При мужской инфертильности
| Вид материала | Автореферат диссертации |
- «мужской взгляд», 5327.84kb.
- И. С. Кон доктор философских наук, профессор, академик Российской академии образования, 701.93kb.
- Женский труд в Армении оплачивается на 30% меньше, чем мужской, 11.43kb.
- Темы: Премьера программы «Мужской портрет» Премьера сериала «Мисс Марпл» Павел, 148.28kb.
- Вопросы государственного экзамена по специальности 260902 конструирование швейных изделий, 111.37kb.
- Да рождения, место рождения, гражданство, пол мужской(женский), паспорт гражданина, 41.31kb.
- Клиническое исследование, 34.77kb.
- Слияния мужской и женской половых клеток гамет, 213.31kb.
- Темы курсовых работ по дисциплине «Реклама в коммуникационном процессе» Носова, 11.36kb.
- Курсовая работа, 328.15kb.
На правах рукописи
ГРОМЕНКО
Дмитрий Сергеевич
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА
ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ПАТОЗООСПЕРМИИ
ПРИ МУЖСКОЙ ИНФЕРТИЛЬНОСТИ
14.00.16 – Патологическая физиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург
2009
Р
абота выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные консультанты:
доктор медицинских наук профессор Фархутдинов Рафагат Равильевич
доктор медицинских наук профессор Галимов Шамиль Нариманович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Тюкавин Александр Иванович
доктор медицинских наук профессор Николаев Валентин Иванович
доктор медицинских наук профессор Митрейкин Владимир Филиппович
Ведущая организация – ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова»
Защита диссертации состоится «___»_________2009 года в____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Академии (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82).
Автореферат разослан «______»__________________2009 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, доцент Г.Н. Горбунов
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Около 15% супружеских пар во всем мире имеют проблемы с естественным наступлением беременности (Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В., 1999). Удельный вес мужского фактора в бесплодном браке составляет не менее 40% (Кирпатовский И.Д., 1995; Healy D.L., Trounson A.O., Andersen A.N., 1994). В последние десятилетия отмечается снижение активности сперматогенеза у мужчин в различных странах (Purvis K., 1992; Farrow S., 1994; Irvine S., 1996; De Kretser D.M., 1998). Большинство авторов связывают ухудшение показателей репродуктивного здоровья мужчин с антропогенным загрязнением окружающей среды (Никитин А.И., 2005).
Нарушение гаметогенеза у мужчин, состоящих в бесплодном браке, несмотря на многообразие этиологических факторов, является звеном в патогенезе ограниченного числа типовых патологических процессов, которые клинически могут проявляться в виде различных заболеваний, что затрудняет выбор патогенетически обоснованной терапии и является причиной необоснованной полипрагмазии (Шупегин В.В., 2003). Примерно у 25% бесплодных мужчин причину патологии не находят. Во многом это объясняется недостаточной эффективностью стандартных методов исследования мужской половой сферы.
Выбор конкретных методов лечения мужского бесплодия затруднителен на сегодняшний день по нескольким причинам (Артифексов С.Б. и др., 2006):
- Наличие большого числа фармакологических средств, рекомендуемых для коррекции мужской инфертильности.
- Отсутствие патогенетических показаний к применению того или иного метода лечения, поскольку основанием для применения фармакологических средств является патоспермия, но не вызвавшие её причины.
- Недостаточная изученность особенностей этиологии и патогенеза мужской инфертильности и наличие нескольких возможных причин патоспермии у одного мужчины.
Главной задачей андрологии является не поиск новых фармакологических препаратов, а углубленный анализ причин формирования инфертильности у мужчин в каждом конкретном случае в целях подбора патогенетически оправданной терапии (Артифексов С.Б. и др., 2006).
В последние годы особое внимание уделяется влиянию свободнорадикального окисления (СРО) на мужскую половую функцию. С одной стороны избыток свободных радикалов и вызванный ими окислительный стресс может отрицательно влиять на сперматогенез, а с другой - нормальное функционирование сперматозоидов требует присутствия физиологических количеств активных форм кислорода (АФК) (Aitken R.J., Fisher Н., 1994; Aitken R.J., 1995). В норме сперматозоиды защищены от окислительного стресса ферментами антиоксидантной системы, регулирующей концентрацию АФК. АФК в избыточном количестве могут инициировать нарушения в сперматозоидах путем индукции оксидативного повреждения клеточных липидов, протеинов и ДНК, что является одним из механизмов патогенеза мужского бесплодия (Griveau J.F., Le Lannou D., 1997; Kemal Duru N., Morshedi M., Oehninger S., 2000). Наблюдается корреляция между генерацией АФК и антиоксидантной активностью спермоплазмы и сочетанием нарушения данных показателей с мужским бесплодием (Sharma R.K., Pasqualotto F.F., Nelson D.R. et al., 1999). Идеальным способом, позволяющим получить представление о процессах СРО, непосредственно обнаруживая свободные радикалы, является регистрация хемилюминесценции (ХЛ), возникающей при рекомбинации радикалов (Фархутдинов Р. Р.,1988; Фархутдинов Р.Р., Лиховских В.А., 1995). Исследуя ХЛ биосубстратов, можно судить о СРО в органах и тканях.
