Наследникова Ирина Олеговна, д-р мед наук; Уразова Ольга Ивановна, д-р мед наук, профессор; Воронкова Ольга Владимировна, д-р мед

Вид материала

Документы

Содержание Актуальность исследования. Цель исследования Материал и методы исследования. Результаты исследования и их обсуждение. А2А2 (OR=1,27) полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B

Подобный материал:

• Министерство обороны российской федерации, 8627.16kb.
• Руководство поорганизацииработ, 9468.4kb.
• Пособие для врачей и среднего медицинского персонала Минск, 5480.63kb.
• Пособие предназначено для студентов высших медицинских учебных заведений, для врачей-стажеров,, 179.31kb.
• Кафедра военно-полевой терапии, 3785.79kb.
• Методика обследования соматического и неврологического статуса ребенка минск 2008, 641.6kb.
• И иммунотерапия инфекционных заболеваний, 1278.63kb.
• Учебно-методическое пособие Минск 2009 удк 616. 24(075., 960.79kb.
• Анализ состояния здоровья населения и характеристика национальной службы здравоохранения, 104.6kb.
• Книга вторая Дж. Эдвард Морган-мл. Мэгид С. Михаил Перевод с английского, 11784.54kb.

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Наследникова Ирина Олеговна, д-р мед. наук; Уразова Ольга Ивановна, д-р мед. наук, профессор; Воронкова Ольга Владимировна, д-р мед. наук

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Россия

ira_naslednikova@mail.ru

С привлечением современных иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования установлено, что иммуногенетическим фактором, обладающим протективным эффектом в отношении подверженности бактериальным и вирусным инфекциям является аллель Т и гомозиготный генотип ТТ полиморфизма T-330G гена IL2, а также аллель Т и генотип ТТ полиморфизма +874 A/T гена IFNG. Подверженность инфекции ассоциирована с аллелем G, генотипом GG полиморфизма T-330G гена IL2, с генотипом ТТ полиморфизма С-590Т гена IL4, а также с аллелем А и генотипом АА полиморфного участка +874 A/T гена IFNG.

Modern immunological and molecular genetic studies showed that T allele and homozygous TT genotype of T-330G polymorphism in the IL2 gene and T allele and TT genotype of +874 A/T polymorphism in the IFNG gene are immunogenetic factors that have protective activity against susceptibility to bacterial and viral infection. Susceptibility to infection is associated with G allele and GG genotype of T-330G polymorphism in the IL2 gene; ТT genotype of C-590T polymorphism in the IL4 gene; and А allele AА genotype of the polymorphic region +874 A/T in the IFNG gene.


Актуальность исследования. В связи с возросшей заболеваемостью, широким распространением среди трудоспособного населения, недостаточной эффективностью современных методов диагностики, профилактики и терапии проблема инфекционных заболеваний приобретает все большую актуальность в современной медицине. По социальной значимости и экономическому ущербу лидирующее положение в росте заболеваемости и причинах смерти занимают туберкулез, вирусные гепатиты В и С, герпетическая и ВИЧ-инфекция. С генетической точки зрения туберкулез, гепатиты, герпетическая и ВИЧ-инфекция/СПИД, как и большинство инфекций, относятся к мультифакториальным заболеваниям, возникающим в результате сложного взаимодействия большого числа генов с разнообразными факторами внешней среды [2, 3]

Исследования последних лет доказывают, что восприимчивость к инфекционным агентам является генетически детерминированной. Подверженность заболеванию обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон [1, 3]. Накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что полиморфизм единичных нуклеотидов (single-nucleotide polymorphism – SNP) за счет формирования специфических аллелей генов вносит важный вклад в фенотипические различия между людьми, в том числе, в персональные особенности развития защитных реакций, а также предрасположенность к целому ряду заболеваний [3]. Поиск маркеров восприимчивости к инфекции среди аллелей генов цитокинов – новый, перспективный раздел исследований.

Цель исследования: на основании анализа функционального полиморфизма генов цитокинов идентифицировать общие и специфические иммуногенетические маркеры бактериальных и вирусных инфекций.

Материал и методы исследования. В программу исследования вошло 518 пациентов с туберкулезом легких, вирусными гепатитами В и С, герпетической и ВИЧ-инфекцией в возрасте от 18 до 55 лет, проживающих на территории Томска и Томской области. Контрольную группу составили 175 относительно здоровых донора с сопоставимыми характеристиками по полу и возрасту. Материалом исследования служила периферическая кровь. В исследовании были использованы современные иммунологические и молекулярно-генетические методы: твердофазный иммуноферментный анализ, аллельспецифическая полимеразная цепная реакция. Распределение генотипов по исследуемым полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью точного теста Фишера. Для сравнения частот аллелей между различными группами использовали критерий χ² Пирсона. Обработка результатов генетических исследований осуществлялась с использованием критерия отношения шансов OR с расчетом для него 95% доверительного интервала.

