Противовоспалительных

1   2   3   4   5   6   7   8

Таблица 2

Основные виды взаимодействия НПВП

с другими лекарственными средствами

НПВП	Препарат взаимодействия	Вид взаимодействия (механизм)	Результат взаимодействия
Все НПВП, особенно индомета-цин	Калий-сберегающие диуретики; ко-тримоксазол	Фармакодинамическое: повышение уровня ионов калия крови (суммация эффектов)	Развитие тяжелой гиперкалиемии.
Все НПВП	Непрямые антикоагулянты	Фармакокинетичес-кое: конкуренция за связь с белком - вытеснение антикоагулянтов Фармакодинамическое: суммация антикоагулянтного, антиагрегантного и ульцерогенного эффектов НПВП.	Повышение концентрации в крови свободных антикоагулянтов - повышение их эффекта - увеличение риска кровотечений. Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений.
Все НПВП	Ингибиторы желудочной секреции: омепразол, Н2-блокаторы. Мизопростол	Фармакодинамическое: снижение метаболизма	Уменьшение ульцерогенного действия НПВП. Усиление эффекта Н2-блокаторов.
НПВП	Препарат взаимодействия	Вид взаимодействия (механизм)	Результат взаимодействия
Все НПВП, особенно индомета-цин, фенилбутазон	Диуретики, Ингибиторы АПФ, Вазодилататоры Бета-блокаторы	Фармакодинамическое: подавление НПВП физиологических эффектов простагландинов	Уменьшение натрийуретического, диуретического эффектов диуретиков; Уменьшение гипотензивного эффекта препаратов.
Все НПВП	Пробенецид	Фармакокинетичес-кое: подавление почечной экскреции НПВП	Повышение концентрации НПВП в крови - повышение эффективности и токсичности
Все НПВП, особенно салицилаты	Метотрексат (большие дозы - химиотерапевтические). Взаимодействия не происходит с метотрексатом в “ревматологи-ческих” дозах	Фармакокинетичес-кое: снижение почечного клиренса метотрексата, вытеснение метотрексата из связи с белком крови	Повышение концентрации в крови метотрексата и повышение его токсичности (использовать НПВП только между циклами химиотерапии)
Все НПВП, кроме нимесулида	Дигоксин	Фармакокинетичес-кое: торможение почечной экскреции дигоксина (проявляется при нарушенной функции почек, у пожилых, детей)	Повышение концентрации дигоксина в крови, развитие токсических эффектов.
Все НПВП	Антибиотики - аминогликози-ды	Фармакокинетичес-кое: НПВП подавляют почечную экскрецию амино- гликозидов	Повышение концентрации аминогликозидов в крови, повышение их токсичности

НПВП	Препарат взаимодействия	Вид взаимодействия (механизм)	Результат взаимодействия
Все НПВП	Препараты лития	Фармакокинетичес-кое: НПВП подавляют почечную экскрецию солей лития	Повышение концентрации препаратов лития в крови, повышение их токсичности
Салици-латы	Антациды	Фармакокинетичес-кое: повышение почечного клиренса салицилатов	Уменьшение эффекта салицилатов
Салици-латы	Глюкокортико-стероиды	Фармакокинетичес-кое: ГКС стимулируют метаболизм салицилатов	Уменьшение эффекта салицилатов
Фенилбута-зон, оксифенбу-тазон	Непрямые антикоагулянты Гипогликеми-ческие (производные сульфонилмочевины); Дифенин	Фармакокинетичес-кое: торможение метаболизма в печени указанных групп препаратов	Повышение концентрации препаратов взаимодействия в крови, повышение их эффективности и токсичности
Целекоксиб	Соли лития, пароксетин и особенно флуконазол	Фармакокинетичес-кое: увеличивают Т ½ целекоксиба	Повышение концентрации целекоксиба в крови, повышение его эффективности и токсичности
Целекоксиб	Варфарин	Фармакокинетичес-кое: конкуренция за связь с белком - вытеснение антикоагулянтов Фармакодинами-ческое: суммация антикоагулянтного, антиагрегантного эффектов НПВП	Повышение концентрации в крови свободных антикоагулянтов - повышение их эффекта - увеличение риска кровотечений.

