Болезнь Паркинсона: современные возможности терапии

Вид материала

Содержание

Нейропротекторная терапия
Симптоматическая терапия
Леводопосодержащие препараты
1. Препараты, содержащие только леводопу
2. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
3. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
4. Препараты быстрорастворимой формы, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
5. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК и катехол–0–метилтрансферазы
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).
Международное непатентованное название
Препараты амантадина
Международное непатентованное название
Ингибиторы катехол–0–метилтрансферазы.
Международное непатентованное название
Ингибиторы моноаминооксидазы типа В.
Международное непатентованное название
Антихолинергические препараты
Международное непатентованное название
Основные принципы лечения БП.
Выбор препаратов для начальной терапии.
...
Полное содержание

Подобный материал:

Болезнь Паркинсона: современные возможности терапии

Лихачев С.А.,

Войтов В.В.,

Ващилин В.В.

РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с преимущественным поражением дофаминергических нигростриарных нейронов, приводящее не только к выраженным двигательным нарушениям, но и к социально–бытовой дезадаптации и снижению качества жизни пациентов. Распространенность в популяции составляет до 200 на 100 000 населения, увеличиваясь в старших возрастных группах. Чаще всего, заболеванием страдают люди старше 60 лет, однако встречаются случаи БП и у лиц моложе 40 лет. По данным European Parkinson’s Disease Association (EPDA), в 2000 г. в Европе насчитывалось около 5 млн человек с БП. Среди хронических прогрессирующих заболеваний ЦНС БП занимает второе место после болезни Альцгеймера. Заболеваемость БП не зависит от половой и расовой принадлежности, социального положения и места проживания. Этим недугом страдали такие известные личности, как художник Сальвадор Дали и китайский лидер Мао Цзэдун, политик Ясир Арафат и Папа Римский Иоанн Павел II.

В 1817 г. английский врач и аптекарь Джеймс Паркинсон описал симптоматику «дрожательного паралича», проявляющегося дрожанием рук и ног, скованностью и замедленностью движений. В 1892 году французский врач, основоположник клинической неврологии Жан–Мартен Шарко по имени первоописателя предложил термин “болезнь Паркинсона”. В день рождения Дж. Паркинсона 11 апреля, ежегодно отмечается Всемирный день болезни Паркинсона. Несмотря на то, что болезнь описана довольно давно, в настоящее время сохраняется много проблем, связанных с лечением данного заболевания.

Ядро клинической картины БП составляет классическая триада симптомов: олигобрадикинезия, ригидность, тремор. Затем постепенно присоединяются нарушения постуральных реакций. Проведенные патоморфологические исследования свидетельствуют о том, что снижение уровня дофамина в стриатуме вследствие дегенерации нейронов коррелирует с выраженностью брадикинезии. Выявлены и другие морфологические и биохимические поломки в мозге пациентов с БП: в холинергических педункулопонтинных ядрах, в норадренергическом голубом пятне, серотонинергическом ядре шва и глутаматергических ядрах таламуса. Эти нарушения предположительно приводят к дополнительным проявлениям болезни, таким как вегетативные расстройства, диссомния, депрессия, брадифрения, деменция.

Медикаментозное лечение, являясь пожизненным, на современном этапе составляет основу комплексной патогенетической терапии БП. В фармакотерапии выделяют два основных направления: нейропротекция и симптоматическая терапия.

Нейропротекторная терапия направлена на защиту нервных клеток от разрушения вследствие прогрессирующего дегенеративного процесса и считается перспективной для снижения темпа прогрессирования заболевания. Для многих веществ была доказана способность предупреждать нейродегенерацию в клеточных культурах и в моделях паркинсонизма у животных. Среди них наибольшее внимание исследователей заслуживают:1) антиоксиданты (витамин Е и С, тиоктовая кислота); 2) противовоспалительные агенты (ингибиторы циклооксигеназы–2, ингибиторы синтетазы азота); 3) трофические факторы (глиальный нейротрофический фактор, мозговой фактор роста, фибробластный фактор роста) и их индуктор – витамин D3; 4) коэнзим Q10; 5) антиапоптотические вещества (ингибитор капсазы, блокаторы кальциевых каналов).

У некоторых лекарств, таких как агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), никотин и кофеин, и, возможно, агонистов γ–аминобутириловой кислоты и антагонистов глутамата отмечена способность снижать оксидативный стресс за счет восстановления нейрональной активности. Данные препараты, однако, не показали нейропротекторную активность в клинических испытаниях.

Симптоматическая терапия позволяет уменьшить основные симптомы заболевания за счет коррекции возникающего в мозге дисбаланса дофаминергической системы: повышения синтеза дофамина или снижения его катаболизма, прямой стимуляции дофаминергических рецепторов, а так же модуляции взаимодействия других медиаторных систем, в особенности глутаматергической и ацетилхолинергической.

