Мягких тканей
| Вид материала | Автореферат |
- Российской Федерации, 79.11kb.
- Приложение №1 к договору № от 2010, 55.51kb.
- План лекций по хирургической стоматологии для студентов стоматологического факультета, 13.27kb.
- Травматический токсикоз, характеризующийся местными и общими патологическими изменениями, 34.63kb.
- Доброкачественные новообразования мягких тканей челюстно-лицевой области 230, 9601.92kb.
- Стандарт медицинской помощи больным злокачественным новообразованием соединительной, 539.67kb.
- Сепсис у больных анаэробной неклостридиальной инфекцией мягких тканей. Диагностика,, 534.89kb.
- Вопросы для поступающих в ординатуру, 55.62kb.
- 155 Патологическая анатомия опухолей мягких тканей, 5.21kb.
- «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению, 433.12kb.
Возможности и эффективность иммунотерапии при
местно-распространенных саркомах мягких тканей
Для оценки эффективности иммунотерапии в группе из 34 больных с МСМТ в возрасте от 20 до 60 лет нами применялся препарат Меллинол: женщин - 21 (61,7%), мужчин - 13 (38,2%).
Контрольной группой явились 30 больных с различными локализациями МСМТ, которые не получали иммуностимулирующую терапию и лечились традиционными методами.
Большинство больных в основной группе имели фибросаркомы (n=12), синовиальная саркома была установлена у 10; рабдомиосаркома- у 9 и 3 больных имели прочие саркомы.
С целью определения исходного состояния больных и оценки динамики эффективности иммунотерапии, мы использовали полный и доступный объем первичного исследования. Через 3 недели после окончания лечения проводилось контрольное исследование. Пациенты обследовались после окончания терапии каждые 3 месяца в первый год и каждые 6 месяцев в последующие два года наблюдения.
Исследуемым пациентам было проведено лечение по следующим схемам:
- пациенты контрольной группы получали лечение по схеме СНОР Циклофосфамид – 600 мг/м2, в/в, 1 день; Доксорубицин - 60 мг/м2, в/в, 1 день; Цисплатин - 100 мг/м2, в/в, 1 день.
- основная группа пациентов получала ту же схему лечения, но с включением иммуностимулирующего препарата Меллинол (СНОР + Меллинол) по 3 мл, в/м, в течение 10 дней, первая инъекция проводилась за день до начала лечения.
Нами были отмечены два варианта ответа пациентов на терапию. Небольшая группа больных (7 человек) не отмечала изменений в состоянии, хотя лабораторные исследования в динамике свидетельствовали о положительных сдвигах в показателях. Другая группа больных ответила на введение препарата выделением слизи из носоглотки, мокроты, у 3 больных отмечалось повышение температуры тела до 37,60С но через 2-3 суток указанные симптомы исчезали без вмешательства, т.е. они оказались транзиторными.
Необходимо подчеркнуть, что еще до специального лечения у большинства больных из основной группы имели место нарушения показателей клеточного иммунитета, в основном за счет общих зрелых Т-лимфоцитов и популяции лимфоцитов – хелперов/индукторов (р=0,001). Общая противоопухолевая реакция системы естественных киллеров, активность NK-клеток были мало выражены вне зависимости от стадии заболевания.
Предоперационная химиотерапия значительно снижала показатели Т – клеточного иммунитета, добавление же лучевого компонента в лечение приводило к резкому истощению лимфоидного пула (p<0,01) с изменениями во всех системах Т – клеточного иммунитета. Одновременно снижалось и количество NK-клеток. С другой стороны, отмечено, что раннее оперативное лечение МСМТ, как самостоятельное, так и предпринятое после химио– и лучевой терапии, способствовало наилучшему восстановлению иммунологических нарушений, тогда как проводимый комплекс противоопухолевой терапии в большинстве случаев не достигал конечного эффекта и, по – видимому, оно может быть усилено за счет применения препаратов, обладающих иммуностимулирующим действием.
