Противовоспалительных

Вид материала

Учебное пособие

Содержание ГЛАВА 1 Механизм действия НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ Диета с замещением Арахидоновая кислота Арахидоновая кислота Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов Производные кислот Некислотные производные Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2 Основные фармакологические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов Анальгезирующий эффект Жаропонижающий эффект Угнетение агрегации тромбоцитов

Подобный материал:

• Чичило Олег Сергеевич Обоснование лечения пародонтита на фоне артрита с применением, 308.22kb.
• Министерство здравоохранения республики беларусь, 95.71kb.
• «Северо-Восточный федеральный университет имени М. К. Аммосова», 302.62kb.
• Рассмотрения и оценки котировочных заявок, 139.59kb.

ГЛАВА 1

Механизм действия НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

По механизму действия, химическим и фармакологическим свойствам все НПВП в целом схожи. НПВП представляют собой класс фармакологических агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением интенсивности воспаления.

Cтимул




Повреждение клеточных мембран


Фосфолипиды




ГКС, Фосфолипаза А2

Ингибиторы

Фосфолипазы


Арахидоновая кислота




Диета с замещением

жирных кислот




НПВП

Ингибиторы (-)

липоксигеназы Липоксигеназа ЦОГ-1

ЦОГ-2 (-) ГКС

Антагнисты

рецепторов Лейкотриены Эндоперекиси




LTB₄ LTC₄/D₄/E₄ PG E₂/F_{2 } TXA₂ PGI₂ (простагландины) (тромбоксан) (простациклин)




Миграция и Повышение сосудистой

активация проницаемости, бронхоспазм, Активация функции

фагоцитов гиперсекреция бронхиальных лейкоцитов

желез

ВОСПАЛЕНИЕ

Рис.1 Схематическое изображение основных реакций каскада арахидоновой кислоты и точки приложения некоторых лекарственных средств.


С клинической точки зрения всем НПВП свойственен ряд общих черт:

1. Неспецифичность противовоспалительного действия, то есть тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических особенностей.

2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.

3. Сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением их из организма.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания.

Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП связан с подавлением активности фермента - циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (рис.1). В последние годы установлено, что существует как минимум два изофермента ЦОГ - ЦОГ-1 (конституциональная) и ЦОГ-2 (индуцируемая). ЦОГ-2 в отличие от ЦОГ-1 не присутствует в здоровых тканях, а индуцируется в мигрирующих клетках бактериальными липополисахаридами, цитокинами, факторами роста (рис.2).

Арахидоновая кислота

(-)

(-)


НПВП
ЦОГ-1 ЦОГ-2

конституциональная индуцируемая


простагландины

простагландины





клетки здоровых тканей: клетки воспаления:

желудок макрофаги

почки нейтрофилы

тромбоциты синовиальные клетки

фибробласты

мезангиальные клетки

поддержание нормальной воспаление (лихорадка, боль)

функции


Рис.2 Схематическое изображение функционирования циклооксигеназы первого (ЦОГ-1) и второго (ЦОГ-2) типов.


ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны с подавлением ЦОГ-1. ЦОГ-2 ответственна за повышенную выработку простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Простагландины вызывают многочисленные биологические эффекты (рис.3).

Основными из них являются следующие:

• являясь локальными модуляторами воспаления, простагландины вызывают расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости, экссудацию, отек, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;
  
• простагландины сенсибилизируют рецепторы к действию медиаторов боли - гистамина, серотонина, брадикинина и к механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
  

* простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкин-1 и другие), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов.

Арахидоновая кислота

Циклооксигеназа НПВП

• Противовоспалительное
  
• Анальгезирующее действие
  
• Ульцерогенность
  
• нефротоксичность
  

противовоспа-

лительное,

анальгезирующее

действия;

ульцерогенность

нефротоксичность

Простагландины

Воспаление

Боль

Лихорадка


периферическое сосудистое сопротивление


Почечный кровоток

Защита слизистой

ЖКТ


Тромбоциты

Агрегация

Рис. 3. Простагландин-зависимые эффекты НПВП.


