Ніколаєв В. Г., Сахно Л. О., Масленний В. М

Вид материала

Содержание

Гемосорбція (ГС)
Ентеросорбція (ЕС)
Аплікаційна сорбція (АС)
Метод ентеросорбції
Аплікаційно-сорбційна терапія

Подобный материал:

СОРБЦІЙНА ТЕРАПІЯ В ОНКОЛОГІЇ

Ніколаєв В.Г., Сахно Л.О., Масленний В.М.

Україна і до теперішнього часу зберігає лідируючі позиції у розробці та виробництві сорбентів медичного призначення, їх впровадженні в клінічну практику для лікування патологічних станів, що супроводжуються синдромом ендогенної інтоксикації.

Ендогенна інтоксикація у онкологічних хворих має різноманітну клінічну симптоматику, характер якої залежить від форми і стадії процесу, методів лікування та його результатів, наявністю супутніх захворювань та ускладнень. В її основі лежить декілька факторів.

 Так звана ракова диспозиція – патологічний стан, що виникає у процесі природного перебігу пухлинної хвороби та обумовлений дистантним характером впливу пухлини на метаболізм і імунний статус хворого.

 Стискання та проростання пухлиною важливих органів, що призводить до виразних порушень біохімічного гомеостазу та виникнення метаболічної інтоксикації.

 Порушення функцій екскреторно-евакуаторних систем та лігандна “переобтяженість” клітинних і гуморальних транспортних агентів крові, що суттєво впливає на перенос як токсичних метаболітів, так і лікарських препаратів та сприяє накопиченню в організмі хворого токсичних метаболіті.

 Терапевтичні заходи, що спрямовані на деструкцію вогнищ злоякісного росту. Суттєвим є ушкодження променевими та хіміотерапевтичними агентами пулу клітин, що швидко діляться і серед них клітин епітелію кишковика, яке призводить до транслокацій у системний кровообіг грам-негативних кишкових бактерій та їх ендотоксинів. Ендотоксинова агресія запускає ряд патологічних реакцій, центральне місце в яких належить цитокінам, які у фізіологічних концентраціях забезпечують оптимальний імунний і метаболічний гомеостаз, а у високих - обумовлюють розвиток так званої “метаболічної анархії” та синдрому системної запальної відповіді. Цитокінам приділяється визначена роль у процесі розвитку глибокого токсикозу і синдрому ракової кахексії.

 Неспецифічні фактори, такі як операційна травма, крововтрата, запальні процеси та сепсис.

Високий рівень та багатофакторний характер ендогенної інтоксикації у хворих із злоякісними новоутвореннями диктує необхідність включення у схеми їх лікування потужної детоксикаційної терапії, одним із перспективних напрямків якої є сорбційна терапія з використанням вуглецевих адсорбентів.

Визначимо основні напрямки застосовування методів сорбційної терапії в онкологічній практиці:

 видалення токсинів, що утворюються у процесі взаємодії пухлини та організму;

 корекція метаболічних наслідків стискування та проростання пухлиною важливих органів;

 зниження рівню системної інтоксикації перед початком та у процесі протипухлинної терапії;

 лікування негативних наслідків хіміо- і променевої терапії;

 лікування хірургічних ускладнень та супутніх токсикозів, наприклад, бактеріального токсикозу кишков

ого походження, що супроводжує масивну крововтрату;

 локальне та системне керування фармакокинетикою цитостатиків.

Сорбційна терапія базується на трьох основних методах – гемосорбції, ентеросорбції та аплікаційній сорбції.

Гемосорбція (ГС) – метод екстракорпоральної очистки крові у процесі безпосереднього контакту з гемосорбентом під час проходження через масообмінник (Рис. 1).

Ентеросорбція (ЕС) – метод, що полягає в пероральному прийомі сорбентів та спрямований на зв’язування і виведення з шлунково-кишкового тракту токсинів екзо- та ендогенної природи (Рис. 2).

Метод ЕС є привабливим з точки зору неінвазивності, відсутності ускладнень та можливості використання за будь яких умов.

Аплікаційна сорбція (АС) – метод локального застосування сорбентів, спрямований на видалення із уражених тканин токсичних продуктів та біологічно активних речовин.

Можливості методу ГС стали у значній мірі очевидними після налагодження в Україні серійного випуску азотвмісного сферичного вугілля СКН, що сьогодні вже відноситься до традиційних гемосорбентів (гранульоване активоване торф’яне вугілля СКТ-6А, сферичне ІГІ з викопного вугілля, кісточкове вугілля КАУ). Завдяки розвиненій пористій структурі і сорбційній поверхні порядку 1500 м²/г СКН має високу поглинальну здатність. Важливою характеристикою СКН є достатньо висока для непокритого вугілля біосумісність, що обумовлена особливостями його сферичної поверхні. Яскравий приклад можливостей СКН був продемонстрований при лікуванні ендогенної інтоксикації у собак після опромінення у мінімальній абсолютно летальній дозі (5,25 Гр). ГС з використанням СКН призводила до потужній модифікації як перебігу гострої променевої хвороби (Рис. 3), так і її наслідків: виживання у контрольній групі собак, які внутрішньовенно одержували антибіотики та препарат альбуміну, дорівнювало лише 3,2% та досягало 68,4 і 62,4% у тварин, яким через 2 або 24 години після опромінення була проведена ГС.

