Информационное письмо

^ «ЭТАПЫ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ»

Развитие перинатальной медицины, совершенствование методов интенсивной терапии и респираторной поддержки новорожденным позволило повысить выживаемость недоношенных детей с очень низкой массой тела (ОНМТ). Вследствие этого встала проблема формирования у данного контингента больных хронического заболевания легких (ХЗЛ). В последние годы на первое место по частоте и клинической значимости выходит бронхолегочная дисплазия (бронхопульмональная дисплазия, БЛД, bronhopulmonalis displazia, BPD), как наиболее распространенная форма ХЗЛ в периоде новорожденности.

^ Термин БЛД был предложен W.J. Northway в 1967 г. на основании наблюдения и анализа рентгенограмм и патолого-анатомических заключений 32 недоношенных детей, находившихся на ИВЛ. Критерии БЛД были предложены E. Bankalary в 1979 г. и включают указания в анамнезе больного на проведение ИВЛ в течение первых трех дней жизни, сохранение в возрасте 28 суток жизни симптомов дыхательной недостаточности (тахипноэ, хрипы при аускультации, ретракция грудной клетки при дыхании и др.), наряду с характерными рентгенологическими изменениями и необходимостью в кислородной поддержке для поддержания уровня pO₂ более 50 мм. рт. ст.

^ На современном этапе БЛД определяют как хроническое заболевание, развивающееся главным образом, у недоношенных детей вследствие поражения легких при проведении «жестких» режимов искусственной вентиляции с высокими концентрациями кислорода, проявляющееся тахипноэ, диспноэ, гипоксемией, стойкими обструктивными нарушениями и характерными рентгенологическими изменениями (А.В. Богданова 2000г.).

^ Частота БЛД в среднем, по данным отчетов различных центров, составляет 20% от числа всех детей, потребовавших проведения ИВЛ, с колебаниями от 5% до 68%, и зависит от массы тела при рождении и гестационного возраста: ее частота составляет 73% в группе детей с массой тела при рождении менее 1000 г., 41% - с массой тела 1000-1499 г и 16% среди новорожденных с массой тела выше 1499 г. С развитием технологий выхаживания и респираторной терапии недоношенных детей отмечается рост частоты БЛД одновременно со снижением смертности среди детей с массой тела менее 1000 г и гестационным возрастом менее 30 недель.

В настоящее время БЛД рассматривается как полиэтиологическое заболевание.

^ Этиологические факторы повышающие риск развития БЛД

Причины, приводящие к рождению недоношенного ребенка:

а) Гинекологический и акушерский анамнез: невынашиваемость, частые прерывания беременности, привычные выкидыши, преждевременные роды за счет гестоза, ХФПН и др., специфические и неспецифические заболевания органов репродуцирования.

б) Соматический анамнез: ОРВИ в различные сроки беременности, инфекционный процесс, хронические заболевания.

в) Анамнез родов: длительный безводный период, затяжные и стремительные роды, тяжелая гипоксия плода, асфиксия новорожденного, аспирация мекония, травматичные роды и др.

^ 2. Состояния новорожденного, требующие респираторной поддержки:

а) Внутриутробные инфекции с преимущественным поражением легких (герпетическая, хламидийная, микоплазменная, бактериальная и др.), и их комбинации.

б) Степень гестации. Чем меньше масса ребенка при рождении, тем выше риск развития БЛД. В основном, масса тела варьируется в пределах 1000-1400 г., а срок гестации 27-34 недели.

в) Отечный синдром. Чрезмерное введение жидкости в организм ребенка усиливает интерстициальный отек легочной ткани.

г) Персистирующие фетальные коммуникации преимущественно с лево-правым шунтом и легочной гипертензией не позволяющие вовремя отходить от высоких концентраций кислородовоздушной смеси.

д) Синдром мекониальной аспирации. Многократный лаваж трахеобронхиального дерева.

^ 3. Собственно искусственная вентиляция легких:

а) Длительная ИВЛ с применением «жестких» режимов (FiO₂ > 0,6; PEEP > 4 – 6 см. вод. ст.; RR > 70-80 в мин.; MAP > 13-14).

б) Не адекватно «жесткие» режимы ИВЛ, более 6-7 суток, по причине тяжелых поражений головного мозга различного генеза.

в) Пролонгированная ИВЛ без контроля за механикой дыхания.

г) Травматизация «здоровой» ткани легких оказывается намного сильнее, чем уже пораженной инфекционным процессом.

д) Качество аппарата ИВЛ, дисбаланс температурного режима и неадекватное увлажнение в контуре респиратора.

^ Механизмы развития БЛД.

1) Незрелость у недоношенного ребенка анатомических структур легкого, системы сурфактанта и созревающей одновременно с ней, в третьем триместре беременности, антиоксидантной системы легких, включающей супероксиддисмутазу, глютатион пероксидазу и каталазу, играет роль в избыточном растяжении дыхательных путей и предрасполагает к баротравме и повреждению кислородом [Fitzerald D. et al., 1994]. Недавние исследования, проведенные у недоношенных детей, показали перспективность интратрахеального применения рекомбинантной супероксиддисмутазы для профилактики БЛД [Carlo W. A., et al., 1997]. Вместе с тем, факт преждевременных родов не всегда обязателен для развития БЛД. Доношенные дети, потребовавшие ИВЛ с длительной экспозицией высоких концентраций кислорода в дыхательной смеси для лечения легочной гипертензии, синдрома аспирации мекония, врожденных пороков сердца или пневмонии тоже нередко развивают БЛД. Возможно развитие БЛД и у переношенных детей.

2) Токсическое действие кислорода. Экспериментально показано, что кислород может участвовать в патогенезе поражений, наблюдаемых на разных стадиях БЛД. Гипероксидное повреждение легких приводит к некрозу эпителия дыхательных путей, эндотелия легочных капилляров, трансформации альвеолоцитов II типа в альвеолоциты I типа [Evans M. J., 1994]. Следствием "окислительной атаки" является нарушение мукоцилиарного клиренса, развитие ателектазов и легочной гипертензии.

