Ббк 54. 11 Б79

Вид материала

Монография

Содержание Изолированные цитопении Эритроцитарная аплазия Тромбоцитопения, обусловленная недостаточностью костного мозга Клиническое определение Спленэктомия при болезнях крови X. М. Ходкинсон (Н. М. Hodkinson)

Подобный материал:

• Б79 Болюбаш Я. Я, 810.38kb.
• Развитие тезауруса классификационных рубрик по физике полупроводников, 199.49kb.
• Удк 656 08; 629 072 ббк 52. 5: 88., 1958.04kb.
• Урок. 9 класс Тема: Понятие о библиотечно-библиографической классификации (ббк). Расстановка, 119.79kb.
• Учебное пособие Москва, 2008 удк 34 ббк 66., 20999.29kb.
• Ббк 63. 3(2) в 35, 8152.98kb.
• Ббк 63. 3(0) 3 14, 5301.51kb.
• К. В. Балдин [и др.]; под ред., 648.37kb.
• Рафаел папаян, 3846.74kb.
• Удк 159. 9 Ббк 88. 8 А 733, 2819.09kb.

^

ИЗОЛИРОВАННЫЕ ЦИТОПЕНИИ

При АА поражаются полипотентные стволовые кроветворные клетки, тогда как повреждение более зрелых клеток проявляется в виде моно- или бицитопении. Предполагается, что в таких случаях стволовые клетки интактны, а наблюдаемый клеточный дефицит обусловлен гипоплазией или нарушенным созреванием специфической клеточной линии («неэффективный» миелопоэз) или расходованием (разрушением) клеток на периферии, равным по скорости их образованию.


^

ЭРИТРОЦИТАРНАЯ АПЛАЗИЯ

Это заболевание встречается реже, чем АА, но его хроническая форма особенно часто наблюдается у пожилых лиц. Этиологическая классификация хронической формы эритроцитарной аплазии представлена в табл. 18. Для нее характерна рефрактерная нормохромная анемия без таких признаков АА, как повышенная кровоточивость. Может иметь место слабо выраженная спленомегалия. При вторичных формах эритроцитарной аплазии могут наблюдаться признаки поражения соединительной ткани, симптомы лимфомы и т. п. Твердо доказана связь эритроцитарной аплазии с тимомой, особенно у женщин. Картина крови характеризуется резко выраженной ретикулоцитопенией без каких-либо нарушений грануло- и тромбоцитопоэза. В костном мозге, клеточность которого часто нормальна, обнаруживается либо полное отсутствие эритробластов, либо небольшое число проэритробластов. Иногда отмечается костномозговой лимфоцитоз. При иммунологическом исследовании может выявляться гипо- или гипергаммаглобулинемия; иногда обнаруживаются антитела к эритроцитам и парапротеины [Geary, 1979; Sieff, 1983].


Таблица 18. Клиническая классификация хронической эритроцитарной аплазии


Идиопатическая

предположительно аутоиммунного генеза ^а

патогенез неясен

Связанная с:

тимомой ^а

аутоиммунным заболеванием ^а (например, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, тиреоидит и т. п.)

раком ^а, лимфомой ^а, миеломой

лекарствами?

предлейкозными дисплазиями

тяжелым пищевым дефицитом


^а У некоторых больных выявлены гуморальные аутоантитела к эритроидным клеткам и эритропоэтину. В небольшом числе случаев обнаружены также лимфоцитотоксические антитела. Примечательно, что хроническая почечная недостаточность хотя и сопровождается подавлением кроветворения, редко приводит к морфологически выраженной эритроидной аплазии.


Патогенез


Острая самоограниченная эритроцитарная аплазия встречается в основном у детей и молодых взрослых и вызвана, вероятно, инфекцией парвовирусами. У людей старше 50 лет этот синдром часто характеризуется медленным развитием и тенденцией к переходу в хроническую форму, хотя и встречаются случаи спонтанной ремиссии. Иногда в основе указанной патологии лежит клональное нарушение, вызванное мутацией стволовой кроветворной клетки, и у больных этой группы спустя месяцы или годы может возникать миелобластный лейкоз. Поражается в основном эритроидный росток, однако при исследовании крови и костного мозга часто выявляются признаки гранулоцитарной и мегакариоцитарной дисплазии, а позже могут возникать другие формы цитопений.