В екстракорпоральній терапії екзо- і ендогенних інтоксикацій різного генезу існує, однак, проблема, що не може бути ефективно вирішена за допомогою традиційних гемосорбентів, а саме - видалення токсинів та метаболітів гідрофобної природи, до яких, у першу чергу, належить значна частина печінкових і уремічних токсинів. В організмі транспорт гідрофобних метаболітів здійснюється за допомогою транспортних білків і, насамперед, сироваткового альбуміну людини (САЛ). Збільшення лігандної завантаженності САЛ закономірно призводить до зменшення його транспортно-детоксикаційного потенціалу.

Як можливо оцінити загальну завантаженість САЛ білок-зв’язаними метаболітами ? Одним із привабливих методів є метод диференційної скануючої мікрокалориметрії, що заснований на реєстрації змін теплоємності білкових молекул у процесі поступової денатурації (плавлення) альбумін-лігандного комплексу. Крива денатурації (термограма) аналітичного препарату альбуміну являє собою вузький монопік з температурним максимумом у області 63⁰С

(Рис. 4).

По мірі завантаження білку термограма зсовується в область більш високих температур та змінює форму – з’являється другий температурний максимум і крива стає двогорбою. Такі зміни добре простежуються на кривих плавлення САЛ, видаленого з плазми крові хворих на рак ротової порожнини та глотки у різні строки після проведення поліхіміотерапії (Рис. 5).

У порівнянні з кривою плавлення САЛ до початку І курсу хіміотерапії (крива 1 ) термограми через 3 та 21 годину після початку введення хіміопрепаратів (криві 2 та 3) характеризуються зсувом на 2⁰С основного температурного максимуму та зростанням амплітуди другого. Ще більш різкі зміни ендотерм плавлення САЛ спостерігаються після проведенні ІІ курсу хіміотерапії (криві 2 та 3).

Процес зв’язування лігандів з білком є зворотним. Під час ГС може відбуватися видалення білок-зв’язаних токсичних метаболітів (делігандизація) та корекція транспортних функцій САЛ. Однак, завдяки високому афінітету гідрофобних лігандів до білку це завдання виявляється нелегким. Розглянемо, наприклад, сорбційну активність традиційного гемосорбенту СКН у відношенні до некон’югованого білірубіну, що має високу константу асоціації з молекулою альбуміну та може бути використаний в якості маркерного ліганда у завданнях по сорбційному видаленню білок-зв’язаних метаболітів. Білірубін у високій кількості поглинається із буферного розчину, але після додання у розчин альбуміну, який конкурентно зв’язує білірубін, його адсорбція значно зменшується (Рис. 6).

Яким же має бути сорбент, щоб успішно конкурувати з потужним “рідким сорбентом” – альбуміном Необхідним є наявність у сорбента легко доступних сорбційних сайтів, що здатні забезпечувати практично миттєву адсорбцію вільних лігандів, тобто їх постійну нульову концентрацію у плазмі крові, та зсув рівноваги реакції вправо. Сорбенти такого типу були розроблені у відділі фізико-хімічних механізмів сорбйійної детоксикації ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАНУ та зареєстровані в Україні під маркою ГСГД (ГемоСорбент Гранульований Делігандизуючий). Внутрішня структура гранул ГСГД, що виглядають, як гладенькі сфери, характеризується наявністю хаотичних наборів пор різного діаметру (макро-, мезо- та мікропори) у будь-якому елементі гранул (Рис.7), що дозволяє мінімізувати час, необхідний ліганду для находження відповідного сорбційного сайту, та забезпечує ефективне видалення білок-зв’язаних метаболітів. Оцінка адсорбції некон’югованого білірубіну із альбумін-вмісного розчину гемосорбентом ГСГД переконливо продемонструвала його перевагу над традиційними вуглецевими гемосорбентами як Українського, так і зарубіжного виробництва (Рис. 8).

При цьому між сорбентами відсутня суттєва різниця у адсорбції вільно розчинних речовин низької молекулярної маси, наприклад, креатиніну.

ГСГД, ефективно видаляючи у процесі ГС білок-зв’язані токсичні метаболіти, до яких крім білірубіну належать вільні жирні кислоти, жовчні кислоти, феноли, меркаптани, а також цілий ряд уремічних та опікових токсинів, дозволяє одержати якісно нові терапевтичні ефекти, пов’язані з глибоким очищенням білків та мембран клітин крові. Клінічне використання ГСГД в якості модуля у гемосорбційному пристрої “Штучна печінка” або у вигляді окремої системи для прегепатоцитарного видалення компонентів жовчі та їх попередників дозволяє за один сеанс видалити до 1 г білірубіна, застосовуючи колонку, що містить у 20-30 разів менш сорбенту, ніж реактори інших сучасних апаратів “Штучна печінка”.

Делігандизуючі гемосорбенти ефективно видаляють проінфламаторні цитокіни та можуть бути застосовані у комплексній терапії практично усіх станів, що пов’язані з розвитком синдрому системної запальної відповіді (SIRS).

