Geum.ru

Сахарный диабет 1 типа у детей: возможности управления и контроля за заболеванием (по результатам проспективного наблюдения) 14. 01. 08 педиатрия

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Структурные изменения сонных артерий.
Особенности почечных артерий при сахарном диабете у детей.
Исследование артерий нижних конечностей
Особенности современной инсулинотерапии у детей с сахарным диабетом.
Практические рекомендации
Подобный материал:
1   2   3   4

Рис. 17. Максимальный процент ЭЗВД по группам

Показатель эндотелий-независимой вазодилатации был значительно выше – 11,8-24,1% без различий между группами и контролем и соответствовал нормативным величинам, что свидетельствует о сохраненной способности стенки сосудов к релаксации при условии достаточного количества вазодилататоров. Соотношение ЭЗВД/ЭНВД, позволяющее понять разницу в ответе на различные релаксирующие агенты на двух пробах, составило в контрольной группе 62,6%, при стаже СД1 свыше 3 лет – существенно меньше, прогредиентно снижаясь с увеличением продолжительности диабета (от 2 до 4 группы 41,5-25,8-4,8% соответственно). Ухудшение параметров ЭЗВД можно объяснить недостаточной выработкой вазодилататоров эндотелием сосуда с уменьшением релаксации плечевой артерии.

Дополнительным показателем нарушенного функционирования сосудов является скорость кровотока, снижение которой отражает сужение просвета и увеличение периферического сопротивления сосуда. Уменьшение систолической и диастолической скоростей было значимым после 10 лет течения болезни и в большей степени проявлялось в пробе на ЭЗВД. При проведении теста на ЭНВД в покое, до экзогенного введении донатора оксида азота, скоростные показатели соответствовали таковым в пробе с реактивной гиперемией, с наиболее низкими значениями при стаже СД1 более 10 лет. Однако, после приема нитроглицерина именно в этой группе прирост скорости оказался наибольшим. Это подтверждает наше предположение о сохранной способности ПА к релаксации у детей при достаточном количестве вазоактивных веществ, и сниженной выработки их эндотелием при продолжительном течении диабета, что проявилось однонаправленностью скоростных показателей в период покоя на обеих пробах.

Отклонения значений расчетных индексов (резистивности и пульсативности), косвенно отражающих сосудистое сопротивление и эластичность артериальной стенки, нарастали с увеличением стажа диабета и были максимальными при продолжительности СД1 более 5-10 лет по результатам обеих проб.

Отмечена взаимосвязь между сосудистыми показателями (ЭЗВД, ИР, в меньшей степени ЛСС) с прогрессированием альбуминурии, что позволяет предположить причастность повышенного периферического сопротивления в артериальном русле почек к развитию и прогрессированию диабетической нефропатии. Обратная зависимость, отмеченная между ПИ с уровнем холестерина, может указывать на общность метаболических и сосудистых нарушений в патогенезе ангиопатий при сахарном диабете у детей. Изменения индексов пульсативности и резистивности выявлены у пациентов с диагностированной диабетической нейропатией.

Важно отметить, что все рассматриваемые сосудистые характеристики не зависели от качества долгосрочной компенсации углеводного обмена.

Структурные изменения сонных артерий. Признано, что ультразвуковое исследование толщины слоев интимы и медии ОСА является маркером универсального атеросклероза, в том числе у детей, и информативно даже при отсутствии макроскопически видимых повреждений сосуда (Iannuzzi A. et al., 2004; Tołwińska J. et al., 2004). Исследования ОСА у детей с СД1 немногочисленны и противоречивы (Singh T.P. et al., 2003; Tołwińska J. et al., 2004; Głowińska-Olszewska B. et al., 2005). По нашим данным комплекс интима-медиа имел большую толщину при продолжительности диабета свыше 5-10 лет, в этот же период возрастает доля детей с высокими значениями данного показателя (рис. 18). Наиболее ранним признаком утолщения внутреннего слоя сосуда является увеличение соотношения «ТИМ/диаметр ОСА» (после 3 лет заболевания). Более низкие значения коэффициента растяжимости у больных со стажем СД1 свыше 10 лет свидетельствуют об ухудшении эластических свойств артерий, следующих за изменениями структуры сосудистой стенки.

Наличие прямых взаимосвязей ТИМ и индекса жесткости Юнга, а также отрицательной зависимости эластичности сонной артерии с уровнем альбуминурии и стадией нефропатии позволяет обсуждать системность поражения сосудистого русла. Толщина комплекса интима-медиа также была существенно больше при нейропатии и стабильной дислипидемии у детей с продолжительностью СД1 более 5 лет, что расценивается нами как проявление начальных этапов атерогенеза с вовлечением в патогенез сосудов как мелкого, так и крупного калибра.



