Е. С. врач-гастроэнтеролог мц «Семейная клиника династия» Екатеринбург Вработе гастроэнтеролога постоянно стоит выбор наиболее эффективного препарата при той или другой патологии. Мною была поставлена задача

Вид материалаЗадача

Содержание


Рис. 7. Сравнительный анализ эффективности антисекреторного действия различных ИПП (по данным D. Pantoflickova и соавт., 2000 [2
Список литературы
Подобный материал:

Опыт применения препарата Рабепразол в лечении хронического панкреатита.

Куклина Е.С. врач-гастроэнтеролог МЦ «Семейная клиника династия»

Екатеринбург


В работе гастроэнтеролога постоянно стоит выбор наиболее эффективного препарата при той или другой патологии. Мною была поставлена задача по подбору наиболее эффективного препарата при заболевании поджелудочной железы – хроническом панкреатите. В течении двух лет проводилась работа с больными проходящими лечение и обследование на базе поликлинического отделения гастроэнтерологического центра.

Схема лечения была стандартной в соответствии с МЭС . Контролю лечения подвергались лишь блокаторы пртонной помпы – ОМЕЗ ( РАНБАКСИ), УЛЬТОП (КРКА) и РАБЕПРАЗОЛ ( ПАРИЕТ) ( ДЖОНСОН и ДЖОНСОН).

Из 150 больных контрольной группы

ОМЕЗ -принимали 50 человек

УЛЬТОП - 50 человек

РАБЕПРАЗОЛ- 50 человек

Эффект от лечения наступал в течении первых суток купировался болевой идиспептический синдромы. Результат был вплне ожидаемый