Розглянемо для вирішення яких задач може бути застосований метод ГС.

 Для підготовки хворих з важкою інтоксикацією до операційного втручання.

Проведення одного або кількох сеансів ГС в порядку передопераційної підготовки хворих з механічною жовтяницею дозволяє виконувати великі операції без специфічних ускладнень, властивих тривалій холемії. Після ГС у плазмі крові хворих знижується концентрація білірубіна, жовчних кислот та креатинину. Відмічається часткове або повне запобігання постопераційного падіння рівня фібріногену, що є однією з причин підвищеної кровоточивості. Певна роль у позитивному ефекті ГС у хворих з механічною жовтяницею належить видаленню бактеріальних ендотоксинів, що потрапляють у системний кровообіг у результаті порушень природного механізму їх знешкоджування шляхом кон'югації з жовчними кислотами. Згідно з клінічним досвідом ГС у таких хворих найбільш ефективна при проведенні сеансу за добу до хірургічного втручання. Сорбентом вибору у даній ситуації обгрунтовано є ГСГД, що здатний забезпечити видалення у процесі ГС великої кількості білок-зв’язаних холемічних метаболітів.

 ГС є ефективною ланкою комплексної терапії післяопераційних гнійно-запальних ускладнень.

У хворих із розлитим перитонітом після операцій із приводу рака органів шлунково-кишкового тракту та панкреато-дуоденальої зони ГС сприяє пожвавлюванню кишкової перистальтики, зменшенню кількості гнійних виділень з черевної порожнини та купуванню перитонеальних симптомів, а також значно покращує функціональний стан печінки і нирок, сердечно-судинної системи та реологічних властивостей крові, що суттєво знижає кількість летальних випадків. Контакт клітин крові з сорбентом може викликати транзиторну дегрануляцію нейтрофільних гранулоцитів та 100-200-кратне збільшення у плазмі крові рівня лактоферину, що приймає участь у регуляції ті елімінації середньо молекулярних токсинів. Викидання у кровообіг мієлопероксидази і лізоциму призводить до зросту тумороцидного та бактерицидного потенціалу крові. Клінічний досвід показав, що ГС слід проводити у перші 12-36 годин після лапаротомії.

 Для зняття первинних і видалених реакцій при цитостатичній хіміотерапії.

У хворих на гострий та хронічний лейкоз процедура ГС на фоні масивної хіміотерапії, що супроводжується печінково-нирковою недостатністю та мієлодепресією, дозволяє суттєво зменшити клінічні ознаки інтоксикації, у середньому на 10% збільшити число нормальних лейкоцитів, а також поліпшити функції нирок та печінки, що надає можливість продовження лікування хворих по радикальних схемах.

 Для лікування хворих з цитостатичними міокардитами та гепатитами, а також нирковими ускладненнями хіміотерапії.

У хворих із токсичним гепатитом спостерігається зменшення розмірів печінки та зниження іктеричності шкіри і слизових оболонок. При печінково-нирковій недостатності ГС посилює діурез. На наступну добу після ГС суттєво падає рівень загального білірубіну і креатиніну. Сорбентом вибору у даній ситуації є ГСГД, що здатний забезпечити видалення у процесі ГС великої кількості білок-зв’язаних печінкових та уремічних токсинів.

 Для профілактики постпроменевих реакцій після крупнопольного опромінення.

У хворих на лімфогранулематоз ГС після крупнопольного опромінення, що, як правило, супроводжується структурними та метаболічними змінами, характерними для гострої променевої хвороби, призводить до помітного зниження рівня інтоксикації.

 Для зняття чи послаблення синдрому ракової кахексії.

У розвитку синдрому певна роль приділяється цитокінам. Фактор некрозу пухлини, що ідентифікований, як модулятор кахексії та раніше визначений терміном «кахектин, бере участь у порушеннях азотистого балансу, метаболізму глюкози, викликає втрату апетиту та зниження маси тілу. Метаболічні зміни, індуковані цитокінами, розглядаються, як один з істотних моментів розвитку глибокого токсикозу і прогресії пухлинного росту. Найбільш ефективними у цієї ситуації є гемосорбенти ГСГД, що мають величезну сорбційну активність щодо цитокінів.

 Для керування фармакокінетикою протипухлинних препаратів, зокрема у хворих з різкими порушеннями функцій печінки або нирок.

Терапевтично значимі відмінності між концентраціями цитостатиків у пухлині та найбільш критичних органах можно створити шляхом регіонарного введення масивних доз хіміопрепаратів з їх наступним видаленням із крові, що відтікає. Нами ще у 70-і роки минулого століття було запропоновано дві принципові схеми регіонарної хіміотерапії під ефективним захистом системного кровотока за допомогою ГС. У першій схемі внутрішньоартеріальна хіміотерапія супроводжується сорбційною очисткою крові, що відтікає по одноіменній вені, на фоні блокування кровотоку у судинах, які з’єднують регіонарне коло з організмом (Рис. 9А). Аналогічний підхід може бути застосований і при інших варіантах локальної хіміотерапії, при яких “регіоналізація” кровообігу досягається, приміром, за допомогою тимчасової обтурації судин спеціальними катетерами. Другій варіант практично не відрізняється від загальновідомої схеми ГС (Рис. 9Б) при гострих медикаментозних отруєннях – сорбційне коло підключається через певний час після початку внутрішньоартеріального або будь-якого іншого виду локального введення препаратів. Сьогодні ідеологія “сорбційного бар’єру” успішно розвивається в експериментально-клінічних роботах японських дослідників, які використовують ГС у процесі введення високих доз цитостатиків у печінкову артерію в умовах ізольованого венозного відтоку з печінки, забезпечуючи суттєве зниження системної концентрації препаратів та значне поліпшення результатів лікування первинної гепатоцелюлярної карциноми.