ГЛАВА 6

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Проблема осложнений при терапии НПВП чрезвычайно актуальна в связи с необходимостью применения этих препаратов длительно (часто - пожизненно) и бесконтрольного их приема большинством населения. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты НПВП можно сгруппировать следующим образом:

1. Побочные эффекты, являющиеся непосредственным продолжением фармакодинамического действия, (предсказуемые, зависимые от дозы и длительности применения). Эти эффекты НПВП закономерно связаны с их основным механизмом действия - угнетением биосинтеза простагландинов (рис. 3). К ним относятся:
   

• повреждение желудочно-кишечного тракта;
  
• повреждение почек;
  
• влияние на сосуды.
  

2. Токсические побочные эффекты - результат прямого токсического действия:
   

• гематотоксичность;
  
• гепатотоксичность;
  
• влияние на функции центральной нервной системы.
  

3. Аллергические побочные эффекты.
   

Таблица 3

Основные побочные эффекты НПВП

Побочные эффекты и комментарий	Частота
Желудочно-кишечные
Диспепсия (плохо коррелирует с осложнениями со стороны ЖКТ)	++++
Эрозии и язвы (чаще в желудке)	++
Поражение кишечника (возможная причина анемии)	++
Поражение печени (обычно умеренное повышение печеночных ферментов)	++
Поражение пищевода	+
Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин)
Нарушение клубочковой фильтрации	++
Повышение АД	++
Сосочковый некроз	+
Интерстициальный нефрит	+

Побочные эффекты и комментарий	Частота
Сердечно-сосудистые
Риск тромбозов (ингибиторы ЦОГ-2 в очень высоких дозах)	++
Декомпенсация сердечной недостаточности (чаще индометацин)	++
Неврологические
Головные боли (наиболее часто их вызывает индометацин)	++
Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен)	+
Кожные
Зуд, кожная сыпь	+
Гематологические (наиболее часто их вызывает фенилбутазон, очень редко индометацин), включая агранулоцитоз	+
Гиперчувствительность (наиболее частая причина АСК): БА, крапивница, пневмонит	+
Другие
Ототоксичность (наиболее частая причина АСК)	+
Бесплодие у женщин	+
Стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит (наиболее часто –фенилбутазон)	+
Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение противопоказано)	+
Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, чем «стандартные» НПВП	+

Примечание (% от общего количества пациентов): +-< 1; ++ - 1-4; +++ - 5-10; ++++ - > 10.

Таблица 4

Специфичность побочных эффектов, вызываемых некоторыми НПВП

Побочные эффекты	Препараты
Острый отек легких	Салицилаты (токсические дозы)
Гиперчувствительный пневмонит	Напроксен, ибупрофен, сулиндак, фенилбутазон и другие
Стоматит	Любой препарат
Сиалоденит	Фенилбутазон и другие
Лихорадка	Ибупрофен
Лекарственная волчанка	Фенилбутазон и ибупрофен
Кардит	Фенилбутазон

Побочные эффекты	Препараты
Васкулит	Фенилбутазон, индометацин, напроксен
Панкреатит	Сулиндак и другие
Острый проктит	Мефенаминовая кислота, аспирин
Асептический менингит	Ибупрофен, реже другие пропионовые производные (наиболее часто при системных заболеваниях соединительной ткани)

Необходимо предупреждать больных о возможности развития побочных лекарственных реакций, информировать о первых признаках их проявления и необходимости скорейшего обращения к врачу.


Повреждение желудочно-кишечного тракта

Прием НПВП может ассоциироваться с широким спектром патологических изменений со стороны ЖКТ -–от функциональных нарущений до развития тяжелой органической патологии, способной привести к летальному исходу. Негативное влияние этих препаратов на слизистую ЖКТ может отмечаться во всех отделах, от полости рта до прямой кишки.

Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на несколько основных категорий:

• НПВП – гастропатия
  
• Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП
  
• НПВП-энтеропатия
  

НПВП-гастропатия определяется как патология верхних отделов ЖКТ, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреждением слизистой (развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ). Диспепсию, возникающую на фоне приема НПВП, при отсутствии эрозий и язв следует рассматривать как самостоятельную патологию, отличную от НПВП-гастропатии. Основной фактор, вызывающий развитие изъязвлений и геморрагий – блокада ЦОГ-1 и как следствие - ингибирование синтеза «цитопротективных» простагландинов. Уменьшение концентарции простагландинов в слизистой приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии – кислотой и пепсином, содержащимися в желудочном соке. Дополнительными факторами, связанными с системным воздействием НПВП, считаются снижение агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой, блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO-синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение процессов репарации, связанных с блокадой ЦОГ-2 и др.