Проведенные исследования с применением препарата Меллинол подтвердили предположение об угнетении Т – клеточного иммунитета у больных МСМТ. Они установили много общего в механизме иммунологических реакций в организме больных, страдающих злокачественными новообразованиями. Нам удалось выявить иммунокоррегирующее действие препарата Меллинол в начале первого курса лечения – после введения 3-5 доз по программе. Это связано, по-видимому, с резким истощением лимфоидного пула у больных с МСМТ. С другой стороны, отмечалось ощутимое улучшение общего состояния больных, хорошая переносимость препарата, отсутствие побочных явлений.
При оценке результатов лечения больных МСМТ с относительно сохраненными показателями иммунного статуса была отмечена неоднородность реакции лимфоидной системы на введение препарата Меллинол, увеличилось число зрелых Т-клеток. Отсюда вытекает очень важный вывод о том, что, несмотря на относительно благополучные исходные показатели субпопуляции лимфоцитов у больных МСМТ, введение Меллинола выявляет глубокую истинную недостаточность иммунитета, с преобладанием среди лимфоцитов клеток со свойствами супрессоров-цитотоксинов.
После терапии Меллинолом количество Т-лимфоцитов увеличивалось более чем на 9%, Т – хелперов на 12%, NK – клеток на 18%. Отмечено значительное снижение апоптоза. Показатели гуморального иммунитета оставались стабильными.
Анализ данных свидетельствует о том, что Меллинол обладает разнонаправленным действием, оказывая избирательное влияние на различные звенья иммунной системы. Увеличение количества Т-клеток и их субпопуляций, β–лимфоцитов , NK-клеток, возрастание рецепции к IL-2 и трансферрину у больных МСМТ, несомненно, свидетельствуют об активации иммунологических показателей, которая, в свою очередь, дает онкологическому больному возможность лучше адаптироваться к осложнениям химио- и лучевой терапии.
Лечение болевого синдрома у больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей
Мы провели анализ противоболевой терапии 127 пациентов, 66 мужчин (51,9%) и 61 (48,0%) женщины, получавших различные варианты болеутоляющей терапии, как неопиоидными, так и опиоидными анальгетиками, вспомогательными или адьювантными препаратами, использование которых и легло в основу трехступенчатого подхода к лечению боли у исследованных больных на различных этапах лечения заболевания. Основная масса больных была в возрасте 25-50 лет – 72 (56,7%).
Было установлено, что болевой синдром более выражен у больных с локализацией опухолей в конечностях (n = 80 (62,9%)). Реже хронический болевой синдром наблюдался у пациентов с локализацией опухоли в области туловища – 34 (26,7%) и головы/шеи – 13 (10,2%), что, возможно, связано с меньшей травматизацией при движении.
При назначении анальгезирующей терапии больным с МСМТ мы придерживались следующих принципов:
1.Подбирали первоначальную дозу препарата, выбирали оптимальный путь его введения и режим применения соответственно степени болевого синдрома;
2.Для большей эффективности обезболивающей терапии придерживались строгого порядка назначения лекарств «по часам» (обычно при болях средней тяжести – через каждые 3 – 6 часов, ввиду того, что большинство препаратов не действует дольше этого срока);
3. Анальгетики использовали поэтапно - от менее сильнодействующих (и соответственно малотоксичных, не дающих привыкания) к сильнодействующим, и от препаратов для приема внутрь к инъекционным лекарственным формам, с постепенным, идущим параллельно интенсивности болевого синдрома, повышением разовой, суточной дозы препарата и учащением ритма его введения.
На первом этапе практически у всех больных (n=123), за исключением тех, у которых имели место невыносимые боли, мы применяли ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства.
При лечении боли успешно использовали нестероидные противовоспалительные препараты. В этой группе мы применяли ибупрофен, мотрин, диклофенак. По своей природе они являются ингибиторами синтеза простагландинов.
Усиление болевого синдрома, несмотря на повышение дозы препаратов первой ступени, явилось причиной перехода ко второй ступени лечения хронической боли у 86 больных МСМТ, где нами были, использовали слабые опиаты.
