АКТГ [24]: повышение на 9 мкг/дл (248 нмоль/л) или больше, большинство авторов считают адекватным ответом [25].

В последнее время рассматривается концепция, определяющая понятие «надпочечниковой недостаточности», как неадекватный глюкокортикоидный ответ в течение сепсиса [19, 24, 25, 26], который зависит как от синтеза ГКС, так и от периферической резистентности к ним.

Исследования, проведенные у больных переносящих сепсис и септический шок, позволили сделать вывод, что имеет значение не столько базовый уровень ГКС, сколько динамическое его увеличение на стимуляцию. У пациентов на фоне тяжелого сепсиса наблюдали высокий базовый уровень кортизола (1015 нмоль/л) и крайне низкий стимулированный выброс (менее 9 мг/дл). Низкий стимулированный выброс коррелировал с высоким риском смерти [17, 25].

Неадекватный ответ на воспаление может быть обусловлен тканевой резистентностью к ГКС. Marik и Zaloga [26], обследовав 59 пациентов, выявили резистентность к АКТГ в 19% случаев. Это явление может иметь место вследствие нескольких причин: уменьшения влияния кортизола в месте воспаления в связи с уменьшением циркулирующего кортизол-связывающего глобулина (КСГ), уменьшения количества и чувствительности ГК-рецепторов и превращения метаболически активного кортизола в неактивный кортизон. Все это приводит к уменьшению активности ГКС, в то время как уровень кортизола может быть нормальным.

Обобщая данные литературы по изучению синтеза ГКС, их метаболизма и их периферической резистентности на фоне сепсиса, можно сделать следующие выводы:

- у подавляющего большинства пациентов больных с сепсисом регистрируется значительное повышение уровня кортизола в среднем до 1015-1020 нмоль/л (в норме 350-550 нмоль/л) и ее следует расценивать как адаптивную;

- у пациентов с сепсисом имеет значение не абсолютная концентрация кортизола в плазме, а стимулированный уровень в ответ на введение 250мкг кортикотропина. О скрытой надпочечниковой недостаточности следует говорить при недостаточном приросте кортизола (менее чем на 250 нмоль/л через 30мин или менее чем на 500 нмоль/л через 60 мин). Аналогичной диагностической ценностью обладает фармакологическая проба с гидрокортизоном (быстрое снижение потребности в вазопрессорах после введения 250-300 мг/сут гидрокортизона);

- частота абсолютно надпочечниковой недостаточности составляет не более 3%,

- скрытая надпочечниковая недостаточность четко коррелирует с риском смерти.

У пациентов, перенесших септический шок, после применения низких доз гидрокортизона (300 мг/день в течение 5 дней) отмечалось падение температуры и ЧСС, связанной с уменьшением воспалительного ответа (снижения уровня фосфолипазы А2, С-реактивного протеина, провоспалительных цитокинов, а также увеличение противовоспалительных цитокинов). Keh и соавторы [14] тщательно изучили эффекты низких доз гидрокортизона (240 мг/сут после болюса 100 мг) у 40 пациентов с септическим шоком и продемонстрировали уменьшение продукции воспалительных цитокинов ( IL-6 и IL-8), которое связано с уменьшением активности клеток эндотелия и нейтрофилов. Продукция IL-10 и TNF-альфа растворимого рецептора (противовоспалительные факторы) также была снижена. После отмены лечения отмечался ребаунд-эффект относительно всех исследованных медиаторов воспаления.

Многочисленными исследованиями показано, что назначение низких доз кортикостероидной терапии способствует улучшению гемодинамической ситуации и улучшает результативность вазопрессорной терапии [21]. У здоровых индивидуумов, введение эндотоксина способствовало снижению вазоконстрикции в ответ на введение норадреналина, что предупреждалось предварительным введением гидрокортизона. Лечение гидрокортизоном до введения эндотоксина полностью предупреждало артериальную гипотензию. В мультицентровом исследовании 300 пациентов с септическим шоком проведено сравнение влияния низких доз гидрокортизона (50мг каждые 6 часов) плюс флюдрокортизон по сравнению с плацебо в течение 7 дней, и показано снижение тяжести септического шока у пациентов, получающих ГКС [21]. Назначение низкой дозы 50 мг гидрокортизона на фоне развивающегося септического шока сопровождалось четким увеличением артериального давления у пациентов, получающих катехоламины [27, 28]. Увеличение среднего артериального давления было связано с увеличением системного сосудистого сопротивления, что доказывает влияние ГКС главным образом на периферический тонус.