3) Баротравма легких. Этиологическое значение механической ИВЛ и токсического действия кислорода в развитии БЛД было подтверждено при моделировании заболевания у обезьян, свиней, кроликов. Имеется синергизм действия этих факторов. Токсическое действие высоких концентраций кислорода во вдыхаемой смеси приводит к повреждению эпителиального и эндотелиального клеточных барьеров и развитию протеинсодержащего отека легочной ткани, что сопровождается снижением растяжимости альвеол, уже нарушенной вследствие дефицита сурфактанта. Снижение комплайнса легких и нарастающие нарушения вентиляционно-перфузионных отношений обуславливают необходимость использования более высоких параметров ИВЛ, что замыкает порочный круг, усиливая повреждение легких [Davis J. M., Rosenlfeld W. N., 1994]. Частые колебания температуры и влажности в ходе ИВЛ нарушают мукоцилиарный клиренс. Применение ИВЛ с постоянным положительным давлением способствует возникновению разрывов альвеол с образованием интерстициальной эмфиземы и пневмоторакса.

4) Респираторные расстройства, по поводу которых проводится ИВЛ. Они могут быть как первичными (синдром дыхательных расстройств, болезнь гиалиновых мембран, ателектаз, болезни утечки воздуха) так и вторичными, например апноэ. БЛД развивается у 1-8% детей с болезнью гиалиновых мембран и у 5-21% детей с данным заболеванием, находившихся на ИВЛ. Вместе с тем, БЛД встречается у новорожденных, которым требовалось проведение ИВЛ по другим причинам, таким как персистирующее фетальное кровообращение и другие формы врожденных болезней сердечно-сосудистой системы, в частности врожденных пороков сердца, особенно с обогащением малого круга кровообращения [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994].

5) Инфекция. Многочисленными исследованиями показано, что колонизация дыхательных путей недоношенных новорожденных такими микроорганизмами, как Chlamydia trachomatis [Sollecito D. et al., 1992], Ureaplasma urealyticum [Jonsson B. et al., 1994, Pacifico L. et al., 1997], Mycoplasma hominis [Pacifico L. et al., 1997], цитомегаловирус [Sawyer M. H., 1987], ассоциируется с высоким риском развития БЛД по сравнению с неинфицированными. Также обсуждается роль Pneumocysta carinii [Шабалов Н. П., 1995]. Указанные возбудители могут вызывать хорионамнионит, преждевременные роды, а также легочные поражения (воспаление, сопровождающееся гиперреактивностью бронхов, инактивацию сурфактанта). Одной из причин развития вторичной инфекции, вызванной внутрибольничной флорой, является интубация трахеи.

6) Отек легких. Причинами отека легких могут быть избыточный объем инфузионной терапии, нарушения выведения жидкости, открытый артериальный проток. Показано, что в периоде выздоровления после острой фазы нарушения дыхания существует отрицательная корреляционная зависимость между максимальным диурезом и потребностью в повышении концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе. Постулируется, что по диурезу можно предсказать возможность развития дыхательной недостаточности [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994].

7) Легочная гипертензия. Повышение давления в системе легочной артерии при БЛД объясняется следующим образом. При БЛД диаметр артерий, по которым кровь поступает к тканям, подвергшимся рубцеванию, уменьшается, их мышечная стенка утолщается. Фиброзные изменения части артерий приводят к снижению суммарного поперечного сечения артериального русла легких. Повышенная проницаемость капилляров, низкое онкотическое давление крови, повышенный вследствие ИВЛ синтез вазопрессина и альдостерона и ухудшение лимфатического дренажа на фоне фиброзных изменений лимфатических сосудов способствуют развитию интерстициального отека легких. Это пролонгирует течение тканевой воспалительной реакции и ведет к развитию структурных аномалий сосудов, усугубляющих легочную гипертензию. К развитию легочной гипертензии предрасполагают внутриутробные герпетическая, цитомегаловирусная, микоплазменная инфекции, приводящие к внутриутробной перестройке сосудов легких и гиперактивному воспалительному ответу на повреждение вследствие хронической гипоксии, пневмонии или внутриутробной активации синтеза цитокинов [D. Fitzerald et al., 1994, Пулин А. М., 1997].

8) Наследственная предрасположенность. Имеются эпидемиологические данные о большой частоте бронхиальной астмы среди родственников больных БЛД. Делается вывод, что генетически обусловленная гиперреактивность дыхательных путей увеличивает риск развития БЛД [Bertrand J. M. et al., 1985] . К факторам риска относят также мужской пол, принадлежность к кавказским национальностям [Гомелла Т. Л., Каннигам М. Д., 1995].

9) Гиповитаминозы А и Е. У недоношенных новорожденных с СДР, развивших БЛД, имеет место снижение уровня ретинола и ретинол-связывающего белка в сыворотке крови, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, перемещения воды через трахеобронхиальный эпителий и к повышению резистентности дыхательных путей. Дети, которые имеют дефицит витамина Е, селена, серосодержащих аминокислот, могут иметь повышенный риск БЛД, но этот дефицит маловероятен у детей, не находящихся на парентеральном питании.