Примечание: * - статистические различия с 1 группой и контролем. Критерии Краскела-Уоллиса и Манна-Уитни.

Рис. 18. Показатели ТИМ ОСА и соотношения ТИМ/диаметр ОСА по группам детей с СД1.

Как и при исследовании плечевой артерии, уровень качества компенсации не являлся определяющим в развитии структурных изменений сонной артерии.

Сопоставление плазменных и сонографических маркеров ЭД выявило положительную корреляцию Э-1 с толщиной интима-медиа (r=0,25 p=0,038), что подтверждает не только вазоконстрикторные влияния Э-1 на сосуды, но и его влияние на усиление пролиферации и репарации внутреннего сосудистого слоя (приложение 1).

Особенности почечных артерий при сахарном диабете у детей. При изучении основных показателей ренальной гемодинамики установлены разнонаправленные изменения ЛСС и ЛДС в почечных и дуговых артериях, с более существенными проявлениями при стаже диабета свыше 10 лет. Более значимые изменения почечного кровотока выявлены в сегментарных артериях с увеличением ЛДС при снижении пульсативного и систоло-диастолического коэффициентов, что может быть проявлением вазоконстрикторных механизмов в прогрессировании нефропатии. О причастности измененных скоростных показателей почечного кровотока к развитию ДН можно судить по результатам корреляционного анализа, подтверждающего положительную взаимосвязь систолической и диастолической скоростей в почечных артериях с альбуминурией и систолическим артериальным давлением (r=0,5-0,57, р<0,05).

Исследование артерий нижних конечностей. Сонография сосудов нижних конечностей позволяет определить степень ишемических поражений и состояние коллатерального сосудистого русла. Опубликованные исследования выполнены в основном на контингнете взрослых больных с сахарным диабетом 2 типа (Дедов И.И. и др., 2007). По нашим данным увеличенные значения лодыжечно-плечевого индекса, свидетельствующие об ишемических нарушениях, выявлены у 29,8% без различий от продолжительности диабета, а также наличия либо отсутствия нейропатии.

Особенности современной инсулинотерапии у детей с сахарным диабетом.

Современная инсулинотерапия, несмотря на существенные достижения, радикально не изменила ситуацию с достижением компенсации у детей и подростков, уровень HbA1c в исследуемой когорте соответствовал критериям высокого риска у 52,4-87,8% больных. Аналогичная ситуация регистрируется в других диабетологических клиниках Европы и Америки (Chase H.P., 2003).

Проведен анализ по данным многолетнего наблюдения эффективности 3 режимов инсулинотерапии: болюс-базисная терапия генноинженерными человеческими препаратами (Ч/Ч), комбинация ультракороткого аналога с базальным инсулином НПХ (А/Ч) и сочетание ультракороткого и пролонгированного аналоговых препаратов (А/А).

Средние суточные дозы инсулина превышали рекомендуемые (0,7 ед/кг/сутки) вне зависимости от стажа заболевания, составили 0,85-1,07 ед/кг/сутки и возрастали преимущественно в первые 5 лет болезни. В возрастном аспекте средние дозы инсулина были максимальными у подростков (0,98 ед/кг/сут), что, вероятно, обусловлено физиологической инсулинорезистентностью этого периода. Следует отметить, что существенное увеличение ССДИ происходит с началом школьного периода в сравнении с дошкольным возрастом (ССДИ 0,91 против 0,79 ед/кг/сутки соответственно).

Инсулинотерапия детям с СД1 проводилась в режиме многократных инъекций «базис-болюс», к моменту окончания наблюдения 69,9% пациентов получали лечение аналогами инсулина, у 18% больных использовалось сочетание ультракороткого аналога с инсулином НПХ и у 12,1% – в качестве болюса и базиса применялись два генноинженерных инсулина.

Значимая динамика гликированного гемоглобина за период наблюдения достигнута на комбинации А/Ч – снижение с 10,1% до 9,1% преимущественно у детей со стажем заболевания менее 3 лет. Пациенты, получавшие сочетание Ч/Ч, имели более высокие уровни гемоглобина А1с (10,1% против 9,3% и 9,1% на других схемах). Сопоставление индивидуальных значений разницы гликогемоглобина за период исследования позволило подтвердить эффективность комбинации ультракороткого аналога и рекомбинантного инсулина НПХ (рис. 19).



Рис. 19. Изменение уровня гликированного гемоглобина в период наблюдения в зависимости от схемы терапии.