Яки перспективи у цьому напрямку відкриває використання гемосорбентів ГСГД?

Сорбційна система на основі делігандизуючих сорбентів, так звана “швидка сорбційна система”, здатна забезпечити потужний бар’ер, що перешкоджає попаданню цитостатиків, значна частина яких знаходиться у крові не тільки у вільному, але і у зв’язаному з молекулою альбуміну стані, у системний кровообіг. Система може бути підключена до будь-якої точки системного кровообігу, що надзвичайно актуально у таких клінічних ситуаціях, коли у принципі відсутня можливість проведення регіонарної хіміотерапії з поглинанням надлишку цитостатиків з магістральної вени. Основні компоненти, що необхідні для створення “швидкої сорбційної системи” (делігандизуючи гемосорбенти, відповідні роторні насоси по крові, система контролю та захисту), вже існують і можуть бути легко об’єднані у єдиний прилад. Впровадження системи у клінічну практику відкриває можливість регіонарного підведення до пухлини масивних доз цитостатиків без ризику системних токсичних ефектів.

Сорбційні можливості гемосорбентів ГСГД та розробка нових підходів до їх використання поширює коло задач, що може вирішувати сорбційна терапія.

Сьогодні відпрацьовані оптимальні технологічні умови конверсії фармакопейного препарату сироваткового альбуміну людини в його активовавану форму шляхом очистки на гемосорбентах ГСГД. Доведено, що активований (делігандизований) САЛ у порівнянні з фармакопейним альбуміном має значно вищу акцепторну ємність щодо основних дискретних центрів зв’язування та суттєво підвищений детоксикаційний потенціал. Використання активованого альбуміну в трансфузійній терапії дозволяє досягати необхідного детоксикаційного ефекту при суттєво зниженому обсязі трансфузій.

Добре відомі унікальні транспортні функції САЛ та його здатність утворювати комплекси з багатьма лікарськими препаратами, в тому числі і протипухлинними. Одержані комплекси САЛ з метотрексатом (МТК) та експериментально доведено, що незалежно від шляху введення для досягнення однакового протипухлинного ефекту потрібні в 4-5 разів нижчі дози МТК-САЛ комплексу, ніж МТК. Використання МТК у комплексі з САЛ забезпечує зниження токсичних ефектів, що є характерними для МТК.

На сьогоднішній день одержані експериментальні і клінічні докази того, що протипухлинна активність потужного протипухлинного агенту - цисплатину (ЦП) визначається не лише незв’язаною, але і зв’язаною з САЛ фракцією цитостатику, що дозволяє , розглядати альбумін у якості носія для ЦП з метою мінімізації його токсичних ефектів. При цьому, доцільно використовувати делігандизований САЛ (дСАЛ): комплексоутворююча здатність САЛ по відношенню до ЦП зростає після активації у 1.5-2 рази.

Порівняльна оцінка фармакокінетики ЦП та ЦП у комплексі з дСАЛ у щурів з карциномою Герена показала, що в умовах одноразового внутрішньовенного введення цитостатик у комплексі з дСАЛ відрізняється пролонгованим часом перебування в кровообіги

(Рис. 10-І),

поступовою акумуляцією у пухлині (Рис. 10-ІІ)

та відсутністю різкого підвищення концентрації ЦП у нирках у перші хвилини після введення (Рис. 10-ІІІ).

Це є важливим моментом, враховуючи на загально прийнятий погляд, що саме підйом концентрації цитостатику у нирках у перші хвилини після введення у більшій мірі, ніж загальний рівень ЦП корелює з його нефротоксичністю. Використання ЦП у комплексі з дСАЛ у щурів з карциномою Герена, не знижуючи протипухлинного ефекту цитостатика, викликало підвищення креатинину плазми крові не більш, ніж на 15% у порівнянні з 40% після курсу вільного ЦП.

Зниження системної токсичності ЦП може бути досягнуто також шляхом глибокої делігандизації власного альбуміну хворого під час ГС на ГСГД сорбентах безпосередньо перед початком хіміотерапії.