Возможно, существует несколько причин влияния ГКС на сосудистый тонус. Во-первых – это снижение продукции NO – как результат ингибирования NO-синтетазы [14]. ГКС также могут усиливать экспрессию катехоламиновых рецепторов, десенсибилизированных циркуляцией высокого количества катехоламинов (снижение чувствительности рецепторов происходит по типу негативной обратной связи и в результате подавления факторов воспаления местно, в зоне повреждения).

В то время как проведенные ранее исследования относительно терапии высокими дозами ГКС не выявили эффекта в сроках лечения у выживших больных, перенесших тяжелый сепсис или септический шок, в настоящее время получены положительные результаты применения низких доз гидрокортизона у больных с септическим шоком.

У 18 больных с надпочечниковой недостаточностью ежедневное введение гидрокортизона привело к значительному снижению смертности (13% против 90%). В рандомизированном, плацебо-контролированном, двойном, слепом исследовании у 42 больных, перенесших септический шок показано, что 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов в течение 5 суток увеличили 28 дневную выживаемость по сравнению с плацебо (63% против 32%). Эти благоприятные эффекты низких доз глюкокортикоидов на фоне септического шока были выявлены только у тех пациентов, которые показывали слабый ответ на стимуляцию АКТГ [21]. В многоцентровом, рандомизированном исследовании на 43 больных с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями, осложнившимися развитием сепсиса и септического шока, была оценена эффективность малых доз солу-кортефа в зависимости от функционального состояния коры надпочечников. Авторами [29] доказано, что у 75% больных с септическим шоком отмечаются лабораторные признаки относительной адреналовой недостаточности. Применение солу-кортефа в дозе 200 мг/сут на фоне терапии катехоламинами сопровождалось улучшением гемодинамической ситуации, регрессией синдрома системной воспалительной реакции и снижением летальности.

Обнадеживающие результаты получены при лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) у больных с тяжелой термической травмой. Применение метилпреднизолона в дозе 2мг/кг/день на фоне РДСВ сопровождалось 75% выживаемостью пациентов. Больные получали метилпреднизолон в течение 14 дней. В другом исследовании, проведенном на 10 пациентах с РДСВ в фибропролиферативной стадии больные получали метилпреднизолон 500мг/сут. в течение 4-5 недель. Выживаемость составила 80% [30].

Анализ имеющихся литературных данных позволил нам сделать несколько важных, с позиций клинициста, заключений.
  1. Учитывая, что скрытая надпочечниковая недостаточность может способствовать нарушению гемодинамики и быстрой трансформации сепсиса в септический шок и во многом определять исход заболевания, она должна быть своевременно диагностирована как клинически, так и лабораторно. Если базальный уровень больше 15мг/дл (413,5 нмоль/л) - проводится тест на АКТГ. Увеличение уровня кортизола менее чем на 9 мг/дл (248,5 нмоль/л), доказывает тяжелую надпочечниковую недостаточность. И, наконец, увеличение уровня кортизола более чем на 9 мг/дл на фоне высокого уровня кортизола свидетельствует о периферической резистентности к ГКС. И хотя в настоящее время определение уровня плазменного кортизола и тест на АКТГ доступен ограниченному числу стационаров, в дальнейшем он должен стать рутинной методикой для отделений интенсивной терапии и реанимации, занимающихся лечением септических больных.
  2. Основными клиническими признаками скрытой надпочечниковой недостаточности являются: низкая эффективность объемной нагрузки, высокая зависимость от катехоламинов, несмотря на санацию гнойного очага и антибиотикотерапию, эозинофилия, транзиторная гипогликемии, базальный уровень кортизола менее 15мг/дл. При отсутствии лабораторной верификации диагноза, такие клинические критерии, как транзиторная гипогликемия, тенденция к гипонатриемии, необходимость в кардиотониках являются объективными и четко коррелируют со значительным снижением уровня кортизола в плазме и с неблагоприятным исходом.
  3. Учитывая высокую частоту этого состояния у пациентов с сепсисом, идентификация надпочечниковой недостаточности является важным этапом в комплексном лечении септического больного и заместительная терапия должна быть начата немедленно. Оптимальной схемой глюкокортикостероидной терапии у больных с сепсисом и септическим шоком является назначение 200-300мг гидрокортизона (солу-кортефа) в течение 7дней, что значительно улучшает гемодинамическую ситуацию и увеличивает выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. В интенсивной терапии тяжелого сепсиса и септического шока (в частности на фоне термоингаляционной травмы), осложнившихся респираторным дистресс-синдромом, целесообразно включение метилпреднизолона в дозе 2-3 мг/кг/сут.