При анализе суточных показателей гликемии схема лечения А/Ч также показала преимущество в общей когорте больных, а также у детей со стажем диабета 3-10 лет (лучшие значения глюкозы крови во второй половине дня и вечером, при отсутствии различий в утренние и ночные часы). Отсутствие значимых различий гликемии на разных схемах инсулинотерапии при стаже менее 3 и более 10 лет можно объяснить легкостью достижения компенсации в начальные годы болезни и низкой чувствительностью к инсулину при длительном стаже СД1 и наличии осложнений. Мы предполагаем, что выявленная эффективность комбинации «аналоговый ультракороткий инсулин + человеческий генноинженерный препарат» отражает потенцированный фармакокинетический эффект данных препаратов. Достижение более низких значений суточной гликемии и гликированного гемоглобина при схеме А/Ч было достигнуто меньшими дозами болюсного инсулина и оптимальным соотношением «болюс/базис». Проведенный анализ позволяет считать указанную комбинацию препаратов оптимальной (совпадение пиков действия инсулина НПХ и быстродействующего ультракороткого аналога). Напротив, схема с двумя человеческими инсулинами показала наименьший сахароснижающий эффект.

Нами анализировалось количество гипогликемических эпизодов у детей на разных схемах терапии. В общей когорте больных на всех комбинациях препаратов зарегистрировано сопоставимое количество гипогликемических эпизодов, в том числе ночных. Различия отмечены только по числу больных, имевших гипогликемии, – меньшее количество на схеме Ч/Ч в сравнении с терапией двумя аналогами.

В целом выполненное исследование позволило изучить динамику заболеваемости сахарным диабетом у детей и подростков Красноярского края, обозначить территории с наиболее высокими показателями выявляемости рассматриваемой патологии, представить данные об особенностях манифестации сахарного диабета 1 типа у детей, обозначить варианты нарушенного физического развития, особенности пубертата и сопутствующие заболевания с учетом продолжительности и компенсации сахарного диабета. Наряду с этим, проведена оценка качества метаболического контроля по показателям углеводного и липидного обменов, определена частота и характер сосудистых осложнений в соответствии с возрастом, стажем и качеством компенсации углеводного и жирового обменов. Выявлена причастность плазменного маркера эндотелиальной дисфункции к формированию и прогрессированию сосудистых осложнений, изучено функциональное состояние сосудов и характер морфологических изменений сосудистой стенки и сопоставлена эффективность различных схем терапии препаратами инсулина и их аналогами. Прослеженный характер взаимосвязи клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования позволил предложить мероприятия по управлению и контролю за сахарным диабетом в детском возрасте.