Для лечения хронической боли средней интенсивности у больных МСМТ использовался препарат DHC – сontinus (дигидрокодеин). Препарат выпускается фирмой Mundipharma в виде таблеток по 60, 90, 120 мг, которые обладают пролонгированным действием в течение 12 часов. DHC – continus нами применялся на второй ступени лечения хронической боли у 40 пациентов с МСМТ. Лечение обычно начинали с ежедневного приема таблетки 60 мг 2 раза в день, при недостаточном анальгетическом эффекте дозу увеличивали каждые 12 часов до достижения адекватного обезболивания. Полный анальгетический эффект достигался через 2 часа после приема препарата. Максимально в течение суток мы использовали дозу 480 мг.
Таким образом, после назначения DHC – continus, путем титрования его доз, нам удалось снять болевой синдром у 24 (60,0%) больных. У 10 (25%) больных наблюдалась умеренная боль, а у 6 – боль средней интенсивности.
Сравнительная оценка с препаратом трамадол продемонстрировала, что DHC – continus является более эффективным и экономичным терапевтическим средством. Так, при применении достаточно больших доз трамадола хороший терапевтический эффект получен у 27,5% больных, а у 20% сохранилась умеренная или слабая боль, у 9 больных – боль средней интенсивности. Следует отметить, что после применения DHC – continus 8 пациентов была полностью купирована сильная и у 4 невыносимая боль.
В случаях, когда применение ненаркотических анальгетиков и слабых опиатов не давало должного эффекта, и боль продолжала усиливаться, мы переходили к болеутоляющему препарату третьей ступени. В группе больных (46), у которых применение трамадола и DHC – continus не справилось с хроническим болевым синдромом, нами применялся препарат MST – continuеs. Лечение болевого синдрома у больных МСМТ начинали с дозы в 30 мг, в случае её неэффективности, увеличивали дозу на 10-20 мг каждые 12 часов. Суточная доза обычно достигала 200-400 мг.
При приеме опиатов в ряде случаев развивалась устойчивость к действию препарата, что является нормальной физиологической реакцией организма. Толерантность требовала увеличения дозы анальгетика, что было обусловлено прогрессированием опухолевого процесса и усилением интенсивности боли.
Психологической зависимости (наркомании) у исследованных нами больных не наблюдалось и для ее предупреждения мы подбирали дозу, которая только снимала болевой синдром.
Из числа рассмотренных нами анальгетиков мы применили следующую схему последовательности применения основных анальгетиков:
- аспирин, парацетамол - кодеин, трамал – бутерфанол, DHC-сontinus, MST-сontinus;
- адекватная доза и режим приема препаратов строго соблюдались, что являлось основой эффективного анальгетического действия;
- как можно дольше назначали пероральные формы препаратов, учитывая, что этот способ приема препарата удобен для больного;
- заранее предупреждались побочные эффекты анальгетиков и, в случае возникновения, они адекватно лечились.
В ходе исследования установлено, что применение ΜST-continues по строгим показаниям, путем титрования дает хорошие результаты. У 50% больных, которые на I и II ступени терапии не давали ответа, боли исчезали на 1–2 часа. В другой группе из 12 (21,7%) больных сохранялась умеренная боль, и только у 2 из 46 пациентов не отмечен терапевтический эффект.
Приведенные выше данные свидетельствуют о необходимости строгого титрования доз DHC-continus и ΜST-continues, с учетом характера болевого синдрома и клинического течения самой болезни.
Применение анальгетиков пролонгированного действия значительно улучшает качество жизни больных, защищая их от мучительных страданий и депрессии. Сильные опиаты (DHC – continus и MST – continues) должны применяться по показаниям на II и III ступенях терапии хронического болевого синдрома у больных с МСМТ.
Прогноз и выживаемость больных с местно-распространенными саркомами мягких тканей
Нами проведено изучение опухолевых маркеров, которое является новым направлением в прогнозировании исхода заболевания и подборе индивидуального метода лечения больных МСМТ. Число показателей, претендующих на роль потенциальных молекулярных маркеров злокачественных опухолей, постоянно растет.
В качестве значимых факторов прогноза МСМТ нами были рассмотрены: мутации гена р53, экспрессия Ki-67, р53, Bcl-2, C-kit, VEGF, EGFR.
Для оценки пролиферативной активности опухоли подсчитывали количество Ki-67 - положительных опухолевых клеток, приходящихся на 200-300 опухолевых клеток.