Подавление этих эффектов НПВП определяет их терапевтическую эффективность - их противовоспалительную, анальгезирующую и жаропонижающую активность.

Однако не все терапевтические эффекты НПВП укладываются в “простагландиновую” гипотезу. В частности, НПВП подавляют функции нейтрофилов, их фагоцитарную активность, модулируют функции лимфоцитов, усиливают Т-клеточную пролиферацию и синтез ИЛ-2 лимфоцитами. Комплекс указанных выше механизмов действия ответственен за опосредованный и непостоянный условно называемый иммунодепрессивный эффект НПВП. Купируя болевой синдром и явления синовита, некоторые НПВП (индометацин) способны подавлять синтез протеогликанов клетками суставного хряща. Имеются данные о влиянии НПВП на центральные механизмы боли, не связанные с ингибицией синтеза простагландинов.

Таким образом, основными механизмами действия НПВП являются:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы гидролаз, способных оказывать повреждающее действие на тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Воспаление весьма чувствительно к угнетению энергетического метаболизма.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов.

5. Модификация субстрата воспаления, то есть изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующих вступлению их в реакцию с повреждающим фактором.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению противовоспалительного склеротического процесса.

7. Торможение выработки АТФ и продукции и инактивация свободных радикалов кислорода.

8. Возможное стимулирующее влияние НПВП на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления.

9. Уменьшение агрегации тромбоцитов оказывается дополнительным фактором антивоспалительного эффекта.

10. Угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов.

11. Активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors).

12. Подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.


ГЛАВА 2

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Наиболее распространенной и широко используемой классификацией НПВП является приводимая ниже, основанная на их химической структуре, в которой препараты традиционно подразделяются на кислотные и некислотные соединения (по F.Dudley Hart, 1986, с дополнениями). Лекарственные средства перечислены в классификации под их генерическими наименованиями - международными названиями, отражающими принадлежность препаратов к определенному химическому классу соединений и фармакологической группе средств. Коммерческие (торговые, фирменные) названия препаратов не представлены во избежание путаницы. Для каждой группы препаратов приведены групповые (4-й уровень) коды анатомо-терапевтической-химической (АТС) классификации. В классификацию вошли лекарственные средства из группы М01А – нестероидные противовоспалительные средства и N02B – анальгетики-антипиретики.

1. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ
   

1. Арилкарбоновые кислоты:
   

А. Производные салициловой (орто-оксибензойной) кислоты (N02BA):

• ацетилсалициловая кислота;
  
• натрия салицилат;
  
• дифлунисал;
  
• холина салицилат;
  
• лизина ацетилсалицилат;
  
• метилсалицилат.
  

Б. Производные антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты (M01AG):

• флуфенамовая кислота;
  
• мефенамовая кислота;
  
• этофенамат;
  
• нифлумовая кислота.
  

2. Арилалкановые кислоты:
   

А. Производные арилуксусной кислоты (M01AB):

• диклофенак;
  
• ацеклофенак.
  

Б. Производные гетероарилуксусной кислоты (M01AB):

• кеторолак
  

В. Производные индол- и инденуксусных кислот (M01AB):

• индометацин;
  
• этодолак.
  

Г. Производные пропионовой кислоты (M01AE):

• ибупрофен;
  
• флурбипрофен;
  
• кетопрофен;
  
• напроксен;
  
• фенопрофен;
  
• тиапрофеновая кислота.
  

3. Еноловые кислоты:
   

А. Пиразолидиндионы, (M01AA, N02BB):

• фенилбутазон;
  
• метамизол;
  
• аминофеназон.
  

Б. Оксикамы (M01AC):

• пироксикам;
  
• теноксикам;
  
• мелоксикам;
  
• лорноксикам.
  

2. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ – НПВП другие (M01AX)
   

• набуметон;
  
• нимесулид;
  
• глюкозамин;
  
• целекоксиб;
  
• рофекоксиб и др.
  

Эта классификация имеет ряд недостатков: химические названия групп препаратов трудны для запоминания; препараты, родственные по химическому строению, различаются по клинической эффективности, параметрам фармакокинетики, что затрудняет ее практическое использование для индивидуализированного выбора препарата. Однако в литературе прочно закрепились термины “салицилаты”, “производные пропионовой кислоты”, “пиразолоны”, “оксикамы” и др.

Модифицированный с клинических позиций вариант классификации (предпочтительный для практического врача) по Laurence D.R. и Bennet P.N. (1992):

I группа - НПВП с выраженной противовоспалительной активностью:

• Салицилаты
  
• Пиразолидины (фенилбутазон)
  
• Производные индолуксусной кислоты
  
• Производные арилуксусной кислоты
  
• Алканоны (набуметон)
  
• Оксикамы
  
• Производные пропионовой кислоты
  

II группа - НПВП со слабой противовоспалительной активностью:

• Производные антраниловой кислоты
  
• Пиразолоны
  
• Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак)
  
• Анальгетики-антипиретики (анальгин)
  
• Производные парааминофенола (парацетамол)
  
• Прочие (нефопам)
  

Создание избирательных ингибиторов ЦОГ-2, изучение степени подавления ЦОГ-2 традиционными НПВП, соотношения их противовоспалительного и ульцерогенного действия позволили выдвинуть идею о целесообразности классификации НПВП в зависимости от их преимущественного подавления ЦОГ-1 или ЦОГ-2. На основе этого J.C.Frolich (1996) предлагает выделять 4 группы НПВП.

1. Селективные ингибиторы ЦОГ-1
   

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в малых дозах, используемых в кардиологической практике, является селективным ингибитором ЦОГ-1 тромбоцитов. При использовании больших доз АСК ингибирование ЦОГ-1 становится генерализованным и, соответственно, проявляется ульцерогенное действие.

2. Неселективные ингибиторы ЦОГ
   

Эти препараты ингибируют в равной степени ЦОГ-1 и ЦОГ-2. К ним относятся:

• АСК в больших дозах
  
• индометацин
  
• пироксикам
  
• диклофенак
  
• ибупрофен.
  

Эти препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов, вызывают существенные поражения желудочно-кишечного тракта и почек. В этой категории препаратов можно условно выделить подгруппу препаратов, с относительной избирательностью по отношению к ЦОГ-1 в опытах in vitro, и соответственно, высоким риском ульцерогенного действия. Эта подгруппа включает индометацин и пироксикам.

3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2
   

• мелоксикам
  
• нимесулид
  
• салицилат.
  

Эти препараты характеризуются 3-75-кратной избирательностью ингибирующего действия по отношению к ЦОГ-2 в системах интактных клеток in vitro. При клиническом изучении показано отсутствие влияния этих препаратов на агрегацию тромбоцитов, синтез почечных простагландинов и слизистую желудочно-кишечного тракта. Дополнительным аргументом является известное положение о безопасном применении салицилата (салицилат натрия, салициламид, магния трисалицилат) у больных с “аспириновой астмой”. Многочисленными исследованиями показано меньшее повреждающее действие салициловых производных на желудочно-кишечный тракт и почки. Препараты это группы являются особенно ценными в ситуациях, когда необходимо сохранять нормальный уровень агрегации тромбоцитов, например, у больных, подготавливаемых к операции, получающих антикоагулянты, или у больных с нарушениями свертывания крови.

4. Высоко селективные ингибиторы ЦОГ-2
   

Разработаны препараты с 1000-кратной селективностью действия по отношению к ЦОГ-2. Это целекоксиб (Целебрекс), рофекоксиб.