Один з перспективних напрямків терапії раку базується на модулюючому втручанні у метаболічні співвідношення пухлини та організму шляхом деплеції деяких незамінніх амінокислот, наприклад, L-триптофану. Найбільш доступним методом видалення L-триптофану є його поглинання в процесі ГС. У цьому зв’язку звертають на себе увагу результати Р. Бамбауера із колегами, які, забезпечуючи шляхом ГС 40-60% зниження вмісту L-триптофану у плазмі крові онкологічних хворих, що належали до IV клінічної групи й були визнані етичною комісією безперспективними для хірургічного, хіміотерапевтичного та променевого лікування, отримали вражаючий клінічний ефект: у 20,8% хворих спостерігалась часткова регресія пухлини, у 14.7% - повне зникнення первинного пухлинного вогнища й метастазів тривалістю близько 12 місяців. Проте, такий результат вимагав великого обсягу ГС (не менш 20 процедур ГС із пропущенням через колонку до 55 л крові за сеанс), що обумовлено низкою сорбційною ємністю активованого вугілля шведської фірми “Gambro”, яке використовував Р. Бамбауер. Приймаючи до уваги, що близько 80% L-триптофану у плазмі крові зв’язано з альбуміном, ефективність ГС може бути суттєво підвищена за допомогою гемосорбентів ГСГД, що здатні поглинати до 10 разів більшу кількість L-триптофану, ніж вугілля “Gambro” (Рис. 11).

Поряд із методом неспецифічної ГС на вуглецевих адсорбентах не можна обійти увагою метод імуносорбції, що базується на селективному видаленні з плазми крові гуморальних імуносупресивних факторів та інших патогенних субстанцій. Так, терапевтичний ефект при раку молочної залози був отриманий Д. Терманом із співавторами при використанні покритого колодієм активованого вугілля з імобілізованим протеїном А та девітілізованими клітинами Staphylococcus aureus Cowans I (SAC), призначеними для вилучення IgG та циркулюючих імунних комплексів. Висока токсичність мікробного імуносорбенту перешкоджала його широкому впровадженню у клініку. Ця проблема була вирішена шляхом імобілізації SAC на високоактивній вуглецевій матриці, яка на відміну від інертних носіїв здатна поглинати анафілатоксині та інші продукти активації комплемента, що потрапляють у кров хворого у результаті процесу кон’югації антитіл з антигенами на поверхні імуносорбенту. Протипухлинний ефект комбінованого імуносорбенту був отриманий на щурах з карциномою Герена та лімфосаркомою Плісса, а також у собак із спонтанними пухлинами молочної залози.

Для лікування септичних ускладнень у онкологічних хворих перспективними є ДНК-вмісні імуносорбенти на основі активних вуглецевих гемосорбентів, що призначені для одночасного вилучення проінфламаторних цитокинів і довгострокового індуктора біосинтезу – негістонового хромосомного HMG-1-протеїну, що має високий афінитет до однониткової ДНК.

Заслуговує уваги цікавий підхід до підвищення ефективності імуносорбції, спрямованої на видалення агресивних антитіл або супресивних антигенів, що полягає у попередньому розщепленні (дисоціації) імунних комплексів. Теорія цього процесу була розроблена ще на прикінці 80-х років минулого тисячоліття твірцем штучної нирки В. Колфом та індійським математиком У. Шеттігаром, які запропонували для розпаду імунних комплексів з метою ефективного вилучення імуносупресивних антигенів у онкологічних хворих розбавляти кров (гемодилюція) при вході у сорбційний масообмінник, забіраючи надлишок рідини шляхом ультрафільтрації. Не дивлячись на позитивні результати використання методу гемодилюції при лікуванні собак з спонтанними пухлинами молочної залози, така схема не знайшла клінічного застосування, так як потребувала великого розходу стерильного і апірогенного розчину для розбавлення та компенсації втрати хворим альбуміну. Проблема була вирішена шляхом заміни альбумін-вмисного розчину для розбавлення власним ультрафільтратом плазми крові хворого, що одержується на виході їз сорбційної колонки – метод реґіонарної гемоділюціі (Рис. 12), що дозволяє досягати потрібного ступеню дисоціації імунних комплексів економічним та безпечним для хворого шляхом.

Метод ентеросорбції у останні роки набуває все більшу популярність. Термін “ентеросорбція” був запропонований професором В.Г. Ніколаєвим у 1983 році та мав відношення лише до одного виду сорбентів - синтетичних активованих вуглей СКН. Робота саме з цім високоякісним вуглецевим вуггілям дозволила окреслити більшість областей використання методу ЕС. Ентеросорбенти, що застосуються у клінічній практиці сьогодні, включають препарати різної хімічної природи (Табл. 1), але ж класичні ентеросорбенти на основі активованого вугілля зберегають лідируюче положення. Велика роль

Таблиця 1. Класифікація сучасних ентеросорбентів

1	Вуглецеві ентеросорбенти І-ІV поколінь
2	Ентеросорбенти на основі природних і синтетичних смол та неперетравлених ліпідів
3	Кремній-вмісні препарати, включаючи кремній-органічні енторосорбенти, аеросили та глини
4	Харчові волокна на основі гідролізного лігніну, хітину, пектинів, альгинату, мікрокристалічній целюлози, тощо
5	Комбіновані препарати, у скдад яких входять два або більше типів ентеросорбентів

у цьому належить активованим волокнистим вуглецевим сорбентам медичного призначення марки АУТ-М та АУВМ-МН, що завдяки великій сорбційній поверхні (1,5 – 2,5 тис. м²/г) та оптимальному розподілу пор мають високу поглинальну активність та є основою сучасних волокнистих вуглецевих ентеросорбентів.