При синовиальных саркомах Ki-67 претендовал на роль прогностического фактора исхода заболевания. Так, пятилетняя выживаемость больных синовиальной саркомой без признаков рецидива МСМТ составила 51% при опухолях с повышенными показателями Ki-67 и только 5% - при пониженных показателях Ki-67.
Следует отметить, что мутации гена р53, при МСМТ практически только начинают изучать. До настоящего времени не решен вопрос о стандартных критериях оценки гиперэкспрессии маркера. Опухоль считали отрицательной по р53, если в ее ткани отсутствовала ядерная реактивность с антителами, или количество окрашенных клеток было менее 25%; и положительной по р53, если окрашивалось более 25% ядер опухолевых клеток.
В нашем исследовании наиболее часто наблюдалась повышенная экспрессия р53 у больных синовиальной саркомой, далее следуют злокачественные фиброзные гистиоцитомы, липосаркомы, фибросаркомы.
Выживаемость 68 больных с МСМТ нами также рассчитывалась путем многофакторного ретроспективного анализа, при котором оценивались следующие факторы: размеры опухоли, установленные при клиническом осмотре, по данным инструментального обследования и при патоморфологическом исследовании операционного материала; наличие многоузловых новообразований; поражение опухолью прилежащих сосудистых и костных структур; стадии Т; степени злокачественности G; режимы комбинированного и комплексного лечения; наличие лечебного патоморфоза; эффективность проведенного лечения и сроки от появления опухоли до выполнения хирургических вмешательств; объем операции; адъювантное лечение, его эффективность; дальнейшее прогрессирование заболевания, с учетом видов и сроков (до года, более года) прогрессирования; показатели прогностических опухолевых маркеров.
В ходе регрессивного анализа нами определялись: величина относительного риска неблагоприятных факторов в отношении развития рецидива и метастазов, смертность от проявлений опухоли, прогрессирование МСМТ после противоопухолевого лечения.
Радикальные операции снижают риск прогрессирования заболевания. Нерадикальные органосохранные операции и высокая степень злокачественности опухоли, размер опухоли больше 10 см, поздняя обращаемость (больше года от появления опухоли), нарастание уровня онкомаркера Кi67 являются факторами, повышающими риск развития рецидива и ухудшающими прогноз заболевания.
Экзартикуляция или ампутация конечности, радикальное широкое иссечение опухолей в пределах здоровых тканей явились значимыми факторами, увеличивающими общую и безрецидивную выживаемость. Размеры МСМТ, не превышающие 5-10 см, проведение комплексного лечения оказались также значимыми для выживаемости больных без рецидивов и метастазов.
Наличие лечебного патоморфоза опухоли после комплексного лечения, отсутствие признаков прогрессирования заболевания после терапии, гиперэкспрессия Bcl-2 обеспечивали благоприятное течение заболевания и увеличили сроки общей выживаемости.
Результаты настоящего исследования показали достоверное увеличение выживаемости при комбинированном и комплексном лечении МСМТ по сравнению с проведением самостоятельного хирургического метода, соответственно 3-летняя выживаемость составила 72,1±1,7% и 62,3±2,8%; 5-летняя - 53,2±2,3% и 20,5±3,3%. Проведение изначально нерадикальных органосохранных операций ухудшает показатели выживаемости. Статистический достоверная (р=0,00007 и р=0,002) оценка 1, 3 и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от метода лечения показала лучшие результаты в группе больных, которым проведено комплексное лечение (табл.5)
Таблица 5
Безрецидивная выживаеамость больных МСМТ в зависимости от метода лечения
| Метод лечения | Безрецидивная выживаемость | ||
| 1 год | 3 года | 5 лет | |
| Хирургический | 85,7±0,9 | 62,3±2,8 | 20,5±3,3 |
| Комбинированный | 91,3±0,8 | 70,5±1,8 | 51,4±2,4 |
| Комплексный | 93,4±0,7 | 72,1±1,7 | 53,2±2,3 |
Одним из важных критериев, влияющих на выживаемость, был показатель стадии опухолевого процесса TNM (табл.6). Количество больных по группам в зависимости от критерия Т было следующим: Т2аN0M0 – 64, Т2бN0M0 – 136, Т2аN0-1M0 – 7, Т2бN0-1M0 – 19, Т2а,бN0-1M1 – 32 пациента, соответственно.