Для подтверждения этого рассмотрим некоторые теоретические моменты:
Поджелудочная железа – имеющий дольчатое строение орган, большая часть клеток которого вырабатывают содержащий щелочи и пищеварительные ферменты панкреатический сок, который через специальный проток попадает в тонкую кишку, в просвете которой обеспечивает переваривание белков, жиров и углеводов.
Меньшая часть клеток синтезирует гомоны, регулирующие обмен углеводов в организме (инсулин и глюкагон), а также работу других органов и систем (соматостатин). Инсулин облегчает поступление глюкозы в клетку, тем самым, снижая его уровень в крови, тогда как глюкагон обладает противоположным по отношению к инсулину эффектом. Соматостатин подавляет продукцию гипофизом гормона роста, а также секреторную и двигательную активность органов пищеварительного тракта, печени и поджелудочной железы. Клетки, которые вырабатывают панкреатический сок, носят название ацинарных или секреторных, тогда как гормон-образующие клетки называются эндокринными или экскреторными.
Наиболее часто в поджелудочной железе развивается воспалительный процесс, который может иметь как острое, так и хроническое течение, соответственно, острый и хронический панкреатит.
Факторы риска:
К факторами риска развития воспаления в поджелудочной железе принято относить наследственную предрасположенность, нарушения обмена веществ (повышение содержания в крови жиров, или гиперлипидемия, ожирение, как одно из проявлений нарушений жирового обмена), злоупотребление алкоголем, курение, сопутствующие заболевания органов пищеварения, в первую очередь, желчного пузыря и желчевыводящих путей, инфекции (вирусная, бактериальная глистная), длительный прием лекарственных препаратов, прежде всего гормонов (кортикостероидов, эстрогенов) и некоторых антибиотиков (тетрациклинов), аутоиммунные заболевания.
Большинство специалистов считают, что основным этиологическим (вызывающим заболевание) фактором (70% всех случаев) острого и хронического панкреатита является алкоголь. Около 10% случаев панкреатита вызвано различными заболеваниями и состояниями, характеризующимися нарушением оттока панкреатического сока (опухоли, повреждения, фиброз, или чрезмерное разрастание рубцовой ткани, как в самой поджелудочной железе, так и в близлежащих органах, желчнокаменная болезнь с закупоркой общего желчного протока), ячеистый фиброз (наследственно обусловленное заболевание), нарушения жирового обмена и повышение функции паращитовидных желез, возрастные (инволютивные) изменения органа. У 20% пациентов установить причину развития панкреатита не удается.
Поскольку клетки, образующие панкреатический сок, составляют основную массу ткани поджелудочной железы, именно их повреждение и определяет характер и особенности течения воспаления в органе.
В результате воздействия этиологического фактора развивается повреждение прежде всего секретирующих пищеварительный сок ацинарных клеток поджелудочной железы.
В ответ на это повреждение усиливается процесс образования соединительной (рубцовой) ткани и кальцификатов (участков рубцовой ткани содержащий кальций, входивший в состав панкреатического сока), которые сами по себе могут затруднить отток сока поджелудочной железы и усилить повреждение ацинарных клеток. Еще больше осложняют ситуацию образующиеся вследствие изменения свойств панкреатического сока внутрипротоковые белковые «пробки» и конкременты (камни).
Они способствуют попаданию сока в ткань поджелудочной железы, инициируя процесс ее «самопереваривания» и усиливая тем самым процесс повреждения. Хроническое воспаление характеризуется сменяющимися с различной периодичностью процессами повреждения ткани поджелудочной железы с замещением погибших клеток рубцовой тканью.
В некоторых случаях хронический панкреатит может протекать без выраженного повреждения ацинарных клеток. В таких случаев прогрессирование заболевания в основном происходит за счет разрастания соединительной (рубцовой) ткани, «вытесняющей» железистые клетки.
В случае хронического воспаления, характеризующегося постепенным замещением ацинарных клеток рубцовой (соединительной) тканью, снижается выделение пищеварительных ферментов в тонкую кишку, что затрудняет процесс переваривание и всасывание пищи. Это состояние называется внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. При прогрессировании воспалительно-рубцовых изменений поджелудочной железы к внешнесекреторным нарушениям присоединяются эндокринные (сахарный диабет) - из-за снижения численности инсулин-секретирующих клеток.
Клинические проявления:
Основным проявлением воспаления поджелудочной железы, как острого, так и хронического, является боль. Ею, как правило, дебютирует панкреатит, именно она является причиной утраты трудоспособности страдающих этим заболеванием пациентов, определяя необходимость в амбулаторном, а нередко (в первую очередь при остром воспалительном процессе) и стационарном лечении.
В настоящее время специалисты объясняют появление боли следующими причинами:
расширение панкреатических протоков вследствие их закупорки «пробками» и конкрементами с повышением внутрипротокового давления
раздражение болевых рецепторов находящимися вне протоков пищеварительными ферментами, и биологически активными веществами, образующимися в очаге воспаления
растяжение капсулы поджелудочной железы вследствие воспалительного отека и/или
образования внутри органа полостных образований (так называемых псевдокист), которые могут достигатьгигантских размеров
Наиболее часто появлению боли при панкреатите предшествует прием алкоголя, переедание (жирная, жареная, мясная пища), особенно в вечернее и ночное время. Более редкими пусковыми факторами являются травмА, приступ желчной колики, избыточная активность паращитовидных желез (так называемый гиперпаратиреоидный криз).
Боль чаще всего локализована верохней части живота, вокруг пупка. Ее интенсивность зависит от степени выраженности воспалительного процесса, а потому при остром панкреатите боль имеет наибольшую интенсивность. Типичным свойством боли при панкреатите является ее опоясывающий характер, когда она ощущается не только в животе, но и в спине. Как правило, боль достаточно острая, однако практически никогда она не бывает кратковременной или перемежающейся (коликообразной). Боль усиливается после еды, приема алкоголя, в положении лежа на спине. Некоторое облегчение моет быть достигнуто при отказе от приема пищи, прикладывании резервуара со льдом на живот на околопупочную область больше слева, или принятии пациентом коленно-локтевого положения.