У большинства больных НПВП-гастропатия развивается в течение первых 3-х месяцев приема НПВП. Опасность НПВП-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта в их первоначальной бессимптомности (за счет анальгетического эффекта НПВП) и в обнаружении только в острых клинических ситуациях - обширного кровотечения или перфорации. Частота встречаемости язв желудка и/или 12-ти перстной кишки при проведении фиброгастродуаденоскопии у больных, принимавших НПВП, по данным разных авторов колеблется от 10% до 50% и варьирует для разных препаратов. При продолжении приема препаратов, вызвавших НПВП-гастропатию, язвы и эрозии могут рецидивировать. НПВП-гастропатию могут вызывать все используемые в настоящее время в клинической практике НПВП. Однако, чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше риск развития патологии ЖКТ при его применении. При сравнении отдельных неселективных НПВП было установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью обладают азапропазон, толметин, кетопрофен и пироксикам, а наименьшей – ибупрофен и диклофенак.

Таблица 5

Риск развития осложнений со стороны ЖКТ,

связанный с приемом НПВП (Henry D. et al., 1996)

Препараты	Уровень риска
Ибупрофен	1
Диклофенак	2,3
Дифлунизал	3,5
Фенопрофен	3,5
Аспирин	4,8
Сулиндак	6
Напроксен	7
Индометацин	8
Пироксикам	9
Кетопрофен	10,3
Толметин	11
Азапропазон	11,7

Низкие дозы аспирина, используемые для профилактики сосудистых тромбозов, также способны вызывать развитие серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Применение кишечно-растворимых и ректальных форм неселективных НПВП позволяет лишь частично решить проблему побочного действия НПВП, так как развитие НПВП-гастропатии следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП. Более безопасны в плане развития осложнений со стороны ЖКТ селективные НПВП. Они реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв (на 50%), язвы желудка и 12-ти перстной кишки.

Прогнозировать развитие НПВП-гастропатии позволяют факторы риска.

Факторы риска НПВП-гастропатий:

• Язвенный анамнез
  
• возраст старше 60 лет
  
• сопутствующий прием антикоагулянтов
  
• высокие дозы или прием нескольких НПВП одновременно, включая низкие дозы аспирина
  
• прием низких доз аспирина
  
• сопутствующий прием ГК
  
• злоупотребление алкоголем
  
• курение
  
• инфицирование H.pylori
  

Всем больным с факторами риска НПВП-гастропатиии необходимо проведение фиброгастродуоденоскопии через 1-3 месяца после начала приема НПВП, анализ кала на «скрытую» кровь.


Рекомендации по лечению и профилактике НПВП-гастропатии


При обнаружении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП (их отмена хотя и не приводит к «излечению» НПВП-гастропатии, но повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса), а при необходимости перейти на прием «простых» анальгетиков (парацетамол не более 2 г/сутки).

При невозможности прервать лечение необходимо:

• максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП
  
• перейти на более безопасное лекарственное средство (селективные ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизопростола).
  
• длительность противоязвенной терапии должна быть не менее 4-х недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12 недель. При этом, ингибиторы протонной помпы превосходят по своему лечебному действию блокаторы Н2-гистаминорецепторов и мизопростол.
  
• при положительном тесте на H.pylori – эрадикационная терапия
  

Активная язва 12-ти перстной кишки при возможности отмены НПВП

1. Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.
   

или

2) Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамотидин 20 мг, циметидин 400 мг.

или

3) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.


Активная язва желудка при возможности отмены НПВП

1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

или

2) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.


Активная язва при невозможности отмены НПВП (в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2)

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.


Профилактика НПВП-гастропатии

1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

или

Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

2) Переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 вместо «стандартных» (табл. 9).


Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП – спектр различных неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, ощущение тяжести, тошнота, изжога, отрыжка), возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии повреждения слизистой оболочки. Симптомы диспепсии возникают у 10-40% больных, регулярно принимающих НПВП. Патогенез диспепсии в большей степени определяется не системным, а местным действием НПВП на мембраны эпителиоцитов и моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все известные НПВП, включая низкие дозы аспирина и селективные НПВП. Однако селективные НПВП достоверно реже вызывают диспепсию, чем неселективные. А из неселективных НПВП к диспепсии наиболее часто приводит прием индометацина и пироксикама. Также к факторам риска диспепсии, ассоциированной с приемом НПВП, относят прием высоких доз НПВП и «язвенный» анамнез.