Таблица 6
Выживаемость больных МСМТ в зависимости от стадии заболевания
| Стадия первичной опухоли | Общая выживаемость | ||
| 1 год | 3 года | 5 лет | |
| Т2аN0M0 | 92,3±0,4 | 77,3±2,0 | 54,2±2,2 |
| Т2б N0M0 | 90,6±0,6 | 71,5±1,6 | 51,3±2,2 |
| Т2а N0-1M0 | 82,9±2,6 | 54,2±1,6 | 32,9±1,4 |
| Т2б N0-1M0 | 79,2±3,4 | 47,8±3,0 | 27,1±3,2 |
| Т2а,б N0-1M1 | 46,4±3,8 | - | - |
Статистически достоверно (р=0,00001) лучшие результаты были получены у больных с Т2аN0M0 и Т2бN0M0, где показатели 1, 3-х, 5-ти летней общей выживаемости составили: 92,3±0,4; 77,3±2,0; 54,2±2,2 и 90,6±0,6; 71,5±1,6; 51,3±2,2, соответственно.
Глубокое расположение опухоли влияет на радикальность оперативного лечения, и, тем самым, ухудшает прогноз заболевания. Так, при Т2б стадии заболевания выживаемость ухудшилась почти на 7%.
При наличии регионарных и отдаленных метастазов выживаемость резко снижается, 46,4±3,8% больных живут 1 год и более, до 3 лет не доживает ни один пациент. Высокий риск возникновения метастазов и рецидивов имелся у пациентов с высокой степенью злокачественности МСМТ, высокими показателями фактора сосудистого роста опухоли (VEGF) и при нарастании уровня онкомаркера Кi67. При наличии регионарных метастазов показатели 3-х и 5-ти летней выживаемости снижаются от 47,8±3,0% до 27,1±3,2%. При наличии отдаленных метастазов больные погибают в сроки от 11 до 16 месяцев.
Размер опухоли не больше 5 см и положительный эффект лечения благоприятно влияют на выживаемость без прогрессирования опухоли (табл.7)
Таблица 7
Выживаемость больных МСМТ в зависимости от размеров опухоли
| Размер опухоли, см | Общая выживаемость | ||
| 1 год | 3 года | 5 лет | |
| 5 | 93,3±1,2 | 71,5±2,3 | 41,3±3,0 |
| 5 до 10 | 90,6±3,2 | 73,3±4,2 | 33,2±3,1 |
| Больше 10 | 82,9±4,5 | 54,2±3,1 | 32,9±6,1 |
У больных местно-распространенными саркомами с умеренной и низкой степенью дифференцировки отмечено существенное влияние размера опухоли на выживаемость. Снижение выживаемости при больших размерах первичной опухоли, вероятно, связано с распадом опухоли и поражением кровеносных сосудов, что приводит к распространению опухолевого процесса. Положительные показатели прогностического маркера VEGF способствуют быстрому росту и метастазированию МСМТ у больных. При размерах опухоли более 10 см экспрессия р53 достигала 46%, в опухолях 5 см она была значительно ниже - только 13%.
Такие неблагоприятные факторы, как большие размеры опухоли (более 10 см), глубокое расположение опухоли и наличие локального рецидива после нерадикального оперативного лечения, оставались значимыми при наблюдении от 1 до 3 лет.
У пациентов с размерами опухолей менее 10 см выживаемость достоверно лучше, чем в группах с опухолями более 10 см, в 3-хлетнем промежутке: от 93,3±1,2 до 71,5±2,3, однако уже к 5-ти годам эти данные были хуже и составляли от 41,3±3,0 до 33,2±3,1. Так, группе больных с опухолями более 10 см показатели 3-х-, 5-тилетней общей выживаемости составили 54,2±5,2 и 32,9±6,1 соответственно.