Лекарственные препараты (см. ниже) также могут снижать интенсивность и даже устранять боль. При хроническом панкреатите продолжительность боли может достаточно широко варьировать от нескольких дней, до нескольких недель. При ощупывании живота в околопупочной линии слева от средней линии у пациента возникает боль, при том, что живот остается мягким и напряжение мышц брюшного пресса, как правило, отсутствует. Специалисты считают, что по мере увеличения давности хронического панкреатита (более 10 лет) частота появления боли и ее интенсивность снижаются, переходя в части случаев в чувство дискомфорта.
Наряду с болью у пациента с панкреатитом могут возникать чувство тяжести в животе, его вздутие, тошнота. Не приносящая облегчение рвота может встречаться как при остром панкреатите, так и при обострении хронического. Еще одним проявление панкреатита может быть понос (диарея), появление которого провоцирует (усиливает) прием пищи.
Воспалительный процесс в поджелудочной железе может осложниться ее разрушением (некрозом), образованием заполненной панкреатическим соком, остатками погибших клеток полости (псевдокисты), желтухой (нарушение оттока желчи из печени вследствие сдавления общего желчного протока увеличенным вследствие воспаления железой), скоплением жидкости в брюшной полости (асцитом).
Диагностика:
Базируется на сопоставлении клинических проявлений заболевания, данных лабораторных и инструментальных методов исследования.
В случае выраженной активности воспаления в поджелудочной железе в клиническом анализе крови может определяться повышение лейкоцитов с увеличением содержания палочкоядерных и более юных форм (так называемый лейкоцитоз со сдвигом лекоцитарной формулы влево). Если эти изменения соотносятся с интенсивным болевым синдромом – это расценивается как неблагоприятный диагностический признак и требует особого внимания специалистов, поскольку может быть следствием массивного разрушения поджелудочной железы, что само по себе является жизненно опасным состоянием.
Увеличение содержания в крови ферментов, которые вырабатываются поджелудочной железой, в большей степени характерно для острого воспаления, тогда как при хроническом - указанные показатели могут не отличаться от нормативных значений здорового человека.
Диагностика внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы базируется на исследовании анализа кала (копрограмма), определении в нем ферментов (химотрипсина, эластазы). Уровень глюкозы крови натощак, а также изменения этого показателя в ответ на стандартную углеводную нагрузку, а также определение гликозилированного гемоглобина используется в диагностике эндокринной недостаточности поджелдуочной железы.
Среди инструментальных методов наибольшую диагностическую значимость имеют следующие методы:
компьютерная томография (КТ)
эндоскопическое (!) ультразвуковое исследование (УЗИ), тогда как традиционное УЗИ в диагностике заболеваний поджелудочной железы имеет гораздо более низкую информативность
эндоскопическая ретроградная панкреатография (введение рентгенконтрастного вещества через дуоденоскоп в протоковую систему поджелудочной железы).
Потенциально возможно также использование ядерно-магнитно-резонансной (ЯМР) томографии, обладающей более высокой, нежели КТ, разрешающей способностью, но и более дорогостоящей.
Компьютерная томография, ЯМР-томография, эндоскопическое УЗИ способны обнаружить увеличение размеров поджелудочной железы или ее частей, участки ее уплотнения (кальцификаты), псевдокисты (у каждого четвертого пациента с хроническим панкреатитом), опухоли.
Эндоскопическая ретроградная панкреатография высоко информативна в оценке состояния протоковой системы поджелудочной железы, а также в диагностике псевдокисты.
Лечение:
Тактика лечения воспалительных заболеваний поджелудочной железы в значительной степени определяется характером протекающего в ней воспалительного процесса.
Пациента с острым панкреатитом должны лечить хирурги, поскольку весьма высока вероятность (при отсутствии улучшения от медикаментозного лечения) оперативного вмешательства.
Основной задачей лечения является устранение массивной гибели клеток поджелудочной железы в результате саморазрушения собственными ферментами. А потому следует максимально подавить их образование и снизить активность.
Основными направлениями, используемыми для выполнения этой задачи и устранения связанной с разрушением поджелудочной железы боли, являются:
диетические ограничения (прежде всего жиры, алкоголь), вплоть до голода в течение нескольких дней;
воздействие физических методов (холод) на околопупочную обслать больше слева от средней линии живота и соответствующий участок спины;
назначение медикаментозных препаратов (ненаркотических, а в тяжелых случаях наркотических анальгетиков, ферментных препаратов – дигестивов, ссоматостатина и некоторых других);
хирургическая помощь, в том числе с применением современных малотравматичных эндоскопических методов.
При остром панкреатите в первую очередь вводят более сильно действующие препараты, как, например, соматостатин или его синтетический аналог октреотид, подавляющие активность поджелудочной железы.
В случае хронического панкреатита чаще начинают с лечения большими дозами (8-12 и даже более таблеток) пищеварительных ферментов (панкреатин, мезим-форте и др.). В комбинации с ними назначают блокаторы протонового насоса (омепраззол ланзаптол (ультоп) эзомепразол,рабепразол, ланзопразол). Возможен дополнительный прием обладающего противовоспалительным эффектом парацетамола.
Отсутствие анальгизирующего эффекта от указанных групп препаратов может быть основанием для назначения более мощных анальгетиков.
Некогда весьма любимый пациентами и некоторыми врачами апротинин (контрикал, гордокс) не подтвердил свою эффективность как в блокировании воспалительного процесса в поджелудочной железе, так и в устранении болевого синдрома.
Лекарственная терапия базируется на использовании пищеварительных ферментов (см. выше). Их достаточно много и между собой они различаются лишь количеством содержащейся в них липазы (фермента, расщепляющего жиры) и дополнительными ингредиентами (животной желчью, ферментами желудка).
Эти препараты должны приниматься во время еды. Количество таблеток или капсул на прием может широко варьировать от 1 до 3-4, в зависимости от объема и состава пищи. В наибольшей степени ферментные препараты показана при приеме пищи, богатой жирами (в их переваривании поджелудочная железа играет ключевую роль), в меньшей степени белками. При приеме исключительно углеводной пищи доза ферментов может снижена или даже пропущена.