Хромосомные аномалии также свидетельствуют о наличии предлейкоза. Эта форма эритроцитарной аплазии не подвергается спонтанной ремиссии. Другая большая группа хронических случаев является следствием аутоиммунных нарушений клеток эритроидного ряда. Экспериментальные данные свидетельствуют, что подавление эритропоэза в ряде случаев обусловлено антителами или иммунными комплексами [Krantz, 1974]. Иногда мишенью для IgG-антител, прикрепляющихся к клеточной поверхности, являются эритробласты; изредка в роли антигена выступает эритропоэтин.

Описано угнетение кроветворения, опосредованное клеточными иммунными механизмами. У таких больных могут обнаруживаться другие клинические или серологические признаки аутоиммунных нарушений, например положительный кожный тест на гиперчувствительность замедленного типа или антител к гладким мышцам. Указанный синдром может также наблюдаться в рамках таких лимфопролиферативных заболеваний, как хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома и миелома. Механизм связи эритроцитарной аплазии с тимомой, описанный много лет назад, остается неясным; примерно в 50 % случаев эритроцитарной аплазии выявлялась также и тимома. Наиболее вероятное объяснение состоит в том, что и опухоль, и анемия являются вторичными феноменами по отношению к хроническим иммунологическим нарушениям; опухоль тимуса обычно предшествует развитию эритроцитарной аплазии, а после хирургического удаления тимомы в ряде случаев наступает ремиссия аплазии.


Лечение


Как и при других цитопениях необходимо идентифицировать и по возможности устранить экзогенный фактор, воздействию которого подвергается больной. Предполагается, что эритроцитарную аплазию вызывает целый ряд лекарственных средств» в том числе многие из тех, которые являются причиной АА. При наличии косвенных клинических или серологических свидетельств аутоиммунной природы болезни можно попытаться прибегнуть к иммунодепрессивной терапии. Тимому по возможности следует удалить хирургическим путем, поскольку у 30 % оперированных больных наступает ремиссия и по некоторым данным иммунодепрессивная терапия оказывается более эффективной после тимэктомии. Иногда хороший эффект дают андрогены, причем после достижения ремиссии поддерживающая терапия не требуется.

Используют различные формы иммунодепрессивной терапии. У небольшого числа больных хороший эффект дают кортикостероиды, но обычно бывает необходимо применять цитотоксические препараты типа циклофосфана (150 мг в сутки) или такие антиметаболиты, как азатиоприн (100 мг в сутки). Эти препараты неизбежно вызывают миелодепрессию той или иной степени. Изредка ремиссия наступала после применения антилимфоцитарного глобулина в виде самостоятельного курса или вслед за химиотерапией. Имеются казуистические сообщения о ремиссии после плазмафереза [Messner et al., 1981], изредка эффективной оказывается спленэктомия.

НЕЙТРОПЕНИЯ

Согласно определению, нейтропения — это снижение общего числа нейтрофилов до уровня менее 1,5- 10⁹/л. Термин «агранулоцитоз» часто используют для обозначения внезапно возникшей глубокой нейтропении. У этого заболевания, как и у панцитопении, много причин, и только некоторые из них являются внутренними по отношению к костному мозгу. Нейтропения может развиваться вследствие как сниженной продукции клеток в костном мозге (в результате гипоплазии гранулоцитарного ростка или неэффективного гранулопоэза), так и ускоренной потери клеток из крови. Такая потеря в свою очередь может быть вызвана иммунными или неиммунными процессами. В некоторых случаях хроническая нейтропения, вероятно, обусловлена нарушением функции Т-лимфоцитов [Bagby et al., 1983]. Нейтропения и транзиторная тромбоцитопения часто связаны с вирусными инфекциями и реже — с бактериальными и риккетсиозными.

