Б. Т. Білинський кафедра онкології та медичної радіології І. Фундаментальна наука І клінічна онкологія онкологія як наука є частиною біології І в ній діють загально біологічні закон

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2

ІV.2. Гормонотерапія. Гормонотерапія доповнює хірургічний, променевий і цитостатичний методи, але в окремих випадках може застосовуватися самостійно.

Для розуміння суті впливу гормонів на розвиток пухлини треба розрізняти три поняття: гормонозумовлені пухлини; гормоноактивні пухлини; гормонозалежні пухлини.

Гормонозумовленими є такі пухлини, в основі патогенезу яких лежить порушення гормональної рівноваги в організмі. Прикладом може бути рак грудної залози, що розвивається на фоні порушення функції яєчників або щитоподібної залози. Виникнення пухлини під впливом гормонів не обов'язково означає її чутливість до гормонального лікування.

Гормоноактивними вважаються такі пухлини, які самі продукують гормони і, отже, виявляють загальний вплив на організм. Наприклад, пухлини гіпофіза чи надниркових залоз, які спричинюють вірилізацію жіночого організму; пухлини підшлункової залози — інсуломи, що призводять до гіпоглікемій; пухлини щитоподібної залози та інших ендокринних або неендокринних органів (наприклад, гормоноактивні пухлини легенів чи кишок).

Гормонозалежні пухлини — це ті, які для свого розвитку потребують певного гормонального впливу. Перебудова гормонального балансу, пригнічення або повне виключення виділення гормонів, що впливають на процес проліферації в ендокринних і гормонозалежних органах, призводять до сповільнення або припинення росту пухлини. Це частина новоутворень грудної залози, яєчників, яєчок, передміхурової залози, щитоподібної залози, нирок, матки тощо. Саме при більшості таких пухлин ефективною є гормонотерапія.

Гормонотерапію застосовують як при дисеминованих стадіях гормонозалежних пухлин, так і ад'ювантно (після радикального оперативного втручання). При деяких типах пухлин (наприклад, при раку грудної залози) застосовують методи, які допомагають визначити ступінь гормоночутливості. Гормонотерапія найефективніша при раку грудної залози та передміхурової залози, де цей вид лікування найкраще розроблений і вивчений.

Вплив на ендокринну систему з лікувальною метою може бути здійснений хірургічним, променевим або медикаментозним шляхом. Це переважно аблятивні операції (оваректомія, гіпофізектомія, адреналектомія, орхіектомія та ін.). Променевий метод застосовують для кастрації шляхом опромінення яєчників, гіпофіза тощо. Гормональний вплив здійснюють природними і синтетичними гормонами (наприклад, андрогенами, гормонами щитоподібної залози) або інгібіторами гормонів (наприклад, тамоксифеном, флутамідом).

Інколи поєднують хірургічний і ендокринний методи для зміни гормонального стану пацієнта. Зокрема, під час лікування раку грудної залози після хірургічної кастрації нерідко призначають ще й деякі гормональні засоби. Виходячи із самої суті гормонотерапії, застосування ендокринних препаратів мусить бути тривалим і не припинятися після досягнення ефекту. Але тривале призначення гормональних препаратів може призвести до розвитку побічних явищ, притаманних певній групі гормонів. На приклад, під час вживання андрогенів у жінок можуть спостерігатися явища гірсутизму (оволосіння за чоловічим типом), почервоніння шкіри, підвищення лібідо. Естрогени можуть спричинити пігментацію сосків, появу виділень із матки, часом у формі метрораргій. Можуть виникати розлади з боку серцево-судинної системи. Ці ускладнення можуть стати причиною відміни гормональних препаратів.

Гормонотерапія повинна базуватися на індивідуальних принципах. Необхідно брати до уваги, з одного боку, гормональний організму пацієнта (вік, стан менструальної функції, наявність патологічних змін з боку ендокринних органів), з іншого — ставлення до гормонів клітин конкретної пухлини. Мається на увазі клональна структура пухлини та її мінливість у процесі прогресії. Наприклад, пухлина може складатися з двох клітинних клонів гормонозалежного та гормононезалежного. Під час лікування і росту пухлини, за умови правильного вибору препаратів, гинуть гормонозалежні клони, залишаються гормононезалежні. Отже реакція на подальшу гормонотерапію зміниться — пухлина з гормонозалежної перетвориться на гормононезалежну.