Для повышения переваривающей способности переваривающих ферментов они принимаются с блокаторами протонового насоса (создают щелочную реакцию в верхних отделах пищеварительного тракта, благоприятствуя тем самым действию ферментов). Простым критерием устранения нарушения секреторной функции поджелудочной железы пищеварительными ферментами является исчезновение поноса и нормализация массы тела (при выраженном нарушении секреции поджелудочной железой пищеварительных ферментов – она может снижаться). В последние годы антисекреторные препараты являются базовыми средствами лечения язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки, инфекции Helicobacter pylori, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), НПВП-ассоциированной гастропатии, функциональной диспепсии; блокаторы желудочной секреции широко используются в комплексной терапий острого и хронического панкреатита, синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы, для профилактики и лечения желудочно-кишечных кровотечений.
Изучение молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока позволило выявить его ключевое звено - активную секрецию протонов, сопряженную с транспортом К+, реализуемую специальным мембранным комплексом - протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе различных внутриклеточных реакций контролируется различными регуляторными факторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином, простагландинами, гастроинтестинальными тканевыми факторами и др.), работа этого механизма практически не связана с физиологическими регуляторными механизмами. Поэтому разработка лекарственных средств, способных снижать активность АТФазы протонной помпы, является важной задачей фармакологии.
Первым ингибитором протонного насоса был омепразол (на рынке Швеции с 1987 года), за ним последовал ланзопразол (с 1992 года, Франция). В 1994 году в Германии появился пантопразол. Недавно появились препараты рабепразол (Великобритания) и эзомепразол (Швеция).