Важливим кроком у розвитку методу ЕС стало створення вологих болюсів (вуглецевих ентеросорбентів IV покоління), зформованих з вуглецевих волокон або мікронізованих вуглецевих частинок та води в якості зв’язуючого (замість крохмалю у попередньому поколінні ентеросорбентів), що дозволяє повністю зберегти ємнісні характеристики сорбенту і суттєво підкращити кінетику адсорбції за рахунок вже існуючого заповнення його пор водою. Вперше ця версія ентеросорбентів продемонструвала свій детоксикаційний потенціал при лікуванні тяжких форм холери під час епідемії на півдні України. Масивний прийом ентеросорбентів дозволив протягом першої доби купіювати гастроентеричний та діарейний синдроми у найбільш тяжких хворих та суттєво полегшити протікання захворювання. При цьому економія трансфузійних засобів складала до 15 літрів на одного хворого.

Сьогодні вуглецеві ентеросорбенти IV покоління, добре відомі під назваю “Карболайн” (Рис. 13), ефективно застосовуються в детоксикаційній терапії цілого ряду патологічних станів.

Окреслимо коло задач, для рішення яких доцільно включати метод ЕС у схеми лікування онкологічних хворих.

 Поряд з методом ГС може бути використаним під час подготовки хворих до інтенсивної променевої та хіміотерапії.

ЕС знищує слабкість, нудоту та блювання, порушення сну, знімає або послабляє синдром пухлиної анарексії, що сприяє підвищенню переносимості майбутнього лікування.

Масивна ЕС (8-24 таблетки «Карболайну») є альтернативним ГС засобом передопераційної підготовки онкологічних хворих з порушенням функцій печінки і нирок.

ЕС у хворих з механічною жовтяницєю супроводжується зниженням рівня білірубіну, сечовини і жовчних кислот та у ряді випадків дозволяє значно зменшити ризик операції.

 Профілактичне використання під час підготовки хворих до важких хірургічних втручань, що пов’язані з ризиком масивної крововтрати.

У подібній ситуації стінка кишковика опиняється у стані виразної гипоксії та в значному ступені втрачає свою бар’єрну функцію, що призводить до проникнення в кров бактеріальних ендотоксинів з подальшим розвитком синдрому системної запальної відповіді. Присутність у товстому кишковику значної кількості ентеросорбентів, здатних активно поглинати и достатньо міцно утримувати бактеріальні ендотоксини (БЕТ), може у деякій мірі перешкоджати проникненню їх критичної кількості у кровообіг та розвитку системного ендотоксикозу і некорегованій гіпотензії. Порівняльна оцінка параметрів адсорбції БЕТ Е. coli ентеросорбентами різної природи продемонструвала явну перевагу вуглецевих сорбентів, шо здатні поглинати у 3-5 разів більш БЕТ, ніж широко розповсюджений в Україні кремнійвмісний ентеросорбент Ентеросгель. Цікаві результати були отримані під час вивчення токсичності БЕТ, що внутришньочеревно вводився мишам у комплексі з вуглецевими етеросорбентами і Ентеросгелем у килькості, при введені якої у фізіологичному розчині спостеригалась 100% загибіль тварин. Після введення БЕТ у комплексі з Ентеросгелем смертність складала 57%, з ентеросорбентом на основі АУТ-М - 30%, а при введенні комплексу БЕТ-АУВМ-МН не загинула жодна тварина. Подібна картина спостерігалася при введенні комплексів БЕТ з ентеросорбентами на фоні введення дактиноміціну Д - антибіотика, який у 150 разів посилював токсичну дію БЕТ (Табл. 2).

Табл. 2 Загибель мишей через 48 годин після ввведення БЕТ на фоні

актиноміцину Д

Кількість загиблих тварин, %	БЕТ (0,055 мг/кг) + акт. Д (1.0 мг/кг)
	у фіз. розчині	у комплексі з Ентеросгелем	у комплексі з АУТ-М	у комплексі з АУВМ-МН
	100	62	40	25

 Масивне надходження у системний кровообіг БЕТ може відбуватися також у процесі променевої і хіміотерапії, , що супроводжується загибеллю грамнегативної мікрофлори кишковика на фоні функціонального зриву кишкового і/або печінкового бар’єрів. Тому метод ЕС є важливим підспір’ям не тільки на етапі підготовки хворих до променевої або хіміотерапії, але і безпосередньо після лікування. Ентеросорбентами вибору обгрунтовано є вуглецеві ентеросорбенти.

 Після опромінення та в періоди між курсами хіміотерапії в якості мієлопротекторного засобу.

Застосування протягом двох тижнів вуглеволокнистих ентеросорбентів дозволяє в середньому у 2 рази підвищити кількість лейкоцитів у крові хворих лімфогрануломатозом із вираженою післяпроменевою лейкопенією (Рис. 14А) та лейкопенією, обумовленою інтенсивною хіміотерапією (Рис. 14Б). При цьому відсоток хворих, у яких кількість лейкоцитів перевищувала 4*10⁹/мл, був у 3 рази більшим, а відсоток хворих з кількостю лейкоцитів 2-3*10⁹/мл - у 2 рази меншим після курсу ЕС, ніж після традиційної детоксикаційної терапії.