Тактика при развитии НПВП-ассоциированной диспепсии

1. Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамотидин 20 мг, циметидин 400 мг.
   

или

2) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.


Профилактика НПВП-ассоциированной диспепсии

1. ограничить применение НПВП, наиболее часто вызывающих диспепсию (например, индометацина).
   
2. использовать НПВП в виде ректальных свечей
   
3. использовать селективные НПВП
   
4. сочетать НПВП с приемом ингибиторов протонной помпы
   

НПВП могут индуцировать развитие кишечного воспаления. У 60-70% больных, длительно леченных НПВП, развивается бессимптомная энтеропатия, ассоциирующаяся со скрытой кровоточивостью и потерей белка. Редким, но потенциально опасным осложнением является активация предшествующего латентного воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки с развитием язвенного энтероколита, некротизирующего энтероколита, перфорации, стриктур тонкого и толстого кишечника, угрожающим жизни кровотечениям. Описаны случаи развития изъязвлений, стриктур и кровоточивости толстого кишечника при длительном приеме диклофенака-натрия, считающегося одним из относительно безопасных НПВП.

Ректальное введение НПВП может приводить к развитию проктита. Описаны больные, у которых НПВП вызывали обострение скрыто протекавших язвенного колита или болезни Крона. Редко развивается коллагенозный колит.


НПВП-энтеропатия – патология тонкого кишечника, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стеники с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также к повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм) и нарушением проходимости кишечника. По данным эндоскопических исследований, видимое повреждение слизистой наблюдается более чем у 40% больных, постоянно принимающих НПВП. В основе патогенеза НПВП-энтеропатии лежит повреждение естественного защитного барьера тонкой кишки вследствие нарушения межклеточных контактов энтероцитов с последующей транслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку с развитием хронического воспаления тонкой кишки. Негативное влияние НПВП на энтероуиты определяется снижением синтеза простагландина Е₂ и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтетазы.

Проведение диагностических мероприятий для выявления патологии тонкого кишечника показано больным, постоянно принимающим НПВП, в случае возникновения у них признаков кишечного кровотечения или железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины, вызвавшей данную патологию (НПВП-гастропатия, патология толстого кишечника и др.). Для диагностики поражения слизистой тонкого кишечника (гиперемия, отек, геморрагии, эрозии и язвы) используются эндоскопические методы исследования. Для диагностики циркулярных стриктур также может быть применена рентгеновская энтерография с контрастным веществом. К факторам риска НПВП-энтеропатии относят дивертикулы кишечника, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.


Повреждение почек

Связанная с НПВП нефропатия в настоящее время представляет собой четкий клинический синдром. Поражение почек НПВП является второй по значимости группой побочных (нежелательных) эффектов НПВП и встречается в среднем у 5% больных. Препараты способны вызывать функциональную острую почечную недостаточность и артериальную гипертензию, нарушения водно-электролитного обмена, интерстициальный нефрит и при высоких дозах даже сосочковый некроз.

Основными нежелательными “почечными” эффектами традиционных НПВП (по J.C.Frolich) являются следующие:

• уменьшение почечного кровотока;
  
• гематурия;
  
• папиллярный некроз;
  
• задержка ионов натрия, калия, воды, отеки;
  
• задержка ионов лития (при лечении препаратами лития);
  
• интерстициальный нефрит;
  
• рост уровня креатинина крови.
  

Основным механизмом развития нефротоксического действия НПВП является угнетение почечной конституциональной ЦОГ-1 и блокада биосинтеза простагландинов.

Простагландины участвуют в регуляции клубочковой фильтрации и абсорбции электролитов в восходящей части петли Генле, поэтому НПВП вызывают отеки, снижают эффективность гипотензивных средств.

Роль сосудорасширяющих простагландинов в поддержании перфузии почек повышается при ряде состояний (почечная и сердечная недостаточность, цирроз печени, пожилой возраст), сопровождающихся повышением активности ренина плазмы. Устранение сосудорасширяющего эффекта простагландинов под влиянием НПВП приводит к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и развитию "гемодинамической" острой почечной недостаточности.

НПВП могут также способствовать развитию почечной недостаточности при наличии изменений почек, вызванных другими нефротоксическими препаратами, например аминогликозидами или рентгеноконтрастными средствами, диуретиками (см. табл. 2).