Патологическая анатомия и физиология

Согласно результатам патологоанатомических исследований, выделяют 4 стадии развития БЛД, совпадающие с ренгенологическими находками [Northway W. Н., 1967]. В первые три дня жизни (I стадия) отмечается типичный респираторный дистресс-синдром. В течение последующих дней первой недели жизни (II cтадия) происходит деструкция клеток альвеолярного эпителия и эндотелия капилляров, развивается отек интерстициального и периваскулярного пространств, наблюдается некроз бронхиол, сквамозная метаплазия, гипертрофия гладкой мускулатуры, исчезновение клеток мерцательного эпителия. Stocer J. T. (1986) высказал предположение о возможной роли гипертрофии и повышенного тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей в защите дистальных отделов респираторного тракта от оксидантного повреждения и коллабирования. На II-III неделе (III стадия) увеличивается число макрофагов, плазмоцитов и фибробластов. Повреждаются бронхиолы различного порядка, что в тяжелых случаях приводит к облитеририрующему бронхиолиту [Hardy K. A. et al., 1988]. В последующую неделю выявляются зоны ателектазов с интерстициальным и перибронхиальным фиброзом в сочетании с очагами эмфиземы (IV стадия). В стенках альвеол увеличивается число ретикулярных, коллагеновых, эластических волокон, структура которых нарушена. В частности, исследованиями C. T. Stoemaker (1984) было установлено превалирование коллагена I типа при развитии фиброзных изменений в легких. Закономерно развивается эмфизема легких, обусловленная тремя механизмами: 1) рубцами, появляющимися вследствие перерастяжения нефиброзированного легкого; 2) нарушением процесса мультипликации альвеол в отдельных участках (гипопластическая форма эмфиземы); 3) деструкцией в результате воспаления и разрушения стенки альвеол и капиллярного русла [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994]. Структурные изменения легочных артерий включают пролиферацию интимы, гипертрофию гладкой мускулатуры, распространение слоя гладкомышечных волокон на дистальные отделы сосудов, утолщение и фиброз адвентиция, диаметр артерий уменьшается. Нередкой находкой является тромбоэмболическая окклюзия. Лимфатические сосуды извиты. В результате развивается легочная гипертензия, в тяжелых случаях - легочное сердце. Данные стадии (последовательная смена отека, некроза, воспаления, фиброза и компенсаторно-деструктивной эмфиземы) отражают течение процесса регенерации легких после дыхательной недостаточности, который представляется как конкуренция процессов роста эпителия и восстановления нормально функционирующего легкого и гиперпродукции интерстициальных фибробластов, ведущей к фиброзу. Гиперпродукция коллагена у больных БЛД может быть связана с повышенной миграцией фибробластов в интерстиций легких под действием фибронектина и инсулинзависимого фактора I. БЛД в IV стадии - вариант хронической обструктивной болезни легких. Анализ результатов аутопсии детей, умерших от БЛД, подтвердил наличие признаков заболевания уже на 6-й день жизни [Богданова А. В. и др., 2002]. Бронхообструктивный синдром у детей с БЛД обусловлен морфологическими изменениями в виде уменьшения диаметра бронхов, метаплазии бронхиального эпителия, облитерирующего бронхиолита, гипертрофии и гиперплазии гладкой мускулатуры бронхиол и бронхов, перибронхиальной гиперпластической инфильтрации, персистирующего интерстициального отека, интерстициального фиброза [Hardy K. A. et al., 1988, Margraf L. R. et al., 1991, Rush M. G., Hasinski T. A., 1992].

Первичное (респираторные расстройства) и ятрогенное (ИВЛ, высокие концентрации кислорода) повреждение легких при БЛД сочетается с аутоповреждением легочной ткани вследствие генерализованной воспалительной реакции [Zimmerman J. J., Phililp M. F., 1994]. Доказательством этого служат данные о повышении уровня провоспалительных цитокинов - интерлейкинов-1-b, 6 и 8 в бронхоальвеолярном лаваже, фактора некроза опухолей-a (ФНОa) в сыворотке крови - в первые сутки жизни у детей, развивших впоследствии БЛД [Пулин А. М., 1997, Bagchi A. et al., 1994, Little S. et al., 1995, Rosynsci H. J., 1991, Tullus K. et al., 1996]. Murch S. H. с соавт. (1992) выяснил, что у недоношенных детей, требующих ИВЛ, ФНОa начинает определяться в трахеобронхиальном секрете на четвертый день жизни, что совпадает с пиком миграции воспалительных клеток в ткань легких, затем его концентрация прогрессивно увеличивается. Stenmark K. R. и соавт. (1987) опубликовали данные, свидетельствующие о персистенции повышенного числа нейтрофилов, альвеолярных макрофагов и высокой концентрации липидных медиаторов воспаления (лейкотриенов, тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов) в аспирате, полученном из трахеи больных БЛД. Исследованиями D. Davidson (1995), И. И. Рюминой (1996) было показано увеличение содержания 5, 15-гексоэйкотетраеновых кислот, лейкотриенов B4, D4 в трахеобронхиальных аспиратах и моче детей с респираторным дистресс-синдромом с исходом в БЛД. Было установлено, что уровень лейкотриена Е4 в моче у детей с очень низкой массой тела и БЛД был повышен в 10 раз по сравнению с контролем и достигал уровня у взрослых, больных бронхиальной астмой. Эти данные указывают, что в патогенезе БЛД задействованы механизмы, свойственные патологическим состояниям в более старшем возрасте. Иными словами, патогенез БЛД сближается с патогенезом респираторного дистресс-синдрома взрослых и бронхиальной астмы. Таким образом, в основе гиперреактивности бронхов при БЛД лежит хроническое воспаление.

^

Патогенез БЛД (по А. В. Богдановой, 1999):

Ренгенографическая картина

W. Northway (1967) описал 4 рентгенологические стадии развития БЛД. В первой стадии (1-3 день), соответстствующей картине СДР, выявляется нежная нодозно-ретикулярная сеть, положительная воздушная бронхограмма; вторая стадия (4-10 день) отражает нарастание легочного отека, что проявляется уменьшением прозрачности легкого, нечеткостью контуров сердечной тени, но главные бронхи еще воздушны. В третьей стадии (10-20 день) образуются мелкокистозные просветления ("губка", "пузыри"), контур сердца визуализируется, эта стадия отражает начинающийся фиброз легочной стромы. Если данные изменения сохраняются более 1 месяца, говорят о развитии IV стадии - хронической БЛД, при которой выявляются кардиомегалия, линейные и лентообразные уплотнения (участки фиброза), чередующиеся с зонами просветления за счет эмфиземы. Таким образом, типичные рентгенологические изменения появляются только на третьей недели.

Далеко не у всех детей наблюдается последовательное развитие данных стадий заболевания, нередко бывает довольно трудно отличить вновь появившееся изменения от длительно существующих, возможно развитие БЛД с минимальными рентгенологическими изменениями, несопоставимыми с описанными Northway. Часто поражение легких более гомогенно с множественными четкими кружевоподобными плотными очагами, идущими к периферии [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994, Ю В.В. Х., 1989, Bankalary E., Gerchardt T., 1986].

^ Лабораторные данные отражают хроническую природу заболевания [Гомелла Т. Л., Каннигам М. Д., 1995, Шабалов Н. П., 1995].

Показатели газов артериальной крови свидетельствуют о гиперкапнии, однако вследствие длительного течения заболевания рН обычно нормальная, гипоксемия развивается, если не проводится дополнительная оксигенация. При изучении функционального состояния легких выявляют: повышение частоты дыхания, уменьшение дыхательного объема (при относительно нормальной легочной вентиляции), повышение артерио-альвеолярной разницы РaСО2, повышение остаточного объема, признаки повышения резистентности в бронхиолах, низкий динамический легочный комплайнс. Электролитные нарушения включают повышение концентрации бикарбоната, а также осложнения терапии диуретиками (гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия) или из-за ограничения введения жидкости (повышение азота мочевины, креатинина).