Сниженный гранулопоэз характерен для хронической гипоплазии костного мозга, но может встречаться и как изолированная цитопения при опухолевой инфильтрации костного мозга и после применения цитотоксических препаратов. Таким образом, костномозговая недостаточность приводит к сниженной продукции гранулоцитов, причем одновременно происходит и истощение гранулоцитарных пулов организма — депонированных и циркулирующих (в селезенке и кровяном русле). В таких случаях продолжительность жизни нейтрофилов не нарушается, хотя изредка в крови могут появляться незрелые клетки. Продукция гранулоцитов может быть снижена при некоторых конституциональных и приобретенных заболеваниях, которые удается диагностировать только в более позднем периоде жизни. К числу таких синдромов относят циклическую нейтропению, так называемую доброкачественную семейную нейтропению, хроническую гипопластическую нейтропению и хроническую идиопатическую нейтропению.

Нейтропенический синдром, особенно часто обнаруживаемый у негров Вест-Индии, обусловлен скорее нарушенной задержкой гранулоцитов в депонированном пуле, а не снижением их выработки. Такая «псевдонейтропения» не приводит к снижению общей массы гранулоцитов в организме, и у больных в ответ на инфекцию развивается адекватный нейтрофильный лейкоцитоз. Клинические проявления многих из этих синдромов слабо выражены [Wintrobe, 1981].


Медикаментозная нейтропения


Считается, что те лекарственные средства, которые вызывают эритроцитарную аплазию, могут быть и причиной нейтропении. Непонятно, почему одно и тоже лекарство у одного человека вызывает панцитопению, а у другого — изолированную цитопению. В дополнение к цитотоксический препаратам, антиметаболитам и препаратам, вызывающим скрытые повреждения костного мозга, идентифицирована отдельная группа веществ, которые нередко являются причиной нейтропении. Примером может служить фенотиазин, который довольно часто вызывает нейтропению у пациентов психиатрических больниц [Pisciotta, 1973].

Этот препарат нарушает синтез ДНК лишь у некоторых больных, причем тяжесть нейтропении соответствует общей дозе лекарства.

К препаратам этой группы относятся также некоторые тиреостатики, противосудорожные средства и антибиотики, включая пенициллин и другие бета-лактамы. Пенициллин вызывает нейтропению только в больших дозах, причем она обусловлена нарушением созревания, а не гипоплазией, и обратима [Netlel et al., 1983]. В данном случае нейтропения вызвана генетически детерминированным метаболическим дефектом и зачастую развивается исподволь. Более острое начало агранулоцитоза обусловлено вероятнее всего иммунологическими механизмами.


Лечение


Лечение зависит от тяжести клинической картины. Восприимчивость к инфекции увеличивается при падении числа гранулоцитов ниже 1·10⁹/л и резко возрастает при снижении этого показателя ниже уровня 0,5·10⁹/л; исключение составляют перечисленные выше доброкачественные нейтропенические синдромы. Острый агранулоцитоз относится к числу неотложных медицинских состояний, требующих интенсивного лечения, которое описано в главе 15. При менее тяжелой нейтропении обусловленной недостаточностью костного мозга, необходимо идентифицировать причину, например воздействие лекарственного препарата или иммунологические нарушения, и уже потом назначать лечение. Исследование костного мозга позволяет отличить гипоплазию гранулоцитопоэза от нарушения созревания. Последнее чаще всего вызывается хроническим иммунологическим повреждением; аутоиммунная нейтропения признана отдельной нозологической единицей. Больным этой группы показан непродолжительный курс кортикостероидов. Предпринимались попытки использовать плазмаферез, и в ряде случаев сообщалось об очень хорошем эффекте этого метода. Иногда определенный эффект дает спленэктомия. Для лечения хронических гипопластических нейтропений предлагалось использовать соли лития [Barrett, Faille, 1980], однако такие попытки дали разочаровывающие результаты; кроме того, риск токсического действия на почки вынуждает внимательно контролировать уровень препарата в плазме.