Показано, что салициловая кислота и индометацин могут накапливаться в клетках проксимальных канальцев, снижать клубочковую фильтрацию у пациентов с нарушенной функцией печени. Описано развитие острой почечной недостаточности вследствие острого аллергического интерстициального нефрита при приеме НПВП.

После отмены НПВП функция почек обычно быстро восстанавливается, однако в некоторых случаях развивается хроническая почечная недостаточность, когда становится необходимым применение гемодиализа. Вопрос об обратимости нарушений функции почек НПВП окончательно не разрешен.

Более редкой формой почечной патологии, связанной с длительной ишемией, обусловленной ингибицией синтеза вазодилататорных простагландинов, является анальгетическая нефропатия. Она развивается на фоне длительного (10-20 лет) приема НПВП, связана с медленно прогрессирующим некрозом сосочков почек и характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии - ХПН. Еще реже встречается интерстициальный нефрит, вызванный также длительным приемом НПВП (чаще производными пропионовой кислоты)

Описано нефротоксическое действие пироксикама, диклофенака, азапропазона, ибупрофена, индометацина, фенилбутазона и др.

Бутадион способен вызывать поражение канальцев почек и значительно стимулировать урикозурию дальнейшим отложением уратов в канальцах почек. Применение индометацина, напроксена и реже некоторых других НПВП может вызвать развитие нефротического синдрома. Селективные НПВП в такой же степени как и неселективные могут нарушать функцию почек


Факторы риска НПВП-нефропатий:

• возраст старше 65 лет
  
• цирроз печени
  
• предшествующая патология почек
  
• скрытая почечная недостаточность
  
• застойная сердечная недостаточность
  
• снижение объема циркулирующей крови
  
• сопутствующий прием диуретиков, аминогликозидов, рентгеноконтрастных средств, ингибиторов АПФ, циклоспорина А
  
• длительный прием НПВП
  

Влияние НПВП на артериальное давление


ЦОГ-1 и ЦОГ-2-зависимый синтез простагландинов играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простагландины взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II. В настоящее время обсуждается несколько механизмов, определяющих гипертензивный эффект НПВП:

• снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия
  
• увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза простагландинов с вазодилататорной активностью (ПГЕ₂ и ПГI₂) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций
  
• снижение почечного крвотока и клубочковой фильтрации, особенно на фоне почечной и сердечной недостаточности и гиповолемии, сопровождающейся, снижением почечной перфузии и активацией ренин-ангиотензиновой и симпатической систем
  
• увеличение секреции эндотелина-1
  
• токсическое действие НПВП (лекарственная нефропатия)
  

По результатам анализа литературы последних лет лечение как селективными, так и неселективными НПВП может приводить к повышению артериального давления у пациентов не только с повышенным, но и с нормальным артериальным давлением. Наиболее опасны как возможные гипертензивные агенты: индометацин, пироксикам и напроксен. Реже к гипертонии приводят ибупрофен и кетопрофен. Кроме того, прием индометацина, пироксикама и напроксена в средних терапевтических дозах и ибупрофена в высокой дозе снижает эффективность бета-блокаторов (пропранолол, атенолол), диуретиков (фуросемид, гипотиазид), ингибиторов АПФ и в меньшей степени влияют на гипотензивное действие антагонистов кальция.


Кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП


Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются примерно у 1-5% пациентов. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих «скрытую» сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, ИБС, сахарный диабет, а также у пациентов, страдающих воспалительными ревматическими заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.).

Кардиоваскулярные эффекты НПВП обусловлены несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – PGI₂ и ТхА₂ играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза (табл. 6). Во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-2- зависимым синтезом PGI₂ и ТхА₂ , может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза (табл. 7).


Таблица 6

Биологические эффекты PGI₂ и ТхА₂

Эйкозаноид	Источник	Эффекты
PGI2	Эндотелиальные клетки; Сосудистые гладкомышечные клетки (ГМК)	Антитромботический; Антивоспалительный; Индуцируют вазодилатацию; Ингибируют высвобождение тромбоцитарных митогенов; Подавляют пролиферацию ГМК; Ингибирует адгезию лейкоцитов
ТхА2	Тромбоциты; Моноциты	Активатор тромбоцитов; Индуцирует вазодилатацию; Способствует митогенезу; Стимулирует пролиферацию ГМК

Вопрос о том способствует ли лечение НПВП (в том числе ингибиторами ЦОГ-2) увеличению риска сосудистых осложнений или «наоборот» обладают ли некоторые НПВП «кардиопротективным» действием остается открытым. По современным стандартам всем пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, рекомендуется профилактическое назначение низких доз АСК (табл. 8).