ЛИТЕРАТУРА

1. Spink W.W. // N Engl J Med. – 1957. – Vol. 257. – P.979-983.

2. Bennet I.L., Finland M., Hamburger M. //JAMA. – 1963. – Vol. 183. – P.462-465.

3. Wilson R.F., Fischer R.R. // Surg Gynecol obstet. – 1968. - Vol.127. –P.769-776.

4. Петров И.Р., Бондина В.А. // Проблемы гематологии и переливания крови. – 1966. - №3. – P. 18-24.

5. Lucas C.E., Ledgerwood A.M. // Arch surg. – 1984. - Vol.119. – P. 537-541.

6. Sprung C., Caralis P., Marcial E.// N Engl J Med. – 1984. – Vol.311. – P.1137-1143.

7. Cronin L., Cook D. J., Carlet J. // Crit Care Med. – 1995. – Vol. 23. – P.1430-1439.

8. Luce J., Montgomery A., Marks J. // Am Rev Respir Dis. – 1988. –Vol. 138. – P.62-68.

9. Chrousos GP, Bornstein SR. // FASEB J. – 2002. – Vol.16. – P.61–71.

10. Tsigos C, Chrousos GP. // J Psychosom Res. – 2002. – Vol.53. – P.865–871.

11. Marik PE, Zaloga GP. // Chest. – 2002. – Vol.122. – P. 1784–1796.

12. Pilkis SJ, Granner DK. // Am Rev Physiol. – 1992. –Vol.54. – P.885–909.

13. Chrousos, GP. The stress response and immune function: clinical implications. The 1999 Novera H. Spector Lecture. In: Conti A, Maestroni JM, McCann SM, Sternberg EM, Lipton JM, Smith CC. , editor. In Neuroimmunomodulation Perspectives at the New Millennium. New York: Ann NY Acad Sci; 2000. pp. 38–67.

14. Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S, // Am J Respir Crit Care Med – 2003. –Vol.167. – P.512–520.

15. Beishuizen A, Thijs LG. // J Endotoxin Res. – 2003. – Vol. 9. – P.3–24.

16. Muller B, Peri G, Doni A // J Leukoc Biol. – 2002. – Vol.72. – P.643–649.

17. Annane D, Bellissant E. // Réanimation. – 2002. – Vol. 11. – P.111–116.

18. .Beishuizen A, Thijs LG, Vermes I. // Intensive Care Med. – 2001. – Vol. 27. – P.1584–1591.

19. Schroeder S, Wichers M, Klingmuller D // Crit Care Med. 2001. – Vol. 29. – P. 310–316.

20. Cooper MS, Stewart PM. // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – P.727–734.

21. Annane D, Sebille V, Charpentier C // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P.862–871.

22. Rothwell PM, Lawler PG. // Crit Care Med. – 1995. – Vol. 23. – P. 78–83.

23. Span LF, Hermus AR, Bartelink AK // Intensive Care Med. – 1992. – Vol. 18. – P. 93–96.

24. Loisa P, Rinne T, Kaukinen S. // Acta Anaesthesiol Scand. – 2002. –Vol. 46. – P.145–151.

25. Annane D, Sebille V, Troche G. // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 1038–1045.

26. Marik PE, Zaloga GP. // Crit Care Med. – 2003. – Vol. 31. – P. 141–145.

27. Bellissant E, Annane D. // Clin Pharmacol Ther. – 2000. – Vol. 68. – P. 293–303.

28. Hotchkiss RS, Karl IE. // N Engl J Med. – 2003. – Vol. 348. – P.138–150.

29. Гельфанд Б.Р., Нистратов С.Л., Шипилова О.С., Проценко Д.Н.. Попов Т.В. // Вестник интенсивной терапии. - 2005.- №2. – C. 3-8.

30. Ramos G., Patiho O., Sanchez Luceros D. // Ann Burns and Fire Dis – 2001. – Vol.XIV. – P. 117-123.