^

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КОСТНОГО МОЗГА

У пожилых лиц наиболее вероятной причиной тромбоцитопении этого типа является инфильтрация костного мозга такими опухолями, как рак, лимфома и лейкоз. Хроническая тромбоцитопения нередко предшествует миелоидному лейкозу. Иногда обнаруживаются другие признаки предлейкозной миелодисплазии, но в любом случае костномозговые мегакариоциты (число которых может быть увеличено или уменьшено) имеют необычную морфологию. Изредка после частичной ремиссии апластической анемии сохраняется амегакариоцитарная тромбоцитопения, тогда как содержание гемоглобина и число нейтрофилов достигают нормальных уровней.

К числу костномозговых «ядов», способных вызвать селективное повреждение мегакариоцитов, относят тиазиды, а также эстрогены в высоких дозах. Изредка тромбоцитопения, обусловленная частично снижением в костном мозге числа мегакариоцитов наблюдается при хроническом алкоголизме [Aster, 1977].

ГИПЕРСПЛЕНИЗМ

Селезенку можно рассматривать как лимфоидный орган, приспособленный для выполнения ряда гематологических функций. Эти функции у здоровых лиц не совсем ясны, хотя известно, что они включают лимфопоэз и выработку антител, кроветворение, фильтрацию, деструкцию дефектных или состарившихся эритроцитов, фагоцитоз и удаление корпускулярного материала и иммунных комплексов из крови, депонирование железа, фактора VIII и некоторых липидов, а также, возможно, выработку некоторых стимуляторов фагоцитарной активности типа тафтсина [Bowdler, 1983; Lockwood, 1983]. Высказывалось предположение о существовании гормональной функции, модулирующей выработку кроветворных клеток в костном мозге, однако оно не получило убедительного подтверждения.

Главные гематологические признаки гиперспленизма связаны с нарушением таких функций селезенки, как фильтрация и депонирование клеток крови, а также с влиянием увеличения селезенки на состояние венозной системы органов брюшной полости. Конечно, секвестрация клеток крови в некоторых случаях имеет важное значение (при гигантской спленомегалии в селезенке может быть сосредоточено до 80 % всего пула тромбоцитов и до 40 % всей массы эритроцитов), но зачастую доминирующим механизмом анемии является увеличение кровотока через селезенку и портальные вены. Возникающая в результате этого гиперкинетическая портальная гипертензия сопровождается увеличением объема крови: у больных с частичной недостаточностью костного мозга возрастает объем плазмы крови, следствием чего является дилюционная анемия.

Иногда гиперспленизм делят на две категории: первичный, когда нарушения функций селезенки обусловлены развивающимся в ней самой патологическим процессом, и вторичный, когда селезенка вовлекается в болезненный процесс, возникший в другой области организма (табл. 15). «Скрытый» гиперспленизм можно определить как функциональную разновидность, при которой цитопения полностью компенсируется гиперплазией костного мозга. Кроме того, существуют такие состояния, как врожденный сфероцитоз, при котором селезенка сама по себе нормальна, но подвергается «рабочей гипертрофии». Интересным примером рабочей гипертрофии является незначительное увеличение селезенки, которое происходит у больных с хронической почечной недостаточностью, особенно у находящихся на длительном диализе. В этом случае дополнительный гемолиз, вследствие разрушения селезенкой слегка измененных эритроцитов не может быть компенсирован из-за подавления функций костного мозга. В такой ситуации спленэктомия может приводить к увеличению уровня гемоглобина. Радионуклидные исследования позволяют гематологу выяснить особенности накопления¹ эритроцитов в селезенке и на основании полученных результатов определить, локализован первичный дефект в самом органе или на уровне эритроцитов.


^ Клиническое определение


Ни одно из определений нельзя признать вполне удовлетворительным. Обычными критериями гиперспленизма являются: а) дефицит клеток крови одного или нескольких ростков; б) гиперплазия соответствующего ростка (ростков) в костном мозге, которой зачастую сопутствуют такие морфологические признак» ускоренного оборота клеток, как постоянный ретикулоцитоз; в) спленомегалия; г) коррекция цитопении после спленэктомии [Dameshek, 1955]. Однако гиперспленизму может сопутствовать и уменьшение клеточности костного мозга, например при опухолевой инфильтрации или фиброзе, а иногда — при хронической апластической анемии. И в этих ситуациях положительный эффект спленэктомии может быть обусловлен как уменьшением кровотока в органах брюшной полости и снижением объема плазмы, так и устранением физической секвестрации клеток крови.