С практической точки зрения большое значение имеют данные о потенциальных не желательных взаимодействиях низких доз АСК и НПВП. Некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с АСК за связывание с активным центором ЦОГ-1 и отменять антитромботический эффект аспирина. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак, и особенно ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и миелоксикам), не проявляют этого эффекта.

В последние годы получены данные о важной роли ЦОГ-2 –зависимого воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Высказано предположение, что подавление ЦОГ-2 – зависимого воспалительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза оксида азота и уменьшения окислительного стресса), эндотелий-зависимой вазодилатации, способствует атеросклеротической стабилизации бляшки.

Таблица 7

Экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в клетках сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе

ЦОГ	Конститутив-ная экспрессия	Эффект	Индуцируемая гиперэкспрес-сия при атеросклерозе	Эффект
ЦОГ-1	Тромбоциты Эндотелиаль-ные клетки	ТхА2: активация тромбоцитов, вазоконстрик-ция  PGI2 : вазодилата-ция, подавление активации тромбоцитов	Макрофагаль-ные «пенистые» клетки; Сосудистые ГМК; Артериальный тромб	Способствует прогрессиро-ванию атеротромбоза
ЦОГ-2	-	-	Эндотелиаль-ные клетки; Макрофаги; Сосудистые ГМК	Способствует прогрессиро-ванию атеросклероза; PGI2 : вазодилатация, подавление агрегации тромбоцитов

Рекомендации по профилактике кардиоваскулярных осложнений при применении НПВП

• подробно информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах НПВП
  
• назначать НПВП с особой осторожностью (или избегать) у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений
  
• проводить тщательное мониторирование кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема НПВП
  
• не превышать рекомендуемые дозы НПВП, поскольку кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах
  
• при наличии кардиоваскулярных факторов риска назначать низкие дозы аспирина
  

Таблица 8

Тактика применения НПВП при наличии риска

гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений

Риск сосудистых осложнений*	Риск серьезных гастроэнтерологических осложнений
	Низкий (<0,2% в год)	Умеренный (0,2-0,5% в год)	Высокий (>0,5% в год)
Низкий (<1% в год)	НПВП	Ингибиторы ЦОГ-2	Ингибиторы ЦОГ-2 + ингибиторы протонной помпы
Умеренный (1-3% в год)	НПВП (кроме ибупрофена) ± низкие дозы АСК	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы АСК ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы АСК + ингибиторы протонной помпы
Высокий (>3% в год)	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК + ингибиторы протонной помпы
Примечание: *инфаркт миокарда, инсульт.

Гепатотоксичность НПВП


Поражения печени при использовании НПВП встречаются в среднем в 1-5% случаев. Чаще они характеризуются бессимптомным повышением трансаминаз. Реже встречаются случаи развития острого лекарственного гепатита. Вызывать развитие серьезные гепатотоксических реукций могут все НПВП, включая селективные. Однако наиболее часто они возникают на фоне приема пироксикама и сулиндака. Описано тяжелое поражение печени вплоть до субмассивного некроза после 15 месяцев приема пироксикама, 91 случай поражения печени в результате приема сулиндака, протекающих по типу холестаза или гепатоцеллюлярного синдрома.

Поражение ЦНС


Наблюдается в 1% случаев и более характерно для аспирина и индометацина. Наиболее частые неврологические побочные эффекты: головные боли, головокружение, шум в ушах, нистагм, галлюцинации, депрессии, деперсонализация. Реже возникают судороги. У лиц пожилого возраста возможны: ухудшение памяти, спутанность сознания, депрессия и сонливость. У ряда больных СКВ после однократного приема ибупрофена, сулиндака и толметина описано развитие асептического менингита. Зарегистрированы случаи развития нервно-психических осложнений при совместном применении диклофенака-натрия, индометацина и ибупрофена, асептического менингита при длительном использовании напроксена, ибупрофена, сулиндака, толметина и др. Все неврологические симптомы обычно возникают в течение первых дней приема НПВП и исчезают в течение 48 часов после отмены препарата.