Классификация

При ведении больных с БЛД необходимо учитывать степень тяжести течения болезни. Тяжесть болезни определяется на основании клинических и рентгенологических признаков. При легком течении спустя 2-3 месяца от начала болезни тахипноэ и обструктивные изменения в легких в покое не наблюдаются и выявляются только при наслоении вирусной инфекции. Не отмечается отставания в физическом развитии и симптомов легочного сердца. При рентгенологическом исследовании у больных с легким течением БЛД имеются только умеренные признаки гиперинфляции (сумма передних и задних отрезков ребер до пересечения с диафрагмой не более 14-15,5). При среднетяжелом течении болезни частота дыхания в минуту увеличивается на 20% при физической нагрузке (плач, беспокойство, кормление) и вирусной инфекции. Симптомы обструкции при аускультации выражены умеренно и нарастают при вирусной инфекции. Имеется умеренное отставание в физическом развитии, при проведении ЭХО-КГ выявляется легочная гипертензия. При рентгенографии грудной клетки выявляются симптомы гиперинфляции, участки повышения прозрачности и обеднения легочного рисунка, отдельные линейные затенения (пневмосклероз) и у части детей расширение тени сердца за счет кардиомегалии. Дети с тяжелым течением БЛД имеют тахипноэ в покое, усиливающиеся более чем на 20% при физической нагрузке и вирусной инфекции. Аускультативные симптомы обструкции выражены значительно, выявляется легочная гипертензия, дилатация и гипертрофия правого желудочка. При рентгенологическом исследовании отмечается значительная гиперинфляция (счет по ребрам 17- и более), распространенное повышение прозрачности и обеднение легочного рисунка, буллезные вздутия, участки локального пневмосклероза, кардиомегалия или расширение границ сердца за счет правого желудочка и увеличение диаметра легочной артерии.

Длительность, тяжесть и прогноз заболевания определяется развитием осложнений. К ним относятся следующие:

Лобарные или сегментарные ателектазы, вызванные ретенцией секрета и обструкцией дыхательных путей. Ателектазы склонны к персистенции, чаще возникают в нижней доле левого легкого [Mallory G. B. et al., 1991];
Пневмоторакс;
Правожелудочковая сердечная недостаточность. Повышение сопротивления в сосудах малого круга увеличивает работу правого желудочка и приводит к его гипертрофии. Одновременно с этим увеличивается конечное диастолическое давление в правом желудочке, ухудшается кровоток в субэндокардиальной области наружной стенки правого желудочка, что в условиях повышенной постнагрузки ведет к развитию ишемии миокарда, недостаточности трикуспидального клапана. Обычно правожелудочковая недостаточность проявляется кардиомегалией и/или гепатомегалией, однако из-за эмфиземы увеличение сердца может не определяться. В этом случае с помощью эхографии устанавливают гипертрофию и расширение правого желудочка, свидетельствующие о легочной гипертензии, на ЭКГ определяются отклонение электрической оси сердца вправо, измененные систолические интервалы. Клиническая картина нередко осложняется развитием нарушений сердечного ритма вследствие поражения синоатриального или атриовентрикулярного водителя ритма [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994, Вush A., Shinebourne E. A., 1990];
Хроническое легочное сердце, чаще всего связано с повышением сосудистого сопротивления в легких вследствие обширного поражения легочной паренхимы, сопровождающейся сужением сосудов, гипоксемией и увеличением количества гладкомышечных элементов в медиальном слое мелких легочных артерий. Может сопровождаться усиленным толчком правого желудочка, единственным зуцом S2 или высоким P2 на ЭКГ [Эммануилидис Г. К., Байлен Б. Г., 1994];
Хроническая дыхательная недостаточность, при которой требуются постоянные дополнительные ингаляции кислорода в домашних условиях;
Легочные инфекции (бронхиты, бронхиолиты, пневмонии, в том числе аспирационные) носят рецидивирующий характер, обычно до 5-6-летнего возраста, являясь причиной повторных госпитализаций и нередко непосредственной причиной смерти детей с БЛД. При наслоении интеркуррентной респираторной инфекции (вирусной, микоплазменной, хламидийной) значительно увеличивается степень дыхательной недостаточности, в основном за счет обструктивных нарушений. Полагают, что одной из причин рецидивирования инфекций является снижение показателей клеточного иммунитета у больных БЛД [Богданова А. В. и др., 2002, Заболотских Т. В. и др., 1999, Кузьмина Т. Б., 1996 Bankalary E., Sosenko J., 1990, Chye J. K., Cray P. H., 1995].
Трахеобронхомаляция.
Рецидивирующий обструктивный бронхит и бронхиальная астма. БЛД - одна из причин рецидивирующего бронхообструктивного синдрома у детей. По нашим данным, в структуре заболеваний, протекающих с бронхообструктивным синдромом, у детей раннего возраста, БЛД занимает 5%. Динамические исследования показали, что у детей с БЛД легочная функция постепенно улучшается с возрастом, но резидуальные рентгенологические изменения через два года сохраняются у 78% пациентов [Meisols S. J. et al., 1986], повышенная резистентность дыхательных путей сохраняется не менее трех лет [Bankalary E., Gerchardt T., 1986], дети с БЛД и в возрасте 7-10 лет склонны к более частому возникновению персистирующих симптомов и заболеваний, протекающих с обструкцией дыхательных путей, у них выявляется высокая частота бронхиальной гиперреактивности в ответ на ингаляцию гистамина и метахолина [Mac Lusky J. B. et al., 1984, Smyth J. A. et al., 1981]. Т. Б. Кузьмина (1996) у 18% детей с БЛД наблюдала в катамнезе формирование атопической бронхиальной астмы.
Эпизоды гипоксии, которые в результате ненормальной реакции на снижение РО₂ у детей с БЛД могут приводить к длительному апноэ с брадикардией. Больные БЛД относятся к группе риска по развитию внезапной смерти. Частота внезапной смерти среди детей с БЛД в 7 раз больше, чем у детей с той же массой тела при рождении, но без БЛД [Werthammer J. et al., 1982];
Преходящая системная артериальная гипертензия, чаще встречается на первом году, хорошо купируется гипотензивными средствами, но может приводить к гипертрофии миокарда левого желудочка [Вush A., Shinebourne E. A., 1990];
Задержка роста и отставание физического развития. Скорость прибавки массы тела у детей с БЛД значительно ниже, а затраты энергии на единицу массы больше. Задержка роста, выявляемая у 1/3 больных, может быть следствием низкого стартового потенциала роста в неонатальном периоде в результате энергетической недостаточности при ИВЛ, больших затрат на минутную легочную вентиляцию, более высокого уровня обмена веществ, длительно сохраняющейся дыхательной недостаточности [Yeh T. F. et al., 1989]. Низкий потенциал роста наблюдается до 1-2 лет у доношенных детей, до 3 лет у недоношенных;
Задержка нервно-психического развития. К этому приводят повторные эпизоды гипоксии, сочетание БЛД с внутрижелудочковыми кровоизлияниями и перивентрикулярной лейкомаляцией, недостаточное питание в критический период постнатального развития головного мозга, повторные госпитализации, препятствующие нормальному общению с родителями [Gerdes J. S., 1993]. Помимо отставания темпов психо-моторного развития, у детей с БЛД отмечаются различные синдромы перинатального поражения нервной системы - гипертензионно-гидроцефальный, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, двигательных нарушений, на 2-4 годах проявления минимальной мозговой дисфункции [Кузьмина Т. Б., 1996].

