В книге др. Михаила Бочкарёва рассматривается проблема, не находящая повседневного решения. Это глобальная социальная проблема сегодняшних и будущих поколений

Вид материала

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ... 16

Летальная доза вещества (ЛД₅₀) - комплексная величина. На её значение оказывают влияние особенности резорбции, распределения, биотрансформации, выведения токсиканта, особенности взаимодействия с биомишенями и формирования токсического процесса. Каждый из упомянутых факторов в зависимости от вида животных может существенно влиять на токсичность вводимого препарата.

Распределение.

Часто одно и тоже вещество по-разному распределяется в организмах представителей различных видов животных и человека. Так, объем распределения пропранолола (в пересчете на 1 кг массы тела) у человека составляет 3,62, обезьян - 0,60, собаки - 1,71, крысы - 5,30, кошки - 1,57. Причинами таких различий являются особенности структуры белков крови, способности связывать токсиканты и патогены, кровоснабжения отдельных органов и тканей, развития и реакции иммунной системы, содержания жира в организме. Вследствие этого, не смотря на введение животным разных видов одинаковой дозы вещества, его содержание в органах-мишенях у этих животных будет различным.

Заслуживает внимания такая характеристика, как диаметр пор гломерулярной мембраны. Так, у человека в почках через барьер не проникают молекулы с массой более 15000, у собаки - 4000, у крысы - 2000.

Возрастные различия.

В процессе индивидуального развития человека и животных выделяют эмбриональный, фетальный, неонатальный, перинатальный, а также периоды созревания, зрелого возраста и старости. Чувствительность организма к токсикантам в различные периоды жизни различна. Это обусловлено процессами развития, созревания и дифференциации тканей, возрастными особенностями морфологии, физиологии и биохимии органов и систем организма. В различные периоды развития и жизни организма подвергаются существенным изменениям: характер вазкуляризации тканей, проницаемости гистогематических и иных барьеров, функции нервной, эндокринной, иммунной систем и т.д.

Вспомним из истории, применение вакцины против оспы, которые использовал Дженер, вводили группам риска - людям работающим с животными (дояркам). Нет информации указывающей на то, что в те времена повсеместно вакцинировали детей, кроме опыта с ребенком, который провел сам Дженер. Восновном вакцинации подвергались взрослые люди, сознательно идущие на это, чтобы избежать болезни. Ненадо забывать, что люди с оформившейся имунной системой легче переносят вакцинацию, так как дозы для них такие же как и для грудных детей.

Представители различных видов животных по-разному, как в количественном, так и качественном отношении, реагируют на действие токсических веществ. Это позволяет создавать вещества с "избирательным" действием, т.е. такие, токсичность которых в отношении определенного вида во много раз превосходит токсичность для других видов. На этом принципе строится разработка многочисленные пестицидов, антибиотиков и т.д. Представители одного и того же вида также, порой, неодинаково чувствительны к токсикантам. Неодинаковая токсичность одного и того же соединения для различных организмов обусловлена как наследуемыми, так и приобретенными особенностями их морфо-функциональной организации, сказывающимися на токсикокинетике и токсикодинамике веществ.

Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов.

Информация, заключенная в молекулах хромосомной и экстрахромосомной ДНК определяет морфологические, физиологические и биохимические особенности каждой живой клетки, которые реализуются в ходе её развития и взаимодействия с окружающей средой. Дифференцировавшиеся клетки, принадлежащие к различным органам и системам, используют лишь часть генетической информации, заключенной в ДНК. Она то и определяет, каким образом каждая клетка будет реагировать на токсикант.

Помимо генетических механизмов, чувствительность отдельного организма к токсиканту определяется взаимодействием внутренних факторов (гормональный фон, интенсивность обмена веществ и т.д.) и факторов внешней среды.

Генетические особенности детсткого организма.

Токсичность вакцин для различных групп детей колеблется в достаточно широких пределах. Эти колебания обусловлены внутривидовой изменчивостью. В основе изменчивости лежат генетические особенности организмов одного и того же вида проживающих на одной территории одного континента. Иногда генетические особенности детей и даже их семей выражены столь существенно, что это проявляется в их необычайно высокой чувствительности к тем или иным токсикантам, выходящей за рамки доверительного интервала изменчивости популяции. Выяснение причин таких особенностей явилось предметом наших теоретических и токсикогенетических исследований. Как правило повышенная чувствительность обусловлена мутацией генов, отвечающих за синтез некоторых энзимов, регуляторов биотрансформации к действию патогенов, рецепторных структур или транспортных белков. Выявляемые при этом аномалии могут иметь как моногенетическую, так и полигенетическую природу. До какого-то времени эти аномалии могут не проявляться фенотипически. Их манифестация происходит лишь при контакте организма с определенными токсикантами или аллергенами. В качестве примера можно привести дефекты связанные с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или гемоглобином. Дети с подобными генетическими дефектами реагируют на патогены и содержащиеся соединения входящие в состав современных вакцин, бурным образованием метгемоглобина, гемолизом и яркими патологическими нарушениями как деятельности ЦНС, так других органов и систем.

У некоторых детей реакция на введение патогена протекает с очень низкой скоростью и вызвывает не острое, а побочное хроническое действие затягивающееся на годы и десятилетия. Количество лиц с таким дефектом метаболизма и нарушением обмена веществ в Европе уже составляет около 50%.

Биотрансформация.

Видовые различия характеристик биотрансформации к действию патогенов по большей части носят количественный, реже качественный характер. Существует обратная связь между массой тела ребёнка и скоростью ферментативного превращения чужеродного соединения, поэтому прямой перенос данных по токсичности вещества, полученных на одном виде опытных животных в расчёте на детский организм чреват большой вероятностью ошибки. Мелкие лабораторные животные, как правило, менее чувствительны к токсикантам, чем животные с большей массой тела (таблица 2).

Таблица 4. Чувствительность животных различных видов к гексобарбиталу (вводимые дозы -100 мг/кг; для собаки - 50 мг/кг).

Вид	Время сна (мин)	период полупревращения гексобарбитала (мин)	Активность энзимов (мкг/г/час)
мыши кролики крысы собаки	12 49 95 315	19 60 139 261	598 294 134 36

Кошки являются исключением из этого правила. Они метаболизируют вещества чрезвычайно медленно. Многие лекарственные препараты, например, фенитоин, аминазин, дезипрамин, резерпин сохраняются в организме этих животных днями. Действие одной дозы резерпина продолжается в течение 3 недель.

Детоксикация веществ входящих в состав вакцин в организме ребёнка протекает по-разному, причем процесс идет с иной скоростью, чем в организме приматов, не смотря на их эволюционную близость.

Активность энзимов отдельных органов и тканей, участвующих в метаболизме чужеродных соединений у разных видов животных, как в отношении различных субстратов, так и отдельных реакций, варьирует в широких пределах (таблица 3).

Таблица 5. Активность бензпирен-гидроксилазы (в условных единицах) и её чувствительность к индукции полициклическими углеводородами в органах лабораторных животных.

Животное	Печень	Почки	Легкие	Кишечник	Кожа
Мышь	11	0,03	0,2	1,0	0,7
Обезьяна	2,5	0,4	0,2	0,1	0,02
Способность энзима к индукции
Контроль (1,0)	1,5	10	3 - 10	6	4 - 11

Blog

В книге др. Михаила Бочкарёва рассматривается проблема, не находящая повседневного решения. Это глобальная социальная проблема сегодняшних и будущих поколений