Тому одноразове окреслення критеріїв гормонозалежності пухлини чи її метастазів може виявитися недостатнім. Усі гормони можуть впливати на пухлинну клітину за наявності в її поверхневих мембранах відповідних рецепторів, з якими може взаємодіяти певний гормон. Тому встановлення гормональних рецепторів ракової клітини є найпоширенішим методом визначення чутливості клітини до гормональних препаратів.

Кореляція гормоночутливості, визначеної лабораторно за наявністю рецепторів з клінічним ефектом, який спостергаається при лікуванні відповідними гормонами, не є абсолютною. Це залежить як від мінливості клонального складу пухлини, так і від складності ендокринної регуляції пухлинного росту на всіх рівнях. Велике значення має метаболізм гормонів у різних органах, зокрема в печінці. Несприятливим фоном для гормонотерапії вважають ожиріння, цукровий діабет, гіпотиреоз.

Наведемо коротку характеристику основних засобів гормонотерапії.

Естрогени (синестрол, фосфоестрол, хлортріанізен, етинілестрадіол, поліестрадіол-фосфат) застосовують при метастатичному раку передміхурової або грудної залози. Саме з цих засобів розпочиналась історія медикаментозної гормонотерапії. Побічні ефекти — це гінекомастія в чоловіків, порушення менструальної функції в жінок, затримання рідини, серцево-судинні розлади, гіперпігментація шкіри тощо.
Андрогени (тестостерону пропіонат, медротестрону пропіонат, метилтестостерон) застосовувалися раніше при раку грудної залози. Нині через значну вираженість побічних явищ і у зв'язку з розробленням нових ефективних засобів андрогени майже не призначають.
Антиестрогени (тамоксифен, тореміфен) — одні з найширше застосовуваних гормонів для лікування раку. Наприклад, підраховано, що їх щороку приймає понад 1 млн. жінок в усьому світі. Побічні ефекти незначні. Найсерйознішими є підвищення ризику тромбоутворення та канцерогенний вплив на ендометрій.
Антиандрогени (нестероїдні — флутамід, бікалутамід та стероїдні — ципротерону ацетат) застосовують при паліативній гормонотерапії раку передміхурової залози. Нерідко їх призначають у комбінації з антагоністами лютеїнізуючого гормону рилізинг-фактора.
Інгібітори ароматази (аміноглютетимід, летрозол, анастрозол, екземестан) зменшують утворення в організмі естрогенів із їхніх попередників у жировій тканині, м'язах, печінці, пухлинах — усюди, де є активність ферменту ароматази. Останнім часом усе ширше застосовують при паліативній гормонотерапії раку грудної залози, де поступово займають місце тамоксифену.
Прогестини (оксипрогестерону капронат, медроксипрогестерону ацетат, депопровера) застосовують з паліативною метою при багатьох типах пухлин — раку ендометрія, грудної залози, передміхурової залози, яєчників. Головні побічні ефекти — фемінізація та збільшення маси тіла.
Кортикостероїди (преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон) — добре відомі з інших галузей медицини засоби. В онкології; застосовують в трьох основних напрямах — у комбінації з цитостатиками при лікуванні лейкозів та лімфом; для зменшення явищ набряку головного мозку при його ураженні первинними чи метастатичними пухлинами; разом із блокаторами серотонінових рецепторів для профілактики нудоти і блювання.
Антагоністи лютеїнізуючого гормону рилізинг-фактора (буізерелін, гозерелін) призводять до медикаментозної кастрації і застосовують при раку простати і грудної залози. Основні побічні ефекти — це гарячі припливи, імпотенція в чоловіків, зниження лібідо.

Розробляються і деякі інші гормональні засоби — так звані чисті антиестрогени, антипрогестини. Конкретні схеми гормонального лікування подано при розгляді окремих локалізацій пухлин (рак грудної залози, передміхурової залози, яєчників, матки тощо).

ІV.3. Біотерапія раку Біотерапія — метод лікування злоякісних пухлин шляхом активації природних захисних механізмів або введення в організм хворого природних полімерних молекул (цитокінів, факторів росту). Принципи біотерапії базуються на теоретичних уявленнях про роль імунної системи як вартового антигенної стабільності організму, на нових відкриттях молекулярної біолога в галузі фізіології і патології клітини (апоптоз, мітотичний цикл, онкогени, рецептори), досягненнях генної інженерії. Біотерапія є особливо цінним доповненням традиційних методів лікування злоякісних пухлин, оскільки вона, як і хіміотерапія, застосовується системно і тому може використовуватися для боротьби з метастазами. Дуже важливо, що, на відміну від цитостатичних препаратів, імунна терапія має вибіркову дію — вона атакує тільки клітини зі зміненим геномом і не пошкоджує здорові. Отже, є можливість створити методи, при яких знищуються клітини, які стали на шлях патологічної проліферації.