Кожные реакции

Чаще встречаются: кожный зуд, сыпь, гораздо реже развиваются тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, васкулит, алопеция, пурпура, фотоаллергические реакции). Кожные реакции (побочные) наиболее присущи фенилбутазону, фенбуфену и тиапропеновой кислоте, и реже отмечается при назначении ибупрофена и сулиндака. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата.


Гематологические нарушения


Наиболее часто НПВП вызывают анемию, лейкопению, тромбоцитопению, в некоторых случаях агранулоцитоз, апластическую анемию. Документировано развитие этих осложнений при применении бутадиона, индометацина. Эти данные свидетельствуют о необходимости более тщательного гематологического контроля при лечении этими препаратами.


Другие побочные эффекты

1-2% больных обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВП подавлению активности ЦОГ. Возможны: бронхиальная астма, крапивница, ангионевротический отек Квинке, анафилактический шок.

Описаны осложнения, протекающие по типу аллергических реакций: эозинофильный пневмонит при использовании диклофенака натрия, анафилаксия к парацетамолу при отсутствии сопутствующей непереносимости аспирина.

Возможно развитие бронхоспазма вследствие непрямой стимуляции синтеза метаболитов липоксигеназного пути превращений арахидоновой кислоты - лейкотриенов. Классическим примером этого является “аспириновая бронхиальная астма”. При угнетении биосинтеза простагландинов по циклооксигеназному пути метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторно интенсифицируются ее превращения по липоксигензному пути с избыточным образованием лейкотриенов (ранее идентифицировавшиеся как медленно реагирующая субстанция анафилаксии), являющихся активными стимуляторами хемотаксиса и сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов. Это провоцирует развитие типичных бронхоспастических реакций у предрасположенных больных.

Доказано катаболическое действие индометацина на суставной хрящ при артрозе, что ограничивает его применение, а также усугубление или провоцирование препаратом симптомов вертебро-базиллярной недостаточности в виде головных болей или головокружения.

Невозможно охватить все побочные эффекты НПВП, разнообразно проявляющиеся у отдельных больных. Необходимо иметь настороженность в плане их развития у больных и прицельно выявлять.

Контроль за частотой и выраженностью побочных реакций, проведенный в США у 2747 больных РА, принимавших 11 препаратов из группы НПВП (Fries, 1991), показал, что суммарный “индекс токсичности” оказался наибольшим у индометацина (3,9), толметина (3,96), меклофенамовой кислоты (3,86), а наименьшим - у салсалата (1,28), кишечнорастворимого аспирина (1,37) и ибупрофена (1,94).

Таким образом, НПВП являются, с одной стороны, препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях внутренних органов (особенно ревматических), а, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов. Главным достоинством данной фармакологической группы является широкий выбор лекарственных средств. Каждый из них, как “старый”, так и “новый” препарат может оказаться наилучшим для конкретного больного.


МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НПВП


Контроль эффективности и безопасности НПВП следует осуществлять совместной деятельностью врача и больного.

Оценка безопасности применения НПВП предусматривает обязательное информирование больного о возможном развитии побочных эффектов и прицельное проведение расспроса больного (активное выявление диспепсических жалоб) во время лечения.

Больной должен знать побочные эффекты используемых препаратов, их первые проявления, специальные методы их выявления и предупреждения.


Рекомендации по контролю за нежелательными эффектами НПВП

1. При отсутствиии факторов риска НПВП-гастропатии:
   

Общий анализ крови, печеночные ферменты (АСТ, АЛТ), креатинин, контроль АД 1 раз в 3 месяца при непрерывном приеме НПВП в средних и высоких терапевтических дозах. Оценка субъективных жалоб больного прикаждом визите (появление или усиление жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, отеков и т.д.). При появлении клинических признаков патологии проксимальных или дистальных отделов желудочно-кишечного тракта проведение эндоскопического исследования (фиброгастродуоденоскопия, капсульная эндоскопия, колоноскопия), анализ кала на скрытую кровь.

2. При наличии факторов риска НПВП-гастропатии:
   

Дополнительно к пункту 1: фиброгастодуоденоскопия через 1 месяц после начала приема НПВП. При выявлении признаков НПВП-гастропатии определить наличие H. pylori любым методом в соответствии с имеющимися стандартами диагностики этого микроорганизма. Общий анализ крови - 1 раз в месяц.