ГЛАВА 3

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Противовоспалительный эффект

Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют преимущественно экссудативную фазу воспалительной реакции, однако, наиболее активные по противовоспалительному действию препараты (индометацин, диклофенак, фенилбутазон) обладают и антипролиферативной активностью, за счет чего уменьшают синтез коллагена и соответственно склерозирование тканей. По силе противовоспалительного действия все НПВП уступают глюкокортикоидам.

Необходимо помнить, что НПВП не излечивают и не вызывают стойкого обратного развития воспалительного процесса при артропатиях, однако, уменьшая отек, боль и улучшая функцию сустава, НПВП значительно улучшают клиническое состояние больного и качество жизни. НПВП необходимы для большинства страдающих ревматическими заболеваниями не только воспалительного, но и дегенеративного характера, протекающих с воспалительным компонентом, как, например, остеоартроз (остеоартрит).

Противовоспалительный эффект в наибольшей степени выражен у диклофенака, индометацина, пироксикама, фенилбутазона и др.


Анальгезирующий эффект

В наибольшей степени болеутоляющее действие НПВП реализуется при болях средней и слабой интенсивности, таких как мышечная, суставная, зубная, головная боли, при болях в сухожилиях и нервных стволах. При болях высокой интенсивности (сильные висцеральные боли, боли при обширных травмах, ожогах) большинство НПВП уступают наркотическим анальгетикам. Ряд современных НПВП со слабой противовоспалительной активностью характеризуется высокой анальгезирующей активностью, сопоставимой с наркотическими анальгетиками (кеторолак, метамизол).

Преимуществом НПВП является отсутствие влияния на дыхательный центр, развития эйфории и лекарственной зависимости.

НПВП эффективны при болях при почечной колике. Этот эффект объясняется подавлением синтеза простагландина Е₂ в почках, уменьшением почечного кровотока и образования мочи. Уменьшается давление в почечных лоханках и мочеточниках, развивается длительный анальгезирующий эффект.

При менструальных болях НПВП оказывают выраженный болеутоляющий эффект, обусловленный подавлением биосинтеза простагландинов - стимуляторов маточных сокращений. НПВП эффективно используются для лечения первичной дисменореи для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции простагландинов (группы F). НПВП уменьшают также объем кровопотери.

Анальгетический эффект в наибольшей степени выражен у кеторолака, метамизола, диклофенака, кетопрофена и др.


Жаропонижающий эффект

Проявляется только при лихорадке. На нормальную температуру тела НПВП не влияют, что отличает их от центрально действующих нейролептиков и наркотических анальгетиков. НПВП эффективны при лихорадке любого генеза. Это также объясняется механизмом их действия. Так как простагландины повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов, образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов, блокада биосинтеза простагландинов НПВП приводит к снятию их стимулирующего влияния на центр теплорегуляции и, следовательно, к снижению повышенной температуры. Для получения быстрого жаропонижающего эффекта при резкой гипертермии используют парэнтеральное введение НПВП.

Жаропонижающий эффект в наибольшей степени выражен у диклофенака, ацетилсалициловой кислоты, индометацина и др.

Угнетение агрегации тромбоцитов

Антиагрегантный эффект НПВП является полностью ЦОГ-1 - зависимым. Следствием ингибирования ЦОГ-1 тромбоцитов является подавление синтеза тромбоксана А₂, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов в кровяном русле составляет 7 дней. Необратимый ингибитор ЦОГ-1 - АСК блокирует биосинтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах на весь период их жизни. Необратимость действия АСК заключается в том, что молекулы ЦОГ-1, с которыми произошло взаимодействие препарата, свою ферментативную активность не восстанавливают никогда. Таким образом, нормальная способность к агрегации в этом случае восстановится только после наработки новых тромбоцитов. В связи с этим именно АСК применяется с целью получения антиагрегантного эффекта. Другие НПВП, являясь обратимыми ингибиторами ЦОГ-1, обладают более слабым и преходящим антиагрегантным эффектом.