^ Спленэктомия при болезнях крови


Многие болезни, вызывающие вторичный гиперспленизм,, описаны в других разделах этой книги, а наиболее важные из них перечислены в табл. 15. «Первичный» гиперспленизм наиболее распространен в тропиках (криптогенная спленомегалия) и во многих регионах связан с гипериммунизацией к малярийному плазмодию. Особая форма нетропической идиопатической спленомегалии описана в Европе [Dacie et al., 1967]; она часто,, хотя и не всегда, предшествует лимфоме. Врачи неохотно назначают спленэктомию больным пожилого возраста. Это связано со знанием того, что операция паллиативна и редко приводит к излечению, а также неизбежно сопровождается риском таких осложнений, как поддиафрагмальный абсцесс и тромбоэмболия.

Crosby (1966) подчеркнул, однако, что гематологические показания к спленэктомии необязательно снижаются только из-за возраста больного. Операцию и связанные с ней опасности следует рассматривать в связи с тяжестью гиперспленизма, скоростью его прогрессирования, динамикой основного, обусловившего гиперспленизм заболевания и сопутствующих поражений других систем. Так, при хронической иммунной тромбоцитопении спленэктомия может быть предпочтительней длительного» лечения кортикостероидами. В случаях массивной спленомегалии при лимфолейкозе и некоторых типах неходжкинской лимфомы, вероятно, лучше прибегнуть к хирургическому удалению селезенки, а не к интенсивной химио- или радиотерапии, особенно при ограничениях, обусловленных тромбоцитопенией. К сожалению, нет убедительных данных, что спленэктомия продлевает жизнь таким больным.

При злокачественных новообразованиях важно установить относительный вклад гиперспленизма и недостаточности костного мозга в развитие хронических цитопений. Например, при» волосатоклеточном лейкозе показанием к спленэктомии часто служит резкая панцитопения. Гиперспленизм при этом заболевании, вероятно, связан с нарушением селезеночной архитектуры [Eichner, 1979] опухолевыми клетками, но, кроме того;. обычно имеет место и костномозговая недостаточность. Спленэктомия редко показана при застойной спленомегалии, которой сопутствует только гранулоцито- и(или) тромбоцитопения. У этих больных обычно развивается адекватная гранулоцитарная реакция за счет общего пула этих клеток, а тромбоцитопения редко достигает такой тяжести, чтобы быть единственной' причиной кровотечений. При синдроме Фелти результаты спленэктомии обычно неудовлетворительны, поскольку у таких больных цитопении обусловлены большим числом различных механизмов.

При аутоиммунной гемолитической анемии для оценки показаний к спленэктомии часто проводят радионуклидные исследования, однако информативность таких методов весьма ограничена. По-видимому, к спленэктомии следует прибегать даже у пожилых больных, если с этой болезнью не удается справиться с помощью соответствующей иммунодепрессивной терапии. При миелофиброзе ведущим гематологическим нарушением зачастую является увеличение объема плазмы. Можно было бы предположить, что удаление массы миелоидной ткани, должно приводить к снижению у данного пациента функциональной возможности кроветворной системы, но в действительности лишь у немногих больных после операции возникает анемия [Milner et al., 1973]. Существует много казуистических сообщений о клиническом улучшении после спленэктомии у больных с миелоидной метаплазией, однако до сих пор не доказано, что операция продлевает жизнь, и, кроме того, она, несомненно, весьма опасна для пациентов. Наконец, клиническое улучшение после спленэктомии может наступать благодаря действию еще неизвестных механизмов или быть результатом прерывания иммунопатологического процесса. Такой эффект спленэктомия может давать при эритроцитарной аплазии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре и идиопатическом легочном гемосидерозе.

Каждый больной, перенесший спленэктомию, подвергается риску развития пневмококковой септицемии, и поэтому некоторые авторитетные исследователи рекомендуют проводить активную иммунизацию против пневмококка.


^ X. М. Ходкинсон (Н. М. Hodkinson)