3. При наличии патологии со стороны сердечно-сосудистой системы:
   

Дополнительно к пунктам 1,2: контроль АД при каждом визите (не реже 1 раза в месяц). ЭКГ 1 раз в месяц. При приеме вместе с ингибиторами АПФ определять сывороточный креатинин – каждые 3 недели. Оценка субъективных жалоб (боли за грудиной, нарастание одышки, отеков, нарушение ритма сердца и др.), при наличии показаний дополнительные методы исследования состояния сердца и сосудов.

4. При нарушении функции почек и у лиц старше 65 лет:
   

Перед началом приема НПВП определить клиренс креатнина. У пациентов с нарушением клубочковой фильтрации менее 60 мл/минуту или протеинурией НПВП следует принимать с особой осторожностью.

5. При наличии других тяжелых сопутствующих заболеваний:
   

Возможность назначения НПВП следует согласлвать с врачами других специалностей. Дополнительно к пунктам 1-3 необходимо обеспечить регулярное обследование по стандартам диагностики изменения состояния соответствующих органов и систем.

6. При беременности:
   

Системное назначение НПВП может представлять серьезный риск для матери и ребенка, поэтому допустимо лишь по жизненным показаниям и по согласованию со специальстом (акушер-гинеколог), наблюдающим пацинтку.

Эффективность нестероидной терапии также оценивают совместно с больным на основании анализа объективных клинических показателей, и субъективных ощущений больного. Обезболивающий эффект НПВП развивается быстро (часы) и четко оценивается больными. Это обосновывает тактику применения НПВП: для получения быстрого эффекта использовать препараты с выраженной анальгетической активностью (включая парэнтеральное их применение не более 3-4 дней). Затем можно переходить на препараты с выраженным противовоспалительным действием. Такая тактика повышает веру больного в препараты, улучшает его качество жизни, способствует развитию приверженности лечению. При РА основными критериями эффективности (противовоспалительное и анальгетическое действие) могут служить продолжительность утренней скованности, число вовлеченных суставов, специальные суставные индексы и функциональные тесты, сила сжатия кисти и др. Показателем эффективности НПВП при РА и ОА также может быть обострение симптомов заболевания после отмены НПВП, на фоне которого наблюдалась стабилизация. Однако при использовании только НПВП часто не наблюдается нормализации активности процесса.


ГЛАВА 7


ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Основные показания к применению НПВП

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов (рис. 4).

• Ревматология
  

• Неврология
  

• Хирургия
  

• Гинекология
  

• Стоматология
  

• Травматология
  

НПВП (устранение боли и воспаления)

Рис. 4. Область применения НПВП.


В ревматологической практике используется триада эффектов НПВП - их противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие в следующих ситуациях:

• Ревматоидный артрит
  
• Артрит и серозит при системной красной волчанке
  
• Артрит при системной склеродермии
  
• Артрит при синдроме Шегрена
  
• Артрит и серозит при заболеваниях соединительной ткани
  
• Остеоартроз
  
• Анкилозирующий спондилоартрит
  
• Синдром Рейтера
  
• Псориатический артрит
  
• Микрокристаллический артрит
  
• Бурсит, тендинит, теносиновит
  
• Артрит при васкулитах
  
• Ювенильный хронический артрит
  

Противовоспалительное и анальгетическое действие используются при:

• заболеваниях глаз,
  
• в стоматологической практике.
  

Преимущественно анальгетическое действие НПВП используется при:

• Менструальных болевых реакциях, дисменорее
  
• Болевом синдроме различной этиологии (мышечная, зубная, головная боль)
  
• Неврологических заболеваниях
  
• Почечной колике
  
• Мигрени
  

Жаропонижающее действие используется при так называемых "простудных заболеваниях", а также в неотложных ситуациях при опасной для жизни гипертермии. В этом случае НПВП вводятся парэнтерально как средства экстренной терапии.

НПВП нашли широкое применение при спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований.

Антиагрегационное действие аспирина, и в меньшей степени других НПВП, создало предпосылки к использованию препаратов этой группы для профилактики тромбозов.

Требует подтверждения факт использования НПВП для профилактики рака толстого кишечника и болезни Альцгеймера.


Основные противопоказания к применению НПВП

• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.
  
• Выраженные нарушения функции печени и почек.
  
• Цитопении.
  
• Беременность.
  
• Индивидуальная непереносимость.
  

Осторожно следует назначать НПВП больным бронхиальной астмой, а также больным с любыми побочными реакциями на НПВП в анамнезе.