Летальность при БЛД на первом году жизни составляет 23-36%.

^

Диагностика и дифференциальный диагноз

Анамнестические данные

Клинические симптомы

Сопутствующие состояния

Преждевременные роды

Малый вес при рождении

Респираторные проблемы в раннем постнатальном периоде

ИВЛ с жесткими параметрами

Кислородозависимость более 28 дней

Кашель и стойкие физикальные изменения в легких

Нарастание обструкции при ОРВИ

Признаки дыхательной недостаточности в покое и при нагрузке

Легочное сердце

Неврологические проблемы

Гипотрофия

Ретинопатия

БЛД весьма вероятна

Рентгенография органов грудной клетки

Сочетание признаков вздутия, фокальной эмфиземы и фиброзных изменений подтверждают диагноз БЛД

Данные анамнеза (преждевременные роды, масса при рождении менее 1500 г, СДР с первых часов жизни, ИВЛ с жесткими параметрами более 6 суток, кислородозависимость не менее 1 месяца), клинические симптомы (кашель и стойкие физикальные изменения, нарастание обструктивных нарушений при наслоении вирусной инфекции, признаки скрытой дыхательной недостаточности, выявляемой при нагрузке - сосании, движении, плаче), наличие сопутствующих состояний (легочного сердца в раннем возрасте, неврологической симптоматики, отставания в физическом развитии) делает диагноз БЛД весьма вероятным. Рентгенологические изменения (признаки фиброза в виде деформации и локального усиления легочного рисунка или легкой завуалированности легочных полей в средне-медиальных отделах, чередующиеся с участками вздутия легочной ткани, преимущественно в нижне-латеральных отделах) у детей старше 1 месяца свидетельствуют о достоверности диагноза БЛД [Богданова А. В., 2002]. В первые 3 недели БЛД тяжело отличить от затянувшейся стадии выздоровления при СДР, пневмонии, легочного кровоизлияния. Позднее приходится дифференцировать с синдромом Вильсона-Микити, интерстициальной эмфиземой, лобарной эмфиземой, врожденными аномалиями сосудов легких, муковисцидозом, бронхиальной астмой.

Диагноз БЛД правомерен у детей начиная с 28 дня жизни ребенка, а для детей, родившихся с массой менее 1 кг – с 36 дня. Диагноз БЛД правомерен до достижения ребенком возраста 7 лет.

Профилактика

Профилактика БЛД включает мероприятия, направленные на профилактику преждевременных родов (токолитики), СДР (назначение глюкокортикоидных гормонов беременной при угрозе преждевременных родов, заместительная терапия препаратами сурфактанта - достоверно снижали частоту развития БЛД [Konishi M. et al., 1988, Morales W. et al., 1989]), собственно БЛД (сокращение до минимума длительности ИВЛ, щадящие режимы ИВЛ, использование высокочастотной осцилляторной вентиляции, ограничение объема жидкости, раннее медикаментозное с помощью индометацина или оперативное закрытие гемодинамически активного артериального протока, назначение дексаметазона.

Лечение

Мероприятия по профилактике и лечению БЛД у новорожденных начинают сразу после рождения и заключаются во введении сурфактанта детям с СДР в первые часы жизни. Сурфактант выполняет следующие основные функции:

препятствует спадению альвеол на выдохе путем уменьшения поверхностного натяжения на уровне границы жидкость-воздух;
защищает легкие от повреждения и способствует удалению инородных частиц из дыхательных путей (мукоцилиарный клиренс);
обладает бактерицидной активностью против грамположительных микробов и стимулирует функцию макрофагов легких по перевариванию бактерий;
участвует в регуляции микроциркуляции в легких и проницаемости стенок альвеол, препятствует развитию отека легких.

Плод начинает синтезировать сурфактант с 20-24 недели гестации, однако полностью система сурфактанта созревает к 35-36 неделе внутриутробного развития. Особенно интенсивный выброс сурфактанта происходит в момент родов, что обеспечивает первичное расправление легких. У недоношенного ребенка имеется дефицит образования и выброса сурфактанта. Угнетается синтез сурфактанта при патологии (хроническая внутриутробная гипоксия, острая асфиксия или кровопотеря в родах, сахарный диабет у матери). Инактивации и разрушению сурфактанта способствуют инфекции, в особенности вызванные грамотрицательными микроорганизмами, микоплазмой. Важным предрасполагающим фактором к развитию СДР является незрелость легкого недоношенного ребенка.

Нарушения в системе сурфактанта приводят к спадению альвеол при каждом вдохе и плохом расправлении при выдохе, способствуя образованию участков гиповентиляции и рассеянных ателектазов (I стадия СДР). При гипоксии и ацидозе происходит повреждение эндотелия легочных капилляров и пропотевание жидкой части крови - плазмы - в просвет альвеол. Развивается II стадия СДР - отечно-геморрагический синдром. Впоследствии из белков сыворотки, фибрина, некротизированного эпителия образуются гиалиновые мембраны, закрывающие расширенные альвеолярные протоки и бронхиолы. Формируется III стадия СДР (болезнь гиалиновых мембран). Патологический процесс при СДР может остановиться на любой стадии.