ВЫВОДЫ.
  1. Показатель заболеваемости сахарным диабетом среди детей и подростков Красноярского края ниже значений в РФ и Сибирском Федеральном округе (8,38 и 8,12/ 100 тысяч соответственно без гендерных различий); распространенность диабета среди подростков в 2 раза выше по сравнению с детьми до 15 лет и составляет 100,4/100 тысяч, против 50,3/100 тысяч с наиболее низкими значениями в возрастной группе до 5 лет – 4,75/100 тысяч. Дебют сахарного диабета у 46,1% пациентов приходится на возраст 7-12 лет (в 23,6% детей манифестация наступает после 12 лет и только в 10,7% у детей до 3 лет) с наибольшим числом впервые заболевших в осенне-зимний период. Особенностями вновь выявленного диабета по данным проспективного наблюдения являются увеличение показателей гликированного гемоглобина (медиана 11,8%) и более выраженная декомпенсация с кетоацидозом (свыше 2/3 пациентов).
  2. Физическое развитие детей при сахарном диабете характеризуется ухудшением роста с 4 года заболевания и увеличением числа низкорослых пациентов после 6 лет болезни при подтвержденной взаимосвязи ростовых показателей и качества углеводного обмена с позитивным влиянием даже непродолжительных периодов компенсации (до 3-6 месяцев). Выявленная зависимость массо-ростовых показателей, среднесуточной дозы инсулина и компенсации углеводного обмена рассмотрена с позиции особенностей гормоногенеза и инсулинорезистентности при диабете 1 типа.
  3. Сахарному диабету у детей сопутствует высокая частота аутоиммунного поражения щитовидной железы (3,7%, против 1,2% в детской популяции), заболеваний пищеварительной (19,9%, против 12,9%) и мочевой систем (18,5%, против 12,9%); низкой выявляемостью атопических заболеваний (4,8%, против 10%) подтверждена гипотеза об альтернативных путях развития аллергических и аутоиммунных процессов. Нарушения полового развития нарастают по мере увеличения стажа заболевания и регистрируются в 29,4% наблюдений, преимущественно у девушек.
  4. Высокие значения гликированного гемоглобина («безопасный» уровень HbA1c имеют 15,3-39,7% пациентов в первые 5 лет наблюдения и менее 10% в последующие годы) с нарастанием числа декомпенсированных больных по мере увеличения стажа заболевания (неудовлетворительная компенсация зарегистрирована у 52-59% детей в первые 5 лет заболевания, у 72,6% пациентов, больных в течение 5-10 лет, и у 87,8% - при стаже более 10 лет) подтверждают трудности управления диабетом в детском возрасте.
  5. Сахарный диабет у детей характеризуется негативными изменениями атерогенных фракций липидов (преимущественно у подростков старше 12 лет и девушек после 3 года заболевания на фоне нарушенного полового развития), которые имеют преходящий характер на начальных этапах болезни и становятся постоянными при хронической декомпенсации, вместе с тем, стабильность липопротеидов высокой плотности подтверждает сохранность протективных механизмов в развитии раннего атерогенеза.
  6. Выявляемость диабетической нефропатии у детей составляет 15,4%: первая стадия дебютирует на 4-5 году заболевания (у 8,5% больных микроальбуминурия установлена в первые годы диабета), вторая стадия нефропатии наступает после 6 года болезни; естественному течению нефропатии сопутствует прогрессирование гиперлипидемии и присоединение артериальной гипертонии (у 13,6% – в стадии микроальбуминурии и у 46,2% детей в стадии протеинурии); развитие данного осложнения существенно снижается даже при наличии непродолжительной компенсации (3-6 мес.), что определяет необходимость более настойчивых терапевтических мер по улучшению метаболического контроля.
  7. Лечение диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента было эффективным у 78,7% больных (55,6- 90% по группам) независимо от длительности заболевания: в первой стадии указанная терапия должна составлять не менее одного года, т. к. ранняя отмена препарата приводит к нарастанию уровня микроальбуминурии в ближайшие 6 месяцев, во второй стадии назначение субгипотензивных доз не сопровождается существенной положительной динамикой.
  8. По результатам стандартизованного подхода диабетическая дистальная нейропатия верифицирована у 61,3% обследованных (бессимптомные стадии нейропатии отмечены у 32,3% пациентов); болевой синдромом в нижних конечностях, отмеченный каждым вторым ребенком со стажем более 5 лет, не имеет выраженной взаимосвязи с объективными симптомами. Наиболее ранними миографическими признаками нейропатии являются увеличение времени резидуальной латентности и снижение амплитуды М-ответа по более тонким нервным волокнам, в последующем более значимым параметром следует считать снижение скорости распространения нервного возбуждения.
  9. Диабетическая ретинопатия выявлена у 7,3% больных (патология глазного дна, определяемая как «ангиопатия сетчатки», диагностирована у 38,6% пациентов) с появлением первых признаков поражения сетчатки уже после 3 лет стажа СД1 и существенном росте числа больных с ретинопатией после 10 лет течения диабета (34,2% обследованных с СД1). После 3 лет заболевания изменениям на глазном дне сопутствует повышенная экскреция альбумина с мочой, что указывает на единство патогенетических механизмов в развитии микрососудистых осложнений; при стаже заболевания свыше 10 лет патология сетчатки сопровождается увеличением холестерина и триглицеридов крови.
  10. Нарастание эндотелина-1 находится в прямой зависимости от продолжительности заболевания: начальные проявления эндотелиальной дисфункции отмечены у 19% детей, болеющих СД1 менее 3 лет, и у 52% обследованных при стаже свыше 5 лет. Высокие значения эндотелина-1 сопутствуют длительной декомпенсации углеводного обмена (независимо от стажа заболевания), стабильной дислипидемии и диабетической нефропатии, а также определяют прогноз терапии ингибиторами АПФ при поражении почек.