Відсутність негативного впливу ЕС на протипухлинну активність цитостатиків була доведена у щурів з карциносаркомою Уокера та у щурів з карциномою Герену при внутришньочеревному введенні доксорубіціну та цисплатину, відповідно, на фоні парентерального застосування вуглецевого сорбенту. Саме у групах тварин, що отримували ентеросорбенти були зафіксовані значно менші дистрофічні зміни в міокарді і печінці (доксорубіцін-хіміотерапія) та нирках (цисплатин-хіміотерапія).

 Після кожного сеансу хіміотерапії для профілактики гострої та відстроченої еметогенної токсичності цитостатиків.

Ефективність методу ентеросорбції з використанням вуглеволокнистих ентеросорбентів Карболайн для профілактики гострої та відстроченої еметогенної токсичності цитостатиків була доведена у хворих на рак легенів (15 пацієнтів), молочної залози (38 пацієнток) та хворобою Ходжкіна (18 пацієнтів), які отримували поліхіміотерапію з включенням препаратів платини у комбінації з еметогеними цитостатиками інших груп та поліхіміотерапію без препаратів платини. Каболайн призначався у дозі 5 таблеток 3 рази на добу протягом 5 днів до та після поліхіміотерапії, починаючи з наступного дня після введення цитостатиків.

Групу контролю складало 50 хворих, які отримували аналогічне лікування без ентеросорбції.

Отримані результати показали, що використання ентеросорбентів дозволяє попередити тяжкі токсичні наслідки (ІІІ ступінь тоскичності) поліхіміотерапії, що включає препарати платини, а також зменшити кількість хворих, стан яких після «безплатинової» хіміотерапії характеризується ІІ ступінню токсичності (Табл. 3).

Таблиця 3. Антиеметогенний ефект ентеросорбції

Ступінь токсич-ності	Кількість хворих, %
	Поліхіміотерапія, що включає препарати платини		Поліхіміотерапія без препаратів платини
	на фоні ЕС, 27 хворих	без ЕС, 33 хворих	на фоні ЕС, 38 хворих	без ЕС, 27 хворих
0	24,5	30,4	81,6	22,3
І	63,6	43,5	11,8	37,0
ІІ	12,1	17,4	0	40,7
ІІІ	0	8,7	0	0

Відстрочена еметогенна токсичність (нудота та блювання, починаючи з 3 доби після інфузії протипухлинних препаратів) спостерігалась у 2 з 57 хворих, що отримували поліхіміотерапію з препаратами платини на фоні Карболайну та у 15 з 50 хворих, що не отримували ентеросорбентів (Рис. 15А).

У підгрупі хворих, що отримували поліхіміотерапію без препаратів платини на фоні Карболайну, відстрочена еметогенна токсичність I ступеню була виявлена лише у 2 хворих. Відстрочена еметогенна токсичність спостерігалась у 12 з 75 хворих, яким не проводилась ЕС

(Рис. 15Б).

 У хворих їз різноманітними формами злоякісних новоутворень метод ЕС дозволяє ефективно боротися з такими неминучим ускладненням хіміотерапії, як діарея, що проходить протягом 12 годин після першого прийому вуглецевих ентеросорбентів. У процесі ЕС швидко падає рівень білірубіну та підвищується функціональна активність системи монооксигеназ печінки. У цілому слід відмітити, що пацієнтам з цілком вичерпаними можливостями у відношенні до цитостатичної терапії масивна ЕС або ЕС у сполученні з ГС, перешкоджаючи фатальні токсичні реакції, практично завжди дозволяє провести ще один курс протипухлинної терапії.

 У якості ефективного компоненту паліативної терапії, що спрямована на поліпшення якості життя хворих, які вже не підлягають жодному з основних видів протипухлинного лікування,.

Аплікаційно-сорбційна терапія, що почалась ще із застосування для лікування ран деревного попілу, сьогодня з появою високоємних активованих волокнистих вуглецевих сорбентів суттєво поширила свої можливості. Багаторічне вивчення медико-біологічних механізмів аплікаційно-сорбційної терапії завершилось розробкою підходів до використання методу АС на різних етапах перебігу ранового процесу.

 У ранньому післяопераційному періоді для запобіганню розвитку інфекції та скорочення терміну лікування ран.

Великий сорбційний потенціал вуглеволокнистих сорбентів забезпечує швидке поглинання з ранового вмісту великої кількості (до 1,5 Г на 1 Г власної ваги) різноманітних біологічно активних компонентів, включаючи продукти білкового катаболізму та протеолізу, бактеріальні ендотоксини, біогенні аміни та медіатори запалення, що викликає зменшення інтенсивності місцевої судинної і запальної реакції. Аплікаційні сорбційні пов’язки на основі волокнистих вуглецевих сорбентів блокують локальні джерела інтоксикації і запобігають повторному інфікуванню ран, що надзвичайно актуально саме для онкологічних хворих, хірургічне втручання у яких нерідко проводиться на фоні інтоксикації і зниженій активності детоксикаційних систем організму та у багатьох випадках призводить до гнійно-запальних ускладнень.

 Для профілактики та лікування ранової інфекції.