Результаты исследования и их обсуждение. Как свидетельствуют результаты исследований, полученные в нашей лаборатории, течение вирусных и бактериальных инфекций сопровождается цитокинопосредованной модификацией межклеточной кооперации иммуноцитов крови, характеризующейся выраженным дисбалансом продукции и рецепции основных иммунорегуляторных Th1/Th2-цитокинов [1, 4]. Генетическая детерминированность дисбаланса продукции цитокинов в ответ на бактериальные и вирусные антигены определяется в том числе и аллельными вариантами генов цитокинов.

В ходе иммуногенетического исследования была выявлена положительная ассоциация с туберкулезом легких генотипа А2А2 (OR=1,27) полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B, генотипов TG (OR=1,79) и GG (OR=1,31) полиморфного участка Т-330G гена IL2, генотипов ТТ (OR=2,14) и CT (OR=1,77) промоторного региона C-590T гена IL4, генотипа АА (OR=1,65) полиморфизма A-1188C гена IL12В, генотипа СТ (OR=1,34) полиморфного варианта С-509Т гена TGFβ. При этом протективным эффектом обладали генотип А1А1 (OR=0,79) полиморфизма +3953 А1/А2 гена IL1B, генотип ТТ (OR=0,57) полиморфного участка Т-330G гена IL2 и генотип СС (OR=0,5) полиморфизма A-1188C гена IL12В.

Иммуногенетическими факторами риска быстрого прогрессирования и неблагоприятного исхода хронических вирусных гепатитов оказались аллель G и генотипа GG (OR=1,97) полиморфного региона Т-330G гена IL2, генотип ТТ (OR=3,27) промоторного участка C-590T гена IL4, аллель А и генотип AA (OR=2,84) полиморфизма С-592A гена IL10, генотип АА (OR=3,06) полиморфного участка A-308G гена TNFA. Резистентность к хронизации вирусного гепатита была положительно ассоциирована с генотипом СС (OR=0,64) полиморфизма С-592A гена IL10.

Иммуногенетическим фактором, обладающим протективным эффектом в отношении подверженности герпетической и ВИЧ-инфекции, был гомозиготный генотип ТТ полиморфизма T-330G гена IL2. Степень риска прогрессирования, рецидивирующего течения и неблагоприятного исхода герпетической и ВИЧ-инфекции положительно ассоциирована с аллелем G промоторного региона Т-330G гена IL2, а также с гомозиготным генотипом СС промоторного региона C-590T гена IL4, генотипом АА промоторного региона G-308А гена TNFA и генотипом АА промоторного региона +874A/T гена IFNG.

На основании анализа индивидуальных иммуногенетических маркеров инфекций были выделены общие прогностические маркеры. Подверженность бактериальной и вирусной инфекции ассоциирована с аллелем G, генотипом GG полиморфизма T-330G гена IL2, с генотипом ТТ полиморфизма С-590Т гена IL4, а также с аллелем А и генотипом АА полиморфного участка +874 A/T гена IFNG (рис. 1).




Рис. 1. Общие иммуногенетические маркеры предрасположенности и резистентности к бактериальным и вирусным инфекциям (красным цветом обозначены генотипы и аллели, положительно ассоциированные с заболеванием; зеленым – обусловливающие протективный эффект).

При этом иммуногенетическим фактором, обладающим протективным эффектом в отношении подверженности бактериальным и вирусным инфекциям является аллель Т и гомозиготный генотип ТТ полиморфизма T-330G гена IL2, а также аллель Т и генотип ТТ полиморфизма +874 A/T гена IFNG (рис. 1).

Индивидуальный генетический прогноз инфекционных заболеваний на основе идентификации иммуногенетических маркеров позволит формировать среди здоровых лиц группы риска подверженности туберкулезу, вирусным гепатитам, герпетической и ВИЧ-инфекции с целью их профилактики, а также, что особенно важно, прогнозировать характер течения и скорость прогрессирования инфекционного процесса в случае развития болезни.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Совета по грантам при Президенте РФ для ведущих научных школ и молодых российских ученых; Федерального агентства по науке и инновациям РФ в рамках направления «Живые системы» ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы»; Федерального агентства по образованию РФ в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Литература:

1. Аллельный полиморфизм генов IL2 и IL4 при герпесвирусной инфекции / И.О. Наследникова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. – 2009. – №7. – С. 39-42.
   
2. Коненков, В.И. Полиморфизм промоторных регионов генов IL4 и 10 и фактора некроза опухолей α у ВИЧ-инфицированных / В.И. Коненков, М.В. Смольникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2002. – Т. 133, № 4. – С. 449-451.
   
3. Пузырев, В.П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер. – Томск: Печатная мануфактура, 2007. – 320 с.
   
4. Allelic Polymorphism of Cytokine Genes during Pulmonary Tuberculosis / I. O. Naslednikova, O. I. Urazova, O. V. Voronkova et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. – 2009. – Vol. 148, No. 2. – P. 175-180.