В настоящее время с целью симптоматической терапии используются следующие группы противопаркинсонических средств (ППС):

предшественники дофамина (леводопа обычно в комбинации с ингибитором периферической ДОФА–декарбоксилазы (ДДК);
АДР, непосредственно стимулирующие постсинаптические рецепторы;
средства, снижающие катаболизм уже образованного дофамина в неповрежденных дофаминергических нейронах (ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) типа В, ингибиторы катехол–0–метилтрансферазы (КОМТ);
блокаторы возбуждающего влияния глутамата на N–метил–D–аспартат (NMDA)–рецепторы (амантадин и его аналоги);
антихолинергические препараты.

Леводопосодержащие препараты после выявления уменьшения содержания дофамина в стриатуме при БП, традиционно составляют "золотой стандарт" терапии этого заболевания. Дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер. Поэтому применяют метаболический предшественник дофамина леводопу, которая проникает через гематоэнцефалический барьер и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДДК превращается в дофамин. Патогенетически оправданной и поэтому широко распространенной в мире является комбинация леводопы с ингибиторами периферической ДДК карбидопой или бенсеразидом. Это позволяет уменьшить дозу препарата и вероятность периферических побочных эффектов (ПЭ). Терапевтическое действие наступает у 75% больных с различным латентным периодом отдельных симптомов. Лечение БП рекомендуется начинать с приема препаратов, содержащих леводопу в дозе 50 (62,5)мг 3–4 раза в сутки. При хорошей переносимости дозу следует постепенно увеличивать, в зависимости от реакции больного. Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе, содержащей 300–800мг леводопы в 3–4 или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может понадобиться 4–5 недель. Новым шагом в заместительной терапии БП стал синтез препаратов леводопы пролонгированного действия – мадопар ГСС (Madopar HBS англ. "hydrodynamically balanced system" – гидродинамически сбалансированная система), синемет–CR (Sinemet CR англ. "controlled release" – контролируемое высвобождение). Данные препараты обеспечивают контроль флюктуаций (колебаний) двигательного дефекта с уменьшением дискинезий “пика дозы”, сокращением акинезий “конца дозы”, положительным влиянием на феномены “включения–выключения”, а также позволяет контролировать ночные проблемы (невозможность повернуться, болезненные судороги в ногах, невозможность встать с постели и т.д.). Замедленное высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечном тракте обеспечивает более длительный эффект (до 8 часов), однако относительно низкая биодоступность леводопы в составе данных лекарственных форм требует повышения общей дозировки действующего вещества в среднем на 20–30%. Другую цель преследует внедрение в клиническую практику быстрорастворимой формы леводопы – Мадопара диспергируемого (Madopar Ds). Данный препарат применяют при утренней акинезии, при эффекте "пропуска дозы" леводопы. Его применение позволяет получить быстрое начало действия препарата, преодолеть трудности при глотании, а также позволяет корригировать акинетические и вегетативные атаки при неожиданных "выключениях" – т.е. в тех случаях, когда необходимо быстрое "включение" пациента. Также данную форму препарата удобно назначать как фармакологическую тест–нагрузку. Таблетку быстродействующего мадопара необходимо растворить в 25–50мл воды и размешать. Принимать нужно не позднее, чем через 30 минут после растворения. Современная концепция терапии БП рекомендует сочетанное применение на протяжении суток как традиционных, так и пролонгированных и быстрорастворимых форм препаратов леводопы. Формы выпуска и дозировки препаратов леводопы представлены в таблице№1.

Таблица 1

Препараты леводопы

1. Препараты, содержащие только леводопу
Levodopa Levopa Laradopa	Содержание леводопы в одной таблетке или капсуле – 0,25 или 0,5г
2. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Препарат	Содержание леводопы, мг	Ингибитора ДДК, мг	Отношение леводопы/ингибитор ДДК
Таблетки леводопа/карбидопа
Sinemet Nakom Madokom	250	25	10:1
Таблетки (капсулы) леводопа/бенсеразид
Madopar–125 Madopar–250	100 200	25 50	4:1
3. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Sinemet CR Madopar HBS	200 100	Карбидопа 50 Бенсеразид 25	4:1
4. Препараты быстрорастворимой формы, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
Madopar Ds	100	Бенсеразид 25	4:1
5. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК и катехол–0–метилтрансферазы
Препарат	Содержание леводопы, мг	Содержание ингибитора ДДК, мг	Содержание ингибитора КОМТ, мг	Соотношение леводопа/ ингибитор ДДК
Stalevo	50 100 150	Карбидопа 12,5 Карбидопа 25 Карбидопа 37,5	Энтакапон 200	4:1

Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Принципиально новым классом лекарственных средств, действие которых направлено на повышение сниженной дофаминергической активности, являются АДР. Действие АДР совершается, минуя дегенерирующие нигростриатные нейроны и обусловливается непосредственным влиянием препарата на постсинаптические рецепторы в подкорковых ганглиях. Различают два основных класса дофаминовых рецепторов: D1 и D2 (подгруппы D2,D3,D4). Терапевтический эффект агонистов связывают со стимуляцией класса D2–рецепторов. АДР подразделяются на эрголиновые и неэрголиновые. В связи с тем, эрголиновые агонисты чаще вызывают ПЭ их использование в настоящее время ограничено. Первоначально АДР были синтезированы в качестве дополнительного средства терапии развернутых стадий БП в комбинации с препаратами леводопы. Однако в 2002 г. возникла новая волна интереса к применению этой группы препаратов, когда в результате международного рандомизированного исследования было продемонстрировано замедление развития нейродегенерации на фоне лечения АДР, верифицированное с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии головного мозга. Наиболее изученным из АДР является прамипексол, в РБ зарегистрирован под названием Мирапекс. Его применение возможно у больных на разных стадиях заболевания. Он эффективен в отношении основных симптомов паркинсонизма: брадикинезии, ригидности и особенно выражено положительное влияние прамипексола на тремор. Также прамипексол благоприятно влияет на психоэмоциональное состояние больных, уменьшая при длительном применении проявления тревожности, апатии и депрессии, нейропсихологические исследования выявили достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений. Благодаря перечисленным свойствам лечение больных в возрасте 50–60 лет и моложе следует начинать с применения этого препарата, по возможности откладывая начало приема препаратов леводопы. При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП, прамипексол значительно уменьшает риск развития двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Монотерапия Мирапексом может быть успешной в течение нескольких лет. Через несколько лет эффективность лечения АДР уменьшается и появляется необходимость присоединения препаратов леводопы. Добавление прамипексола к леводопасодержащим препаратам позволяет снизить ее дозу в среднем на 30%, уменьшает продолжительность периода «выключения», но у некоторых больных может усиливать дискинезии.

Пирибедил (патентованное название Проноран) – является селективным агонист D2/D3–рецепторов и антагонист а2–адреноцепторов, что лежит в основе его клинической эффективности. Проведенные исследования эффективности Пронорана свидетельствуют о более высокой активности в отношении мышечной ригидности и постуральной неустойчивости по сравнению с его влиянием на тремор покоя. Препарат может быть использован как в виде монотерапии на начальных стадиях болезни, так и в составе комбинированной терапии на более поздних стадиях вместе с препаратами леводопы, амантадином и другими ППС.

В настоящее время группу АДР рассматривают как базовую в общей стратегии лечения БП на всех ее стадиях, особенно у пациентов молодого возраста, ориентированных на более длительную, многолетнюю перспективу противопаркинсонической терапии. Преимуществами данной группы препаратов также является длительный период полувыведения (более 8 часов). При неэффективности выбранного АДР в терапевтической дозе, или снижении эффекта при длительном приеме, его можно заменить его другим агонистом. Суточную индивидуальную дозу АДР подбирают медленно, увеличивая ее в течение нескольких недель для предотвращения ПЭ. Формы выпуска и дозировки АДР представлены в таблице №2.

Таблица 2

Агонисты дофаминовых рецепторов

Международное непатентованное название	Патентованное (коммерческое) название препаратов	Содержание активного вещества в одной таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Эрголиновые Бромокриптин Каберголин Лизурид Перголид	Bromocriptin, Parlodel Dostinex Lizenil Permax	2,5 0,5 0,2 0,05; 0,25; 1	15–25 1,5–5 0,4–6 0,75–5
Неэрголиновые Пирибедил Прамипексол Ропинирол	Pronoran Mirapex Requip	50 0,25; 0,5; 1; 1,5 0,25; 1; 2;5	100–250 1.5–4,5 6–15

Препараты амантадина увеличивают синтез дофамина в пресинаптических терминалях, ускоряют высвобождение дофамина в синаптическую щель, тормозят обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, обладают холинолитическим действием, блокируют NMDA–глициновые рецепторы и ослабляют возбуждающие кортикостриарные влияния. Амантадины достаточно эффективны при ригидных и акинетических формах, меньшее влияние оказывают на тремор. Препарат существует в двух формах – амантадина гидрохлорид (мидантан) и амантадина сульфат (ПК–Мерц). Их различие, в основном связано с фармакокинетическими показателями. Более длительное действие (до 12ч) и отсутствие выраженных колебаний концентрации амантадина сульфата в плазме крови и соответственно в мозговой ткани, обеспечивает более стабильное действие препарата в течение суток, что выгодно