Хотя ИВЛ является одним из основных этиологических факторов БЛД, лечение этого заболевания может потребовать дополнительного проведения ИВЛ и/или обеспечения кислородом в течение недель или месяцев. Давление в аппарате ИВЛ и концентрацию кислорода в подаваемом воздухе необходимо максимально уменьшить, при этом чрезвычайно важно не допустить развития гипоксемии, поскольку низкое раО₂ способствует спазму сосудов легких и может привести к легочной гипертензии, развитию легочного сердца и правожелудочковой недостаточности. Возможно поддержание РаСО₂ на уровне 45-60 мм рт. ст., при рН более 7,25, сатурации кислорода - 90-95%, РО₂ - 55-70 мм рт. ст. При торпидной гипоксемии, требующей высокого давления на выдохе, применяются курсы высокочастотной осцилляторной ИВЛ, что позволяет уменьшить длительность вентиляции, баротравму и частоту БЛД. На стадии клинических испытаний находится жидкостная вентиляция легких. Обязательным является контроль за оксигенацией крови и концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси. Предпочтение отдается непрерывному транскутанному мониторингу РО₂ или показателям насыщения крови кислородом. После прекращения ИВЛ осуществляют дотацию кислорода в концентрации, позволяющей поддерживать РО₂ на уровне 55 мм рт. ст. Когда эти параметры стабильны у ребенка, находящегося в кислородной палатке с содержанием кислорода менее 30%, можно переходить на подачу кислорода через носовой катетер. Срок госпитализации может быть сокращен путем внедрения программы кислородотерапии на дому [Дементьева Г. М., 1999]. В связи с повышенными метаболическими потребностями при дыхательной недостаточности принципиальное значение имеет обеспечение адекватной калорийности питания, равной 120-140 ккал/кг/сут. В зависимости от состояния новорожденного питание может осуществляться парентерально (с введением аминокислот из расчета белка 2-3 г/кг/сут и жировых эмульсий из расчета 0,5-3 г/кг/сут) или с помощью назогастрального зонда. Раннее введение коллоидных растворов в парентеральное питание (до 5-6 дня жизни) увеличивает риск развития БЛД. Суточное количество жидкости ограничивают минимальными потребностями - 100-120 мл/кг/сут из-за опасности развития отека легких, особенно при персистирующем артериальном протоке.

Направленность фармакологических воздействий при БЛД обусловлена наличием у этих больных персистирующего отека легких, бронхиальной гиперреактивности, воспалительного процесса в дыхательных путях, постоянным действием повреждающих факторов и течением процессов репарации [Rush M. G., Hasinski T. A. 1992].

Считают, что у новорожденных детей тонус гладких мышц бронхов является недостаточным для того, чтобы реагировать на бронхолитики, но это относится к здоровым детям. У небольшого числа детей с БЛД отмечается кратковременный положительный эффект после ингаляционного введения сальбутамола, независимо от возраста и массы тела применяют стандартную дозу 2,5 мг [Шабалов Н. П., 2002]. После ингаляции сальбутамола регистрировали достоверное увеличение РО₂ крови, легочного комплайнса [Denjean A. et al., 1992]. Вместе с тем, ингаляции ипратропия бромида и комплексного препарата беродуала реже сопровождаются развитием побочных эффектов (тахикардии, дрожи). Бронходилятирующее действие эуфиллина по сравнению с β₂-агонистами выражено меньше, но он обладает другими важными при БЛД эффектами - оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр, усиливает диурез. Для улучшения дренажной функции бронхов проводится вибрационый и перкуссионный массаж грудной клетки, важно своевременное удаление мокроты из интубационной трубки, применяются муколитические препараты: ацетилцистеин, амброксол энтерально или в ингаляциях через небулайзер [Дементьева Г. М., 1999].

Диуретики применяют у детей с БЛД для улучшения легочной эластичности и уменьшения резистентности дыхательных путей за счет выведения излишков натрия и воды, при этом уменьшается потребность в дополнительном проведении кислородотерапии, хотя ее продолжительность может не уменьшаться. Фуросемид (1 мг/кг в/в или в/м или 2 мг/кг внутрь) от 1 до 3 раз в день применяется короткое время (до 1 недели), длительное его использование вызывает гиперкальциурию и как следствие - остеопороз, переломы, нефрокальциноз. Современная тактика применения этого препарата при БЛД предусматривает введение через небулайзер 1 мг/кг внутривенного препарата, растворенного в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида каждые 6 ч, это приводит к улучшению растяжимости легких и дыхательного объема без влияния на функции почек. Для длительной диуретической терапии (до 2-2,5 месяцев) наиболее подходит сочетание гипотиазида (хлортиазида) по 2 мг/кг/сут и спиронолактона (верошпирона) 2 мг/кг/сут внутрь в два приема. Эти препараты вызывают менее выраженные электролитные нарушения. Применение хлортиазида и фуросемида увеличивает интенсивность потока во внутригрудном лимфатическом протоке, активирует системный и легочный венозный кровоток, повышает осмотическое давление плазмы крови. Влияние терапии диуретиками на показатели детской смертности недостаточно ясно. В течение всего периода лечения диуретиками производят мониторинг водно-электролитного состояния, ультразвуковое исследование почек с коррекцией выявленных нарушений [Шабалов Н. П., 2000, Kao L. C., 1994].