Расшифровка соответствующих патогенетических механизмов мужского бесплодия и, в конечном итоге, выработка рациональной терапии – одна из наиболее актуальных задач современной андрологии.
Цель исследования
Определить особенности патогенеза идиопатической патозооспермии и их взаимосвязь с процессами свободнорадикального окисления в условиях экзогенных воздействий токсических факторов.
Задачи исследования
- Определить частоту встречаемости патоспермии в структуре бесплодного брака на территории Республики Башкортостан.
- С учетом особенностей экологической обстановки в регионе оценить влияние техногенной нагрузки и уровня репротоксикантов в биологических жидкостях на развитие патоспермии.
- Изучить процессы свободнорадикального окисления в сперме мужчин, состоящих в бесплодном браке.
- Сравнить активность процессов свободнорадикального окисления и содержание репротоксикантов класса диоксинов и диоксиноподобных соединений в сперме инфертильных мужчин.
- Изучить связи между развитием патоспермии и уровнем свободнорадикального окисления в гонадах и сперме лабораторных животных при хроническом воздействии репротоксикантов класса полихлорированных бифенилов (совтол).
- В эксперименте на животных оценить возможность использования природных антиоксидантов для предупреждения развития патоспермии, вызванной нарушением свободнорадикального окисления в репродуктивных органах.
- Определить влияние криоконсервации, применяемой для создания банка половых клеток, на процессы свободнорадикального окисления в сперме животных.
- На основе полученных данных разработать комплекс диагностических и организационно-профилактических мероприятий для внедрения в практическое здравоохранение с целью охраны мужского репродуктивного здоровья.
Научная новизна исследования
Выявлены особенности этиологии и патогенеза мужской инфертильности при идиопатических формах бесплодия. Установлено, что при мужской инфертильности, развившейся на фоне действия стойких органических загрязнителей, происходит снижение антиокислительной активности спермоплазмы при незначительном увеличении генерации активных форм кислорода морфологически или функционально неполноценными сперматозоидами.
Определено содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений в пересчете на токсические эквиваленты (ТЭ/TEQ ВОЗ) в суммарных пробах спермы мужчин, проживающих в индустриальных городах Республики Башкортостан. Выявлена прямая зависимость между содержанием диоксинов и диоксиноподобных соединений в сперме и развитием патозооспермии. На экспериментальных моделях выявлено влияние репротоксикантов класса ПХБ на сперматогенез и предложена схема развития патологического процесса. Впервые изучены процессы свободнорадикального окисления при криоконсервации спермы. Определены новые подходы к патогенетическому лечению мужского бесплодия с учетом роли свободнорадикального окисления, заключающиеся в проведении рациональной антиоксидантной терапии, коррекции интенсивности генерации активных форм кислорода. В эксперименте на животных обосновано применение лечебных мероприятий при нарушении фертильности в условиях хронического оксидантного стресса.
Практическая значимость работы
Разработаны критерии для выделения групп повышенного риска по развитию мужской инфертильности. В результате проведенных исследований внедрен в практику экспресс-метод оценки состояния свободнорадикального окисления в эякуляте, заключающийся в определении интегральных показателей суммарной антиокислительной активности спермоплазмы в модельной системе, генерирующей активные формы кислорода, и спонтанного люминолзависимого свечения эякулята.
Разработаны патогенетически обоснованные показания к применению антиоксидантной терапии мужского бесплодия с учетом причин, приведших к развитию патоспермии. Результаты проведенных исследований по уровню патоспермии в регионах Республики Башкортостан способны оказать содействие практическому здравоохранению в планировании медицинской помощи по охране репродуктивного здоровья мужчин.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Частота патоспермии в структуре бесплодного брака на территории Республики Башкортостан составляет 70,25%.
- В структуре мужского бесплодия идиопатические формы встречаются с частотой 45,3%.
- Хемилюминесцентные методы исследования позволяют выявить нарушения равновесия между продукцией активных форм кислорода и системой антиокислительной защиты в сперме мужчин.
- При идиопатической форме патозооспермии в регионах с повышенным риском экзогенного воздействия токсических факторов наблюдается уменьшение защитных свойств спермоплазмы в виде снижения уровня суммарной антиокислительной активности наряду с повышением образования АФК морфологически или функционально неполноценными сперматозоидами.
- Содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений в пересчете на токсические эквиваленты (ТЭ/TEQ ВОЗ) в суммарных пробах спермы мужчин, проживающих в индустриальных городах Республики Башкортостан, превышает соответствующие уровни в крови у тех же мужчин.
- Одним из механизмов, приводящих к развитию патоспермии при действии стойких органических загрязнителей, является нарушение процессов свободнорадикального окисления. Данные изменения проявляются в виде снижения уровня суммарной антиокислительной активности в тестикулярной ткани, что приводит к ранней активации и незрелости сперматозоидов, и, как следствие, морфологическим изменениям половых клеток и снижению их функциональных характеристик.
- Выявление патогенетических механизмов бесплодия, связанных с нарушением равновесия процессов свободнорадикального окисления в сперме и приведших к развитию идиопатической патозооспермии, позволяет обосновать тактику лечения, направленную на коррекцию патологического процесса.
Вклад автора в проведенное исследование
Автору принадлежит идея оценки состояния свободнорадикального окисления семенной жидкости для оценки мужской инфертильности, им разработаны и внедрены в практику методы исследования спермы, основанные на регистрации хемилюминесценции. Автором лично осуществлено ведение большинства пациентов и проведена экспериментальная часть исследования, проведена статистическая обработка и анализ материала.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на всероссийской конференции «Научные аспекты экологических проблем России» (Санкт-Петербург, 2001г.),VII и VIII конференциях Российской ассоциации репродукции человека (Саратов, 2001г.; Екатеринбург, 2002г.), международном к конгрессе «Новые медицинские технологии», г. Санкт-Петербург, 2001г., секционном заседании «Репродуктивное здоровье мужского населения РБ» съезда врачей акушеров-гинекологов и педиатров Республики Башкортостан, г.Уфа, 2001г., I Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002г.), XII Международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Санкт-Петербург, 2003г.), I, II, III и IV Российских научных форумах «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2003-2006гг.), заседании общества урологов Республики Башкортостан (Уфа, 2004-2005гг.), научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», г. Смоленск, 2005г., II конгрессе Профессиональной Ассоциации андрологов России (Сочи, 2006г.).
Внедрение результатов исследования в практику
Экспресс-метод оценки состояния свободнорадикального окисления в эякуляте внедрен в практику Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова. Разработанный метод используется для диагностики и определения тактики лечения мужского бесплодия в Республиканской клинической больнице им. Г.Г.Куватова и Республиканском перинатальном центре. Материалы, полученные в диссертации, введены в учебную программу и включены в курс лекций для студентов и курсантов института последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета. Результаты исследования послужили основой экспертных материалов для разработки Закона Республики Башкортостан «О внесении изменений в Закон Республики Башкортостан «Об охране семьи, материнства, отцовства и детства в Республике Башкортостан».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, наиболее значительные из них приведены в автореферате, получено 2 патента РФ на изобретения.
Объём и структура диссертации
Работа изложена на 247 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 42 рисунками. В библиографический указатель включено 499 источников литературы, из которых 178 – отечественных и 321 – зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В данной работе, в соответствии с поставленной целью и задачами, были выделены следующие основные этапы исследования (табл. 1).
Таблица 1
Общая характеристика и объем проведенного исследования
| № | Этапы и задачи исследования | Объект и объем исследования | Методы исследования |
| Клинический раздел работы | |||
| 1 | Анализ показателей семенной жидкости мужчин, состоящих в бесплодном браке и проживающих в РБ | Семенная жидкость 4000 мужчин | Стандартный лабораторный анализ семенной жидкости |
| 2 | Сравнительная оценка патоспермии с уровнем удельного выброса загрязняющих веществ | Семенная жидкость 2810 мужчин с патоспермией | Статистическая обработка полученных данных (параметрическая корреляция Пирсона) |
| 3 | Определение уровня диоксинов и диоксиноподобных веществ в семенной жидкости мужчин в промышленных городах РБ | Семенная жидкость 565 жителей промышленных городов РБ | Стандартный лабораторный анализ семенной жидкости. Комбинированный метод, включающий высокоэффективную газовую хроматографию с хроматомасс-спектрометрией высокого разрешения |
| 4 | Клинико-лабораторное обследование мужчин с нормозооспермией и идиопатической патозооспермией, состоящих в бесплодном браке | 4 группы пациентов по 30 человек в каждой, сформированных с учетом уровней репротоксикантов в эякуляте, полученных на предыдущем этапе, и показателей спермограммы | Физикальное и общеклиническое обследование пациентов. Стандартный лабораторный анализ семенной жидкости. Исследование хемилюминесценции (ХЛ) семенной жидкости. Статистическая обработка полученных данных |