При изучении выживаемости, мы получили данные о более высоких показателях у больных с опухолями верхних конечностей (1 год – 93,3±1,2; 5 лет – 54,2±3,1), по сравнению с таковыми у пациентов с локализацией опухолей в области головы и шеи (1 год – 69,2±2,5; 5 лет – 7,1±1,7). Сравнительно низкие показатели выживаемости при опухолях, локализованных в области туловища, головы и шеи связаны с их расположением вблизи жизненно важных органов.
Общая пятилетняя выживаемость больных с МСМТ конечностей, имеющих p53-отрицательные опухоли, составляла 48,0%, при p53–положительных опухолях (p53+) - только 10%.
ВЫВОДЫ
- Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Таджикистане составляет 133,5 на 100 тыс. населения. Среди них саркомы мягких тканей составили 1,9 на 100 тыс. населения. Удельный вес МСМТ среди злокачественных опухолей составляет 1,3.
- Установлено, что МСМТ чаще (49%) имеют место в молодом возрасте 31-40 лет и локализуются в области нижних конечностей (49,6%) и туловища (29,1%). При этом морфологически у большинства больных (52%) определяются различные варианты фибросарком.
- Увеличение пролиферативной активности Кi67 отмечается с нарастанием степени злокачественности сарком. У больных отмечается большое количество рецидивов и относительно позднее метастазирование. В рецидивных местно-распространенных саркомах мягких тканей отмечается увеличение пролиферативной активности Кi67 по сравнению с первичной опухолью. Экспрессия С-кit отмечается в липосаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме. Следует отметить, что в остальных морфологических вариантах МСМТ экспрессия С-кit не установлена. Рецептор EGFR также не является прогностически значимым маркером для МСМТ.
- Маркеры р53, Bcl2 и VEGF не являются прогностически значимыми для местно–распространенных сарком мягких тканей, но могут влиять на выбор химиотерапевтического лечения. Рецептор к эпидермальному фактору роста EGFR не является прогностический значимым маркером для местно-распространенных злокачественных неэпителиальных опухолей.
- Хирургический метод остается ведущим в лечении МСМТ. Применение хирургического метода самостоятельно без химио – лучевой терапии значительно снижает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных. Комбинированное лечение МСМТ является методом выбора. Применение химио – лучевой терапии значительно снижает риск возникновения рецидивов и метастазов. У большинства пациентов появляется возможность проведения органосохраняющих операций. Комплексное лечение больных с МСМТ является эффективным методом, обеспечивающим лучшие показатели безрецидивной и общей выживаемости.
- Установлено, что препарат Меллинол повышает активность эффекторов естественного и специфического иммунитета у 75% пациентов, регулирует процессы клеточной дифференцировки и апоптоза, тем самым, активизирует противоопухолевый иммунитет. Применение Меллинола в комплексе с химио- и лучевой терапией обеспечивает хорошую переносимость специфического лечения больными, значительно снижает побочные эффекты химио-лучевой терапии, которые являются нежелательными прогностическими факторами, обеспечивая непрерывность противоопухолевого лечения.
- Установлено, что применение анальгетиков пролонгированного действия у больных с МСМТ, страдающих болевым синдромом, защищает их от мучительных страданий и депрессии, улучшает качество жизни пациентов. Анальгетики пролонгированного действия MST-continues и DHC-continus на II–III ступенях терапии хронического болевого синдрома у больных с МСМТ экономичны и хорошо переносятся пациентами.
- Определено, что такие прогностические факторы, как мужской пол, меньшие размеры опухоли, отсутствие метастазов, являются благоприятными. Радикальные оперативные вмешательства являются наиболее значимыми факторами выживаемости пациентов без рецидивов болезни. Группа больных с опухолями высокой степени злокачественности МСМТ, которым проведены органосохранные операции, и больные старше 50 лет, перенесшие индукционное химио – лучевое лечение, имеют неблагоприятный прогноз заболевания. Определение уровня прогностических маркеров при ИГХ – исследовании: пролиферативной активности - Ki67, факторов неблагоприятного прогноза Bcl-2, показателя агрессивного течения заболевания - р53, дает возможность планировать адекватный режим лечения и позволяет прогнозировать исход заболевания.