Ця проблема залишається однією з найбільш злободенниих у хірургії, що пов’язано зі зниженням резистентності організму до дії екзо- та ендопатогенних факторів і одночасним підвищенням толерантності патогенної мікрофлори до широкого кола антибіотиків. Наведемо один приклад. Аналіз чутливості мікроорганізмів до антибіотиків у слизу і мокроті дітей з хронічним рубцевим стенозом гортані і трахеї, який був проведений у ОХМАДИТі МОЗ України м. Києва більш, ніж на 50 хворих, виявив, що 49,4 % штамів були нечутливі до жодного з тестуємих препаратів. У цьому зв’язку великий інтерес викликають альтернативні антибіотикам засоби лікування раньової інфекції. Перспективним напрямком у цієї галузі є використання бактерицидних властивостей деяких металів, які включаються до складу лікувальних пов’язок. У модельних експериментах було продемонстровано, що 45-хвилинного контакту пов’язки на основі активованих волокнистих вуглецевих матеріалів з одностороннім мідним покриттям з добовими культурами протея, синьогнійної палички, золотавого стафілококу і E. Coli, достатньо для повного погашення росту колоній. Заслуженою увагою при створенні метал-вмісних аплікаційних композитів користується срібло, потужна антимікробна дія якого відома у відношенні до великої кількості мікроорганізмів, включаючи метіцин- і ванкоміцин-резистентнї штами, а також грибки та віруси. Сьогодні сумісно з Інститутом біології південних морів НАН України проводяться роботи з метою отримання срібло-вмісних композитів на основі вуглецевих матеріалів та волокон.

 Для лікування ран, що ускладнені гнійною інфекцією.

Для лікування таких ран привабливим є сорбційно-ферментативний комплекс на основі волокнистих вуглецевих сорбентів з іммобілізованими протеазами (некролітична сорбуюча пов’язка). Така бінарна система забезпечує ефективний ферментативний лізис ранового детриту та сорбційне поглинання продуктів протеолізу і тканинних токсинів. Імобілізація ферментів на вуглецевій матриці перешкоджає їхній швидкій інактивації в рані, що відбувається при традиційному використанні розчину протеолітичних ферментів. Важливо, що імобілізація може бути проведена ex tempore із розчину протеолітичних ферментів (приблизно 0,1 г на 50 мл фізіологичного або антисептичного розчину). У хворих із гнійними ускладненнями (рани з крайовими некрозами і некротичним дном) після радикальної мастектомії з передопераційним курсом хіміо- або променевої терапії (Український НДІ онкології і радіології МОЗ України) на фоні поліпшення загального самопочуття хворих і зниження температури тіла спостерігалась позитивна динаміка ранового процесу. Вже після двох-трьох перев’язок на 2 і більш порядків знижувалась кількість мікробних тіл у тканинах рани та в 1.5-2 рази прискорювалось очищення ран від некротичних мас.

 Для профілактики та лікування локальних пострадіаційних ускладнень.

Заслуговують на увагу вуглецеві волокнисті сорбенти з імобілізованою ДНК, що здатна звязувати антинуклеарні фактори. Завдяки використанню таких композитів при ранніх променевих ураженнях скорочується термін очищення поверхні променевих виразок та зявлення свіжих грануляцій, забезпечується можливість інтенсифікації променевої терапії. У пацієнтів з пізніми променевими ушкодженнями у процесі застосування таких сорбентів спостерігається прогресуюче зменшення ознаків дерматиту та променевого фіброзу, що прискорює лікування та проведення шкірної пластики.

 У пластичній хірургії для підготування ложа для пластики, утримання шкірного шматка і прискорення загоєння донорського місця.

Пластична хірургія є однією з перспективних областей застосування методу АС.

Сорбуючі пов’язки на основі вуглеволокнистих сорбентів можуть бути успішно застосовані у складі комплексного лікування хворих з меланомою шкіри кінцівок (Табл. 4).

Таблиця 4. Ефект використання сорбуючих пов’язок

Тип обробки рани	Кіль-кість хворих	Кількість некротичних ускладнень, %	Площа приживлених трансплантатів, %	Термін загоєння ран, доба
Традиційне лікування	61	52,5	68,9	50-110
Сорбуючі пов’язки	35	20,3	95,4	20-32

На 2-5 добу після закінчення терморадіотерапії виконувалось широке висічення пухлини з пластикою ранового дефекту розщепленим перфорованим шкірним шматком. Використання після пластики сорбуючих пов’язок дозволило більш, ніж у 90% випадків запобігти відторгненню шкірного шматку та на 32% знизити кількість ускладнень, що пов’язані їз некротичними змінами у трансплантаті (Табл. 4). При цьому більш ніж у 2 рази скорочувался термін загоєння післяопераційних ран.

Завершуючи обговорення місця та можливостей сорбційних методів у сучасній онкології, слід зазначити, що сорбційна терапія із застосуванням потужних вуглецевих адсорбентів та нових сорбційних технологій займає помітне місце у комплексі лікувальних заходів у хворих зі злоякісними новоутвореннями та без сумніву має величезний потенціал для подальшого розширення сфери її використання.

Blog

Ніколаєв В. Г., Сахно Л. О., Масленний В. М

Содержание