Фармакологическая характеристика
Ингибиторы протонного насоса относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования H+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желудочных желез ингибиторы протонного насоса, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+, К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ингибитора протонной помпы зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови.
Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН менее 3,0). При менее кислой среде (рН ~ 3,5-7,4) пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или ланзопразол, он в меньшей степени трансформируется в активную форму. Поэтому его ингибирующая способность при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола.
Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя.
Ингибиторы протонного насоса относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования H+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желудочных желез ингибиторы протонного насоса, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+, К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ингибитора протонной помпы зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови.
Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН менее 3,0). При менее кислой среде (рН ~ 3,5-7,4) пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или ланзопразол, он в меньшей степени трансформируется в активную форму. Поэтому его ингибирующая способность при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола.
Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность - самая высокая среди противоязвенных средств.
Эти препараты обеспечивают поддержание внутрижелудочного pH на уровне 3,0 и выше в течение 18 часов в сутки, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки. Дуоденальные язвы рубцуются за 2 недели у 60% больных, за 4 недели - у 96% больных, отмечено рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки при ранитидинрезистентных язвах в 94,4% случаев.
Ингибиторы протонного насоса используют при проведении антигеликобактерной (эрадикационной) терапии. Хотя их бактерицидное действие спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.
Показания к применению:
• неязвенная диспепсия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;UL>
• пептическая язва;
• стрессовые язвы;
• эрозивно-язвенный эзофагит;
• рефлюкс-эзофагит;
• синдром Золлингера-Эллисона;
• полиэндокринный аденоматоз;
• системный мастоидоз;
• инфекция Helicobacter pylori.
Противопоказания:
• гиперчувствительность;
• злокачественные новообразования в ЖКТ;
• беременность (особенно I триместр);
• грудное вскармливание.
Побочные эффекты:
Со стороны органов ЖКТ : диспепсия, тошнота, диарея, запор, боль в животе, метеоризм, сухость во рту, отсутствие аппетита;
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость (в том числе мышечная), нарушение сна, сонливость, депрессия, тревога, беспокойство, возбуждение, галлюцинации;
Со стороны других органов и систем: аллергические реакции (бронхоспазм, фарингит, ринит, кожные высыпания, зуд), миалгия, артралгия.
При коротких (до 3 месяцев) курсах терапии ингибиторами протонной помпы побочные эффекты развиваются редко. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме данных препаратов у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, может развиться узелковая гиперплазия эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола. Через 2-3 недели после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ингибиторы протонной помпы рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином, которые значительно снижают уровень гастрина.
Применение ингибиторов протонной помпы приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении этими препаратами значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена ее эрадикация.
Прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо. Снижение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие гипомотилинемии в процессе лечения ингибиторами протонной помпы, возможно, является одной из причин возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после эрадикационной терапии.
Взаимодействия с другими фармакологическими препаратами:
Фармакокинетические
Возможно изменение pH-зависимой абсорбции лекарственных средств, относящихся к группам слабых кислот (замедление) и оснований (ускорение).
Режим дозирования
Внутрь: утром, до приема пищи. Не разжевывая. Запивая небольшим количеством воды.
Внутривенно : один раз в день.
Применение ингибиторов протонной помпы у пожилых пациентов не требует коррекции дозы.
Так как ингибиторы протонной помпы характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н-2 -блокаторов (эффект проявляется в пределах 1-6 минут).
Форма выпуска
Препараты выпускаются в лекарственной форме, имеющей кислотоустойчивую оболочку, которая растворяется в кишечнике.
Меры предосторожности
С осторожностью применяют у детей и пациентов пожилого возраста.
Лечение больных с пониженной функцией печени следует начинать с половинных доз, постепенно увеличивая их до рекомендуемых. Следует регулярно проверять активность печеночных ферментов, в случае их повышения препарат следует отменить.
Перед началом и после окончания терапии обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественных новообразований, поскольку ланзопразол может маскировать симптомы и отсрочить установление точного диагноза.
Необходимо отказаться от грудного вскармливания на период лечения.
Сравнительная характеристика препаратов
Омепразол, ультоп рабепразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными.
Минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ультопа - 0,78-6,25 мг/л, рабепразола - 128 мг/л.
Лечебные режимы с рабепразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с орабепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения составляет 55-62%, омепразолом - 41%.
В настоящее время для длительной поддерживающей терапии разрешены только омепразол и рабепразол.
Рабепразол
Выпускается фирмой ЭСАИ Лтд для Янсен Фармацевтики (Великобритания) под названием Париет .
Форма выпуска: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 10 и 20 мг.
В экспериментах на животных ингибирование протонного насоса рабепразо лом частично обратимо. In vitro рабепразол по антисекреторной активности в 2-10 раз превосходит омепразол. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более короткая длительности действия. Его комплекс с Н+-К+-АТФазой склонен к диссоциации.
В сравнительных клинических исследованиях рабепразол был значимо более активен, чем плацебо, фамотидин или ранитидин и так же эффективен, как омепразол в лечении больных с эрозивным или язвенным рефлюкс-эзофагитом и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Присутствие Helicobacter pylori не влияло на процесс заживления. Антисекреторный эффект после перорального приема 20 мг наступает в течение 1 ч. и достигает максимума через 2-4 ч. Угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 ч. после приема первой дозы составляет 62 и 82%, соответственно, продолжительность действия - 48 ч. После окончания приема секреторная активность нормализуется в течение 2-3 дней. В первые 2-8 нед терапии концентрация гастрина в сыворотке увеличивается и возвращается к исходным уровням в течение 1-2 недель после отмены. Важной особенностью препарата является отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
Эрадикация Helicobacter pylori по окончании 7-дневного курса терапии отмечалась при лечении комбинациями рабепразола с:
• кларитромицином + метронидазолом в 100% случаев;
• кларитромицином + амоксициллином в 95%;
• амоксициллином + метронидазолом в 90%;
• кларитромицином в 63 %.
Режим дозирования:
Внутрь : по 20 мг 1 раз в сутки, утром. Курс лечения при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: 4-6 нед, при необходимости - до 12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4-8 нед. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая.
Переносимость 20 мг рабепразола 1 раз в сутки в сравнительных исследованиях была такой же, как у фамотидина 20 мг дважды в день, ранитидина 150 мг 4 раза в сутки или омепразола 20 мг однократно в сутки. Побочные эффекты однократного приема рабепразола в дозе 20 мг отмечались у 0,7-2,2 % пациентов и включали умеренно выраженные головокружение, тошноту, головную боль, диарею, общее недомогание, кожный зуд.
При передозировке препарата могут встречаться: тошнота, диарея, запор, абдоминальные боли, метеоризм, головная боль, головокружение, сонливость, слабость, кожная сыпь, повышение активности печеночных трансаминаз, тромбоцитопения, лейкопения; фарингит, ринит, астения, боль в спине, гриппоподобный синдром, миалгия, сухость во рту, судороги икроножных мышц, артралгия, лихорадка. Редко - анорексия, увеличение массы тела, депрессия, нарушение зрения или вкусовых ощущений, стоматит, повышенная потливость.
Взаимодействие:
Замедляет элиминацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путем микросомального окисления (диазепам, фенитоин, непря мые антикоагулянты). Снижает концентрацию кетоконазола на 33%, дигоксина - на 22%.
По сравнению с другими блокаторами протонной помпы рабепразол (париет) характеризуется определенными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. Меньшая зависимость метаболизма рабепразола от ферментной системы цитохрома Р-450 делает предсказуемым его антисекреторный эффект и снижает риск лекарственного взаимодействия с другими препаратами, метаболизирующимися с помощью этой системы. Более быстрое начало антисекреторного действия и более выраженная кислотосупрессивная активность рабепразола определяют его более высокую клиническую эффективность при лечении таких кислотозависимых заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и язвенная болезнь. Это обусловливает предпочтительность назначения рабепразола (париета) в курсовом и поддерживающем лечении данных заболеваний, а также в схемах эрадикационной терапии.
Сегодня имеется большое количество лекарственных средств, уменьшающих кислотообразование в желудке и практикующему врачу часто трудно выбрать наиболее эффективный антисекреторный препарат из перечня представленных на фармацевтическом рынке. Поскольку при эрозивной ГЭРБ, НПВП-ассоциированной гастропатии, синдроме Золлингера-Эллисона и других заболеваниях больные в течение многих лет вынуждены принимать блокаторы желудочной секреции, наряду с клинической эффективностью лекарственного средства нередко приходится принимать во внимание и его стоимость, а также стоимость затрат, связанных с заболеванием, потерей трудоспособности, ухудшением качества жизни. К сожалению в большинстве случаев учитывается только стоимость самого препарата, что не является объективным фармакоэкономическим показателем, так как назначение недорогих, но менее эффективных препаратов нередко сопровождается отсутствием ожидаемого эффекта, грозит серьезными осложнениями, длительной потерей трудоспособности и социальной дезадаптацией пациента. Именно поэтому мы поставили цель в доступной форме показать важность фармакоэкономического анализа при внутренних болезнях, особенно если речь идет о кислотозависимой патологии.