Дексаметазон прочно вошел в практику лечения новорожденных с БЛД с 1980-х годов. Проведенный T. Bhuta, A. Ohlsson (1998) мета-анализ профилактического применения дексаметазона в 10 опубликованных в середине 1990-х годов работах привел авторов к заключению, что назначение через рот профилактического курса дексаметазона в суточной дозе 500 мкг/кг, разделенной на два приема или введенного внутривенно, на 2-й недели жизни, приводит к достоверному снижению смертности, длительности ИВЛ и частоты БЛД и других хронических заболеваний легких в группе детей с массой тела менее 2 кг, которым необходима ИВЛ с FiO₂ более 0,3 в сравнении с рандоминизированной контрольной группой. Длительность курса, по мнению авторов, должна быть 7-14 дней. Однако авторы указывают, что пока не пришло время для рутинного назначения дексаметазона всем детям с очень низкой массой тела при рождении в связи с тем, что не ясны отдаленные неврологические последствия такой терапии, минимально эффективная длительность курса. В литературе есть рекомендации и других профилактических курсов дексаметазона: 1) стандартная схема: 500мкг/кг дексаметазона внутрь или внутривенно один раз в день в течение 7 дней и второй, уменьшающийся к концу, 9-дневный курс назначается позднее при необходимости; 2) пульс-терапия: 250 мкг/кг чистого дексаметазона назначают внутрь или внутривенно дважды в день в течение 3 дней каждые 10 дней до тех пор, пока ребенок не перестанет быть зависим от кислорода; 3) длительное (6 недель) лечение с использованием высоких доз: начальная доза - 500 мкг/кг внутрь или внутривенно назначается один раз в день в течение 3 дней, затем доза препарата прогрессивно снижается до 100 мкг/кг через день на последней неделе лечения [Шабалов Н. П., 2000]. Существует несколько объяснений эффектов стероидов, ведущих к улучшению функции легких: поддержание бета-адренергической активности, стимуляция продукции антиоксидантов, стабилизация клеточных и лизосомальных мембран, торможение аггрегации гранулоцитов и улучшение легочной микроциркуляции, угнетение синтеза простагландинов и лейкотриенов, выведение из легких избытка жидкости, супрессия цитокиновой индукции воспалительной реакции в легочной ткани. Побочные эффекты при назначении стероидов многочисленны и включают сепсис, системную артериальную гипертензию, обратимую гипертрофию желудочков сердца, нередко протекающую с клапанной дисфункцией, интолерантность к глюкозе, гипервозбудимость, перфорацию кишечника, супрессию функции надпочечников, персистирующую 2-4 недели при курсе дексаметазона более 10 дней [Шабалов Н. П., 2000, Ng P. C., 1993, Rush M. G., Hasinski T. A., 1992].

Имеются данные о том, что раннее введение дексаметазона у недоношенных детей с СДР с целью профилактики БЛД коррелирует с развитием перивентрикулярной лейкомаляции [Pladis P. et al., 2002]. Показано достоверное увеличение частоты неврологических нарушений у детей, получавших раннюю постнатальную терапию дексаметазоном в первые три дня жизни, пролеченые дексаметазоном дети имели более высокую частоту церебрального паралича и задержки развития (Shinwella E. S. et al., 2000). Поэтому в ряде клиник дексаметазон в лечении БЛД используется в более поздние сроки (после 2-й недели жизни) [Цыбулькин Э. К. и др., 2002].

О потенциальной опасности длительных курсов терапии глюкокортикостероидами свидетельствуют результаты экспериментов на новорожденных животных. В частности было показано, что длительный курс дексаметазона приводит к уменьшению массы тела, легких, мозга, тимуса, количества лимфоцитов в легких, кортикостероиды останавливают альвеолизацию и процессы репарации и роста легочных тканей [Massaro D. et al.,1985, Ohtsu N. et al., 1989].

Альтернативой системного применения дексаметазона при БЛД являются будесонид (пульмикорт) и другие ингаляционные стероиды (флутиказон, беклометазон). Суточная доза ингаляционных стероидов составляет примерно 400 мкг/кг, дается в два приема через спейсер (аэрочамбер) или небулайзер. Предварительный анализ результатов многоцентровых испытаний показал, что начатая в первые 3 дня жизни профилактическая терапия будесонидом у недоношенных детей менее 32 недель гестации с тяжелым СДР приводит к достоверному снижению частоты БЛД и укорочению длительности ИВЛ. Обычный курс терапии - 3 дня, но у ряда детей его продлевали до 15 дней [Шабалов Н. П., 2000].

Учитывая важную патогенетическую роль инфекционного воспаления в развитии БЛД, при наличии внутриутробной инфекции, трахеобронхита, пневмонии назначается антибактериальная терапия. Выбор антибиотика производится с учетом предполагаемого возбудителя: цефалоспорины III поколения, имипенемы, аминогликозиды назначаются при частом внутрибольничном инфицировании аэробными грамотрицательными бактериями; макролиды - при атипичной этиологии инфекции [Дементьева Г. М., 1999, Заболотских Т. В. и др., 1999] . Отмечен положительный эффект кларитромицина у детей раннего возраста с БЛД, связанной с колонизацией дыхательных путей U. urealyticum. Предполагается, что своевременная адекватная антибактериальная терапия детей в таком случае может предупредить последующее развитие у них бронхиальной астмы [Delollis R. D. et al., 1996].

При подтвержденной респираторно-синцитиальной инфекции нижних дыхательных путей у детей с БЛД в США используют рибавирин [Шабалов Н. П., 2000]. Кроме того, в лечении таких детей доказана важная роль активного воздействия на процессы воспаления путем назначения иммуноглобулинов, препаратов, воздействующих на протеазы, уровень которых значительно увеличен при БЛД. В настоящее время с этой целью изучается эффективность рекомбинантных ингибиторов протеаз [Stiskal J. A. et al., 1998]. В 1980-1990-х годах в ряде исследований для снижения частоты БЛД использовали внутримышечное или внутривенное введение фармакологических доз витамина Е сразу после рождения. В настоящее время все парентеральные препараты витамина Е исключены из общей практики из-за неудачных результатов применения, вероятно в связи с мембраностабилизирующим действием, а введение витамина Е внутрь ассоциируется с повышением частоты некротизирующего язвенного колита, что может быть связано с высокой осмолярностью препарата. Нет доказательств того, что витамин Е влияет на частоту или тяжесть БЛД. Вместе с тем, в некоторых отделениях новорожденным с массой тела менее 1 кг или 1,5 кг сразу после рождения однократно внутримышечно вводят 20 мг/кг препарата. Это меньше, чем доза, использовавшаяся в большинстве исследований. Изучение эффективности применения витамина А у детей с БЛД также не дало убедительных результатов [Шабалов Н. П., 1995, 2000, Saldanha R. L. et al., 1982].