Ідеї імунотерапії злоякісних пухлин виникли ще на початку XX ст. Спершу з'явилися спроби стимулювати імунітет убитими бактеріями, введенням в організм власних ракових клітин, знешкоджених різними методами. Помітних наслідків ці спроби не дали. Але завдяки новим досягненням у галузі імунології, молекулярної біології та біотехнології відкриваються перспективи нових підходів до, здавалося б, вичерпаної теми.

Активна імунотерапія має на меті імунізувати пухлиноносія антигенами, що спричиняють імунну реакцію, здатну відторгнути пухлинне утворення. Перші спроби імунотерапії раку якраз являли собою активну неспецифічну імунізацію з використанням таких ад'ювантів, як ВСG, С-раrvum, левамізол (декарис) та багато інших речовин. Специфічна імунотерапія була представлена спробами провести імунізацію пухлинними клітинами або екстрактами з них, а також відповідними вакцинами. Більшість із них не увінчались успіхом і тому були відкинуті.

Застосування рекомбінантних цитокінів дало змогу порушити питання про більш вибіркову стимуляцію імунної системи, зокрема інтерферонами або інтерлейкіном (IL-2). Такий підхід є видом неспецифічної активної імунотерапії. Він іноді допомагає цілеспрямовано модифікувати імунну відповідь організму. Проте наявність загальної імуносупресії організму — носія пухлини — значною мірою обмежує можливості такого лікування, тому сучасна онкологія частіше надає перевагу пасивній імунотерапії.

Пасивна імунотерапія полягає в перенесенні до організму — носія пухлини — готових імунних факторів, таких, як клітини або антитіла, здатні безпосередньо або опосередковано змінювати протипухлинну відповідь. Було введено термін "адаптивна імунотерапія" для позначення лікування за участю імунокомпетентних клітин (лімфоцити або макрофаги).

Основною перешкодою до лікування за допомогою перенесення відповідних клітин була відсутність технології, яка давала б змогу виділити і розмножити в потрібній кількості лімфоцити, що виявляють протипухлинну активність від самого хворого на рак. Досліди на тваринах свідчили про перспективність такого напряму.

Відкриття IL-2 суттєво змінило ситуацію. Цей цитокін спричинює поділ цитотоксичних лімфоцитів, унаслідок чого стало можливим розмножувати лімфоцити, отримані від хворого, поза організмом — з попередньо видаленої пухлини, інкубуючи її з IL-1 (ТІ-клітини). З'ясувалося, що IL-2 може активувати клітини, що не виявляють протипухлинної активності, і примусити їх знищувати ракові клітини (LАК-клітини). Введення LАК-клітин з IL -2 значно посилює протипухлинний ефект.

Здійснено спроби посилити цитотоксичні властивості лімфоцитів шляхом генної інженерії. У геном Т1-лімфоцтиів намагаються ввести гени цитокінів — фактора, що некротизує пухлину, та інтерферону, а також ген IL-2. У США вже отримано генетично модифіковані лімфоцити і розпочато клінічні випробування принципово нового напряму імунотерапії раку.

Упродовж останніх 20 років на основі досягнень молекулярної біології генна інженерія утвердила себе як нова галузь медицини. Провідним напрямом застосування генної інженерії в онкології є діагностика захворювань та їхнє лікування.

Упровадження методик генної інженерії для лікування може здійснюватися двома шляхами: за допомогою маніпуляцій безпосередньо на хромосомах або використовуючи генні препарати, можливість "хірургічного" втручання на хромосомах і генах прогнозується приблизно на 2005 р., а на сьогодні отримано низку препаратів, що мають лікувальну дію.

Генні препарати — це переважно оголені фрагменти ДНК певного гена, які при введенні їх в організм викликають властиві конкретним генам ефекти (апоптоз, інгібіцію або індукцію поділу клітин, гальмування їхньої диференціації, міграції тощо).