Наибольшая скорость наступления антисекреторного эффекта рабепразола в сравнении с другими ИПП показана в многочисленных клинических исследованиях [6,25-28,35]. По наблюдениям, D. Pantoflickova и соавт. [27] в первые сутки приема разовых доз различных ИПП достоверно более мощный антисекреторный эффект по результатам суточного мониторирования рН обнаруживается в группе рабепразола (рис.7). Недавно опубликованное исследование P.Jr. Miner и соавт. [22] с аналогичным дизайном подтверждает полученные данные - время с интрагастральным рН выше 4 на фоне приема 20 мг рабепразола в сутки составило 12,1 ч, омепразола (20 мг/сут) - 11,8 ч, лансопразола (30 мл/сут) - 11,5 ч. пантопразола (40 мг/сут) - 10,1 ч. Следует отметить, что авторы сравнивали антисекреторный эффект различных ИПП и с эзомепразолом, эффект которого оказался наибольшим - 14 ч с интрагастральным рН выше 4, однако не совсем понятно, в связи с чем ими была использована двойная доза эзомепразола (40 мг/сут). В то же время, по сведениям К. Baisley и соавт. [б], одинаковая часть времени суток с внутрижелудочным рН выше 4 достигается применением минимальной дозы рабепразола (10 мг/сут) и стандартной дозы эзомепразола (20 мг/сут) как в первые, так и на пятые сутки приема препаратов. При сравнении влияния на снижение желудочной секреции рабепразола и эзомепразола, как наиболее эффективных в настоящее время препаратов, в дозе 20 мг/сут было выявлено статистически достоверное отличие, заключавшееся в более высокой эффективности рабепразола как на первый (38,5 против 19,4%), так и на пятый день применения (52,8 против 42,5%) [35].