^ Социальная адаптация

Родители больного ребенка нуждаются в эмоциональной поддержке, поскольку течение БЛД непредсказуемо, а выздоровление может быть очень медленным. Рождение недоношенного ребенка - тяжелый психологический стресс для обоих родителей. Причины его разнообразны и нередко ведут к отказу родителей от воспитания ребенка. Согласно данным, опубликованных американскими исследователями [Эстреби Д., Баюк Б., 1991], 36% детей, рожденных с массой тела менее 1000 г, в пятилетнем возрасте жили в неполных семьях, 6% детей были усыновлены или взяты на воспитание в другие семьи, 5% - находились в детских приютах. Матери, у которых рождается недоношенный ребенок, испытывают психологический шок, разочарование, крушение надежды иметь рожденного в срок здорового ребенка. При рождении недоношенного ребенка у матери может возникнуть чувство вины, позора. У родителей может сформироваться реакция "эмоционального отторжения". Психологическая функция такой реакции состоит в защите от возникающего чувства привязанности к ребенку, который может умереть. Позднее тревога, возникающая от сознания того, что ребенок болен, обуславливает неправильное его воспитание. Это приводит к нарушению поведения и трудностям социальной адаптации. Вот почему чрезвычайно важна ранняя психологическая помощь родителям для формирования нормального взаимодействия "мать-ребенок".
^

Диспансерное наблюдение

После выписки из стационара детей с клинико-рентгенологическими или только рентгенологическими признаками БЛД диспансерное наблюдение этих больных проводится по следующему плану [Гомелла Т. Л., Каннигам М. Д., 1995, Кузьмина Т. Б., 1996]. Рекомендуется гипоаллергенный режим в связи с риском развития бронхиальной астмы, минимизация контактов с инфекционными больными, строгое соблюдение режима дня, адекватная диета с повышенным содержанием белка. Больные БЛД нуждаются в повторном рентгенологическом обследовании в возрасте 6-12 мес. и контроле за состоянием функции дыхания и показателями газов крови, наблюдении пульмонолога. Это особенно важно в связи с тем, что нередко встречается гиподиагностика БЛД и заболевание диагностируется во втором полугодии жизни. Рекомендуется периодически выполнять биохимические исследования с целью диагностики рахита, эхокардиографические - для выявления гипертрофии правого желудочка. Осмотр ребенка специалистами - невропатологом, физиотерапевтом, окулистом, иммунологом - помогает оптимизировать лечение с учетом сопутствующей патологии. Должна быть полностью проведена иммунизация. Важное значение имеет обучение родителей подсчету частоты дыхания и пульса, диагностике дыхательной недостаточности по наличию свистящего дыхания, комплексу пассивных дыхательных упражнений и массажа с рекомендациями регулярных занятий, все родители обязаны получить инструкции по проведению сердечно-легочной реанимации. При развитии интеркуррентной инфекции с нарастанием обструктивных нарушений используются ингаляционные бронхолитические препараты (сальбутамол, беродуал) на 5-7 дней, как для купирования приступа бронхиальной астмы, при нарастании дыхательной недостаточности необходима госпитализация. При развитии тяжелого рецидивирующего обструктивного бронхита или истинной бронхиальной астмы у больных с БЛД, при отсутствии контроля над воспалительным процессом в дыхательных путях назначается базисная противовоспалительная терапия ингаляционными кортикостероидами (бекотид - 100-200 мкг или фликсотид - 50-100 мкг) до клинического и рентгенологического улучшения курсом от 3 месяцев до 3 лет в зависимости от тяжести болезни [Богданова А. В. и др., 2002]. В связи с возможной этиологической ролью атипичных возбудителей (C. trachomatis , U. urealyticum, M. hominis) в развитии БЛД и способностью этих микроорганизмов персистировать и вызывать рецидивирующие инфекции дыхательных путей у детей с БЛД при необходимости назначения антибиотиков по поводу респираторных инфекций предпочтительно использование макролидов (азитромицин, мидекамицин) [Заболотских Т. В. и др., 1999, Delollis R. D. et al., 1996].

Заведующая детским пульмонологическим

отделением ОГУЗ «ГНОКБ»,

главный детский пульмонолог области Ю.С. Пинегина

«___»_________________ 2005г.

СОГЛАСОВАНО:

Главный педиатр области Г.Ф. Миронова

Заместитель главного врача

ОГУЗ «ГНОКБ» по организационно-

методической работе М.И. Браславец

Литература

Богданова А.В., Бойцова Е.В., Старевская С.В. Система оказания помощи детям с бронхолегочной дисплазией на различных этапах ведения больных. – Санкт-Петербург, 2004. – 16 с.
Богданова А.В., Бойцова Е.В., Старевская С.В., Попов С.Д., Мурыгина Г.Л. Клинические особенности и течение бронхолегочной дисплазии. // Пульмонология. – 2002. - №1.- С. 28-32.
Богданова А.В., Бойцова Е.В. Клиника, принципы терапии и исходы бронхолегочной дисплазии // РМЖ- 2002.- Т10, №5. – С.262-264.
Богданова А.В., Бойцова Е.В., Мурыгина Г.Л., Сесь Т.П. Хронические обструктивные болезни в детском возрасте // AquaVitae. РМЖ– 2001. - №4. – С. 5-8.
Гребенщиков В.Д., Миленин О.Б. Рюмина И.И. Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. 1995
Овсянников Д.Ю., Петрук Н.И., Кузьменко Л.Г. Бронхолегочная дисплазия у детей // Педиатрия. – 2004. - №1. – С. 91-94.
Розенберг О.А., Оссовских В.В., Гранов Д.А. Сурфактант-терапия дыхательной недостаточности критических состояний и других заболеваний легких. СПб.: ВНИГРИ, 2002. – 132с.
Смагин А.Ю., Мельне И.О. Бронхолегочная дисплазия у новорожденных (принципы ранней диагностики, профилактики и лечения) Учебно-методическое пособие для студентов медицинских институтов, интернов и врачей, работающих в области реанимации и интенсивной терапии новорожденных. / Под ред. А.К.Чернышова. – Омск, 2002.
Сафонов И.В., Гребенников В.А. Респираторный дистресс-синдром новорожденных: профилактика и методы терапии (лекция). // Рос. Журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 2000. - №1. – С.69-80.

10. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей // Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. – 1996. №2.

Blog

Информационное письмо

Содержание