Geum.ru

Противовоспалительных

Вид материалаУчебное пособие

Содержание


Глава 4 фармакокинетика нестероидных противовоспалительных препаратов
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8

ГЛАВА 4




ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ


Нестероидные противовоспалительные препараты выпускаются в различных лекарственных формах для перорального, ректального, парэнтерального и местного применения. Однако наиболее широко применяемыми их лекарственными формами являются таблетки и капсулы. После приема внутрь большинство НПВП характеризуются высокой биодоступностью. Биодоступность показывает количество препарата, попавшее в системную циркуляцию (общий кровоток), по отношению к введенной дозе в процентах. НПВП после приема внутрь быстро и полно всасываются в желудочно-кишечном тракте, преимущественно в желудке и в верхнем отделе тонкого кишечника. Для некоторых препаратов (АСК, диклофенак) характерен эффект первого прохождения через печень, что снижает их системную биодоступность (табл.1).

Максимальные концентрации в крови создаются в среднем через 1 - 3 часа. Характерной чертой всего класса НПВП является высокая степень связывания с альбуминами крови (90-99%), что определяет различные варианты лекарственного взаимодействия НПВП, а также диктует необходимость корректировки дозы при гипо- и диспротеинемиях. Большинство НПВП хорошо проникают в синовиальную жидкость, обеспечивая терапевтический уровень местных концентраций. Для некоторых препаратов эти концентрации равны или превышают соответствующие в сыворотке крови (ибупрофен, диклофенак).

Таблица 1

Фармакокинетика наиболее часто применяемых НПВП

Препарат
Т1/2 (час)
Связыва-ние с белком (%)
Биотрансформация
Экскреция (%)

АСК
0,2
80
Гидролиз в ЖКТ, печени и крови до салицилатов, затем – в печени
С мочой

Диклофенак

1-2
99
В печени – 50 при первом прохождении
С мочой –40-65, с калом -35

Ибупрофен

2
99
В печени
С мочой

Индометацин

6-12
90
В печени
С мочой –60

Кетопрофен

1-35
94
В печени
С мочой-80

Кеторолак

2-8
99
В печени
С мочой

Миелоксикам

22
>99
В печени
С мочой –20, с калом –20

Напроксен

12-15
99
В печени
С мочой –95

Нимесулид

2-3
До 99
В печени
С мочой -70

Пироксикам

35-45
99
В печени
С мочой –66, с калом –33

Целекоксиб

11
97
В печени
С мочой


НПВП метаболизируются в печени, в подавляющем большинстве случаев микросомальными монооксигеназами. Для ряда препаратов точно установлены изоферменты цитохрома Р-450, осуществляющие их метаболизм. Так, показано, что изоформа 2С9 ответственна за метаболическую инактивацию диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама, супрофена, целекоксиба. Некоторые препараты обладают свойствами ингибиторов активности изоферментов системы цитохрома Р-450. Так, индометацин является ингибитором изоформы 2С19, ответственной за печеночный метаболизм противоэпилептических препаратов, ингибиторов протонового насоса, некоторых антидепрессантов и прочих препаратов; индометацин одновременно и сам метаболизируется этим изоферментом. Фенилбутазон ингибирует изофермент 2С9, метаболизирующий большинство НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина 11 – ирбесартан и лозартан, некоторые сахароснижающие и другие препараты. Целекоксиб является ингибитором по отношению к цитохрому 2D6, ответственному за метаболизм большинства психотропных препаратов и бета-адреноблокаторов. Гепатотоксическое действие наиболее выражено у препаратов, обладающих эффектом первого прохождения через печень - АСК, диклофенака, а также у индометацина и фенилбутазона.

Основным путем элиминации является почечный. НПВП характеризуются различной интенсивностью процессов биотрансформации (превращений в печени) и почечной экскреции. Это и определяет различие в их длительности действия. Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50%, колеблется у разных препаратов от 1 часа до 24 и более часов. Длительность периода полувыведения определяет кратность назначения препаратов. В соответствии с этим НПВП подразделяют на три группы по продолжительности действия.

Препараты короткого действия (Т1/2 = 1-8 часов, назначают 3 раза в сутки)
  • Ибупрофен
  • Индометацин
  • Фенопрофен
  • Диклофенак
  • Кетопрофен
  • Нимесулид и др.

Препараты средней продолжительности действия (Т1/2 = 10-20 часов, назначают 1-2 раза в сутки):
  • Напроксен
  • Дифлунисал
  • Мелоксикам
  • Целекоксиб
  • Рофекоксиб

Препараты длительного действия (Т1/2 > 24 часов, назначают 1 раз в сутки):
  • Пироксикам
  • Фенилбутазон

Улучшение фармакокинетических характеристик НПВП достигнуто созданием лекарственных форм пролонгированного действия (ретардных форм). Медленное высвобождение действующего вещества позволяет длительно поддерживать достаточно высокий, постоянный уровень препарата в крови, сократить число приемов в день и добиться некоторого (но не полного!) улучшения переносимости НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака, ибупрофена и флурбипрофена.