 



^ Рис. 7. Сравнительный анализ эффективности антисекреторного действия различных ИПП (по данным D. Pantoflickova и соавт., 2000 [27])

р<0,04 vs плацебо.

••р<0,02 vs пантопразол; р<0,02 vs омепразол; р<0,04 vs плацебо.

•••р=0,03 vs лансопразол; р<0,02 vs пантопразол; р<0,02 vs омепразол; р<0,04 vs плацебо.

Итак, становится понятно, почему при лечении кислотозависимых заболеваний с использованием рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ИПП [5, 9]. Данный факт наиболее ярко представлен в крупном зарубежном исследовании, включавшем 2500 пациентов с ГЭРБ, когда после утреннего приема рабепразола исчезновение симптомов заболевания отмечалось в первые сутки терапии у 62% больных (днем) и 68% (вечером) [21].

Рабепразол несколько иначе, чем другие ИПП, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзомепразол, он элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2С19 и CYP ЗА4. Но для него характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через указанные изоформы цитохрома Р-450 [33]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими медикаментами, метаболизируемыми преимущественно через CYP 2С19, например с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом [15].

В настоящее время нет экспериментальных данных, позволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побочным действием. Это подтверждается и многочисленными клиническими наблюдениями.

Так, при совокупном анализе 63 контролируемых исследований, проведенных в Японии, Северной Америке и Европе, установлена хорошая переносимость препарата [17]. Анализ побочных эффектов, возникающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг/сут) показан сопоставимость частоты их возникновения в сравнении с плацебо [8, 16]. В то же время существуют убедительные данные, полученные в крупном европейском мультицентровом исследовании, когда при приеме одинаковых доз омепразола и рабепразола (20 мг/сут) частота серьезных побочных проявлений достигала 4% при приеме омепразола и не превысила 1% при приеме рабепразола [9].

Высокая эффективность при лечении кислотозависимых заболеваний, явные преимущества метаболизма и отсутствие побочных эффектов - привлекательные особенности рабепразола с точки зрения фармакоэкономики. Сегодня можно считать доказанным, что среди других ИПП он имеет наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективноеть при терапии ГЭРБ. Так, по данным Е. Remak и соавт. [29], рабепразол по сравнению с омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом и пантопразолом при постоянной поддерживающей терапии неэрозивной ГЭРБ и терапии по требованию демонстрировал наилучшие значения показателя стоимость/зффективность.


Заключение

Учет клинико-экономических обоснований применения антисекреторных препаратов является важнейшим аспектом современной гастроэнтерологии и позволяет уменьшить затраты на лечение с сохранением эффективного контроля за симптомами. Ориентация на стоимость конкретного лекарственного средства не может служить надежным экономическим показателем, поскольку расходы на лекарства составляют менее половины прямых расходов, а косвенные расходы могут равняться прямым расходам на лечение.

Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения не только кислотозависимых заболеваний но и хронического панкреатита. Несмотря на сходный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними имеются некоторые отличия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности и продолжительности, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений. Результаты приведенных в статьи исследований показали, что только рабепразол отличается максимальной безопасностью, скоростью наступления антисекреторного эффекта, наибольшей быстротой купирования клинических симптомов кислотозависимых заболеваний и воспалительных заболеваний поджелудочной железы. Фармакоэкономические исследования, проведенные при ГЭРБ и ЯБ, свидетельствуют о целесообразности применения рабепразола, поскольку при его использовании отмечается наиболее приемлемое соотношение стоимость/эффективность быстрота наступления эффекта и достигается существенное сокращение как прямых, так и общих затрат на лечение больных.

Таким образом применение препарата Рабепразол в лечении хронического панкреатита наиболее оправдано как клинически так и  экономически.


^ Список литературы

1. Афендулов С.А., Максименко В.Б., Калинина Т.И. и др. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки различными антисекреторными препаратами в стационаре // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2005. - № 5. - C. 112-118.

2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю. и др. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей. // Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. - М.: Бионика. 2002. - 368 C.

3. Осипенко М.Ф., Панкова Л.Ю., Бикбулатова Е.А. Медико-экономическая эффективность эрадикационных схем при хеликобактерной инфекции у больных яхвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2003. - № 2. - C. 34-36.

4. Старостин Б.Д., Старостина Г.А. Сравнительная клинико-экономическая эффективность ингибиторов протонной помпы нового поколения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. // Эксперим. клин. гастроэнтерол. - 2003. - № 5. - C. 35-39

5. Adachi K., Hashimoto T., Hamamoto N. et al. Symptom relief in patients with reflux esophagitis: comparative study of omeprazole, lansoprazole and rabeprazole // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 18. N 12. - P. 1392-1398.

6. Baisley K., Tejura B., Morocutti A. et al. Rabeprazole 10 mg is equivalent to esomeprazole 20 mg in control of gastric pH in healthy volunteers // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96 (suppl.). - P. 148.

7. Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric Н+, К+-АТPase with extracytoplasmic thiol reagents // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - P. 22438-22446.

8. Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose response clinical trails in duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol. 43. - P. 993-1000.

9. Dekkers C.P.M., Beker J.A., Thiodleifsson B. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 179-186.

10. Dimenas E., Glise H., Hallerback B. et al. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms. An improved evalution of treatment regimens? // Scand. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 28. - P. 681-687.

11. Fellenius E., Berglindh T., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (Н+К+)АТPase // Nature. - 1981. - Vol. 290. - P. 159-161.

12. Grebel J., Arends H., Fanghanel J. el al. Suitability of different staining methods for the identification of isolated and cultured cells from guinea pig(Cavia aparea porcellus) stomach. // Eur. J. Morphol. - 1995. - Vol. 33. - P. 359-372.

13. Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 1. - P. 1-21.

14. Henke C.J., Levin T.R., Henning J.M. et al. Work loss costs due to peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease in health maintenance organization // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. - P. 788-792.

15. Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. - 2000. - Vol. 3. - P. 266-280.

16. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cell histology in the gastric corpus and antrum in 243 patientes taking rabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year. // World Congress of Gastroenterol. - Vienna. 1998. - Abstract: 111.

17. Johnson D,. Riff R., Perdomo C. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton рomр inhibitor Gastroenterology. — 1999. - Vol. 116. - P. 209.

18. Jons Т., Warrings B. Jons A, Drenckhahn D. Basolateral localization of anion exchanger 2 (AE2) and aetin in arid-secreting (parietal) cells of the human stomach // Histochemistry. - 1994. Vol. 102. - P. 255-263.

19. Joshua J.O. The economic and quality-of-file impact of symptomatic gastroesophageal reflux disease. // Am. J. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 98 (suppl.). - P. 8-14.

20. Kivioja A., Linnosmaa I., Vehvildinen A., Vohlonen J. Cost-minimisalion analysis of treatment of gastroesophageal reflux disease implications of varying holding time on conclusions // Eur. J. Pharmaceut. Sci. - 2004. - Vol. 21. - P. 171-178.

21. Kuipers E. PPIs: are they all the same? "The art of GORD treatment: evolution towards reflection". // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. - Amsterdam. 2001. - P. 10-11.

22. Miner P.Jr., Katz P.O., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // Am. J. Gastroenterol. — 2003. - Vol. 98, N 12. - P. 2616-2620.

23. Moller J., Juul D., le Maire M. Structural organization, ion transport and energy transduction of P-type ATPases // Biochim. Biophys. Acta. - 1996. - Vol. 1286. - P. 1-51.

24. Morii M., Takata H., Fujisaki H., Takeguchi N. The potency of substituted benzimidazoles such as E3810, omeprazole, Ro 18-5364 to inhibit gastric Н+, К+-АТPase is in correlation with the rate of acid activation of the inhibitor // Biochem. Pharmacol. - 1990. - Vol. 39. - P. 661-667.

25. Nakano S., Takayama Т., Ohki H. et al. Clinical evaluation of proton pump inhibitor Е3810 (rabeprazole sodium) for the treatment of GERD // Mod. Physician. - 1994. -Vol. 14. - P. 116-123.

26. Ohning G.V., Walsh J.H., Pisegna J.R. et al. Rabeprazole is superior to omeprazole for the inhibition of peptone meal-stimulated gastric acid secretion in Helicobacter pylori-negative subjects. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17. N 9. - P. 1109-1114.

27. Pantoflickova D., Dorta G., Jornod P. et al. Identification of the characteristics influencing the degree of antisecretory activity of PPIs // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (suppl. 2). - P. 1290.

28. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 17, N 12. - P. 1507-1514.

29. Remak E., Brown R.E., Yuen C. et al. Cost-effectiveness comparison of strategics to treat gaslro-esophageal reflux disease in the UK // Gut. -  2004. - Vol. 53 (suppl. 4) - P. 113.

30. Sachs G. Proton pamp inhibitors and acid-related diseases. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol. 17. - P. 22-37.

31. Sachs G., Munson K., Balaji V.N. et al. Functional domains of the I gastric Н+, К+-АТPase // J. Bioenerg. Biomembr. - 1989. - Vol. 21. - P. 573-578.

32. Sherry A.М., Malinowska D.H., Morris R.E. et al. Localization of CIC-2 Cl-channels in rabbit gastric mucosa. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1599-1606.

33. Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole оn intragastral pH. // Aliment. Pharmacol Ther. - 2001 - Vol. 15. - P. 1929-1937.

34. Wahlquist P. Carlsson J., Stalhammar N.O. et al. Validity a Work Productivity and Activity lmpairment questionnaire for patients with symptoms of gastroesophageal reflux disease (WPAI-GERD) - results from a cross-sectional study // Value Неаlth. - 2002. - Vol. 5. - P. 106-113.

35. Warrington S.J. et al. Rabeprasole is more potent than esomeprazole in control of gastric pH in healthy volunteers // Gut. - 2001. - Vol. 49 (suppl. 3). - P. 2800.



Фармакоэкономика кислотозависимых заболеваний.

И.В. Маев, А.С. Трухманов, Ю.Л. Кучерявый.

Московский государственный медико-стоматологический университет, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, голопроктологии. - 2006. - № 3. - C. 68-76.