  11. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации после 3 лет болезни характеризуются недостаточной релаксацией сосуда у 66,7-76,9% больных; при продолжительности диабета более 5-10 лет отмечено максимальное снижение показателя вазодилатации (до 4,75-4,69% против 13,53% в контроле) на фоне сохранной эндотелий-независимой вазодилатации. Дополнительным подтверждением нарушенного функционирования сосудов после 10 лет заболевания являются снижение скоростей кровотока на пробе с реактивной гиперемией.
  12. Увеличение соотношения ТИМ к диаметру ОСА (выявляемое уже после 3 лет диабета) следует отнести к раннему признаку изменения сосудистой стенки; утолщение комплекса интима-медиа с одновременным возрастанием доли детей (55,6-68,2% по группам), имеющих высокие значения данного показателя, доказано при продолжительности диабета свыше 5 лет. Доказанная зависимость ТИМ от выраженности альбуминурии, стадии нефропатии, наличия нейропатии и стабильной дислипидемии может быть отражением начальных этапов атерогенеза, с вовлечением в патогенез сосудистых осложнений артерий как мелкого, так и крупного калибра, при этом низкие значения эластичности сонной артерии у больных со стажем СД1 свыше 10 лет подтверждают наличие начальных структурных изменений, предшествующих атеросклерозу крупных сосудов.
  13. Изменения скоростных показателей почечного кровотока при стаже заболевания свыше 10 лет маркируют сосудистую дисфункцию, взаимосвязаны с альбуминурией, артериальным давлением и подтверждают причастность вазоконстрикции почечных сосудов среднего калибра к развитию диабетической нефропатии на фоне уже имеющихся гломерулярных нарушений. Кровоснабжение сосудов нижних конечностей по данным дуплексного исследования (по показателю лодыжечно-плечевого индекса) нарушено у 36,9% больных, из них в 29,8% увеличенные значения свидетельствуют об ишемической дистальной нейропатии.
  14. Ведущей схемой лечения детей Красноярского края является комбинация ультракороткого и пролонгированного инсулиновых аналогов – 69,9% больных. Лучшая динамика гликированного гемоглобина (снижение с 10,1% до 9,1% за период наблюдения) и суточной гликемии достигнута сочетанием ультракороткого аналога с пролонгированным человеческим инсулином преимущественно у детей со стажем менее 3 лет (с 12,3% до 9,1%), что обусловлено фармакокинетикой препаратов, обеспечивающих потенцированный гипогликемический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
  1. В целях совершенствования оказания диабетологической помощи привести в соответствие штатное расписание детских эндокринологов в территориях края, обеспечить внедрение новых технологий в процесс последипломного образования (непрерывность, стандартизация оказания помощи, использование дистанционных форм обучения и консультирования и т.д.), активизировать профилактическую и информационную работу по проблеме диабета с населением в рамках создаваемых центров здоровья.
  2. Повысить эффективность оказания амбулаторно-поликлинической помощи детям с сахарным диабетом: педиатрам и детским эндокринологам обеспечить регулярность антропометрии, своевременность выявления и лечения сопутствующей патологии, выполнение алгоритмов оказания помощи при неотложных состояниях и интеркуррентных заболеваниях, соблюдение сроков и объемов регламентированной диагностики диабетических осложнений, контроль и коррекцию инсулинотерапии в т. ч. с использованием мобильных технологий; среднему медицинскому персоналу - проведение «школы диабета» для больных и их родителей, активный своевременный патронаж с оценкой качества самоконтроля и питания.
  3. В условиях специализированных отделений в соответствии с существующими стандартами продолжить внедрение в практику высокотехнологичных видов оказания помощи (суточный мониторинг гликемии, помповая инсулинотерапия) с расширением и углублением программ преподавания в школах для больных диабетом.
  4. Внедрить в работу специализированных отделений определение уровня эндотелина-1 у больных после 5 лет течения диабета для уточнения сосудистого риска и определения прогноза терапии ингибиторами АПФ при диабетической нефропатии.
  5. Расширить использование ультразвуковых методов диагностики сосудистых осложнений с динамической оценкой комплекса интима-медиа сонных артерий и соотношения толщины интима-медиа к диаметру общей сонной артерии для верификации раннего атеросклероза и своевременного принятия решений о терапевтической тактике.
  6. Повысить качество диагностики диабетической нейропатии с использованием комплексного подхода, включающего миографическое обследование с определением времени резидуальной латентности и амплитуды М-ответа в первые годы заболевания, а также скорость распространения нервного возбуждения при стаже заболевания свыше 5 лет.
  7. Привести в соответствие с современными требованиями диагностику диабетической ретинопатии (фундус-фотография глазного дна, многополярная оценка сетчатки, использование международных протоколов исследования) на этапе оказания специализированной помощи.
  8. Обеспечить терапию начальной стадии диабетической нефропатии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента продолжительностью не менее 1 года с решением вопроса о своевременной смене препарата под контролем эндотелина-1 при отсутствии эффекта от лечения.
  9. Рекомендовать инсулин в дозе до 1,0 ед/кг/сутки для стартовой терапии вновь выявленного диабета (болюс/базис примерно равны 0,6/ 0,4 ед/кг/сутки); сочетание двух человеческих инсулинов может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению инсулиновых аналогов.