В останні роки особливо актуальними стають роботи з вивчення молекулярних механізмів активації сигнальних шляхів, що ініціюють внутрішньоклітинні біологічні ефекти, такі як ангіогенез, адгезія та інші. В результаті створені і успішно впроваджені в практику препарати цілеспрямованої (таргетної) дії. Вже знайшли своє застосування бевацизумаб (авастин) – інгібітор судинного ендотеліального фактору росту, трастузумаб (герцептин) – інгібітор рецепторів HER-2/nev, інші препарати (AE – 941, SU011248, BAY 43-9006) проходять ІІ і ІІІ фазу рандомізованих досліджень. Треба думати, що таргетна терапія виявиться найперспективнішим напрямком медикаментозного лікування раку в найближчий період.

Онкологія належить до наук, які розвиваються особливо швидко. Дуже важко робити прогнози щодо напрямків подальшого розвитку цієї науки. Нам видається, що найближчі принципові досягнення будуть в сфері цитостатичної і гормонотерапії. В перспективі проглядаються успіхи біотерапії, зокрема імунотерапії. Як майбутнє треба розглядати генну і молекулярно-патогенетичну терапію.

В практичному аспекті нам видаються актуальними і реальними такі напрямки: 1). Тісна співпраця клінічної онкології і морфології, що може дозволити виділити варіанти пухлин, які відрізняються за прогнозом; 2).Застосування нових технологій з метою ранньої діагностики (удосконалення ультразвукової діагностики, доплерографії, лінійних і комп'ютерних томографів з застосуванням позитронної емісії, радіо-магнітного резонансу, радіоізотопної і ендоскопічної техніки), впровадження в практику діагностики на рівні молекулярних змін в хромосомах (генні і тканинні мікрочіпи). Пересування діагностичного процесу з ІІ-ІІІ стадії на рівень "Ca in situ" або навіть молекулярних змін принципово змінить підходи до лікування і прогнозу раку. Мабуть, зміниться співвідношення між хірургічним, променевим, медикаментозним методами лікування. Медикаментозне і, особливо, біологічний методи займають провідне місце в лікуванні раку різних локалізацій. Цьому сприятимуть нові технології, такі як застосування біологічних маркерів, врахування експресії ракових білків (р53, VEGF). Є багато проблем, пов'язаних з цілеспрямованим синтезом нових цитостатиків з мінімальним пошкодженням здорових тканин. Гадаємо, що справжній прогрес в лікуванні раку наступить завдяки оволодінню керуванням процесами антиканцерогенезу на усіх рівнях. Зокрема, застосування моноклональних антитіл, імунотоксинів, інгібіторів матричних металопротеаз, інгібітори ангіогенезу. Ми знаходимося на порозі широкого застосування молекулярно-патогенетичної терапії раку.

Але проблема онкології залишається в майбутньому. Це пов'язано з екологією, старінням населення і, врешті, з самою біологією ракової клітини, яка є мутантом нормальної, і тому має здатність змінюватись і пристосовуватись до умов.

РЕКОМЕНДОВАНА ЛІТЕРАТУРА

Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4^th Ed. V.T.Devita, I.S.Hellman, .A.Rosenberg.

Eds. J.B.Lippincott Company, Philadelphia 1993, 2747pp.

Б.Білинський, Ю.Стернюк, Я.Шпарик «Онкологія», Київ: Здоров’я, 2007. ІІІ видання. 528стор.

Ian Magrath: New directions in Cancer Treatment. Springer Verlag 1988, 629 pp.

Cancer Biology, Diagnosis and Centers. National Cancer Institute USA, 1990, 736 pp.

Б.Білинський. Біобліографія. Львів, 2008, 317стор.

Б.Білинський «Морально-етичні проблеми біології і медицини.» Лікарський збірник. Нова серія. т.13. Львів-Чикаго. 2004: 1-5.

Michael C.Perry, The Chemotherapy Source Book, II Ed, 1992, 1515рр.

G.P.Murphy, W.L.Laurence, R.E.Lenhard. Clinical Oncology IIEd, American C.S., 760 pp.

Злокачественные опухоли. Клиническое руководство, Н.Н.Петров, С.А. Холдин, ред. Медгиз. 1952, 939ст.

Nuclear Diagnostic Imeging. E.E.Kit, T.P.Haynie, Eds. MacMillan Publishing Co. Inc. 1987, 503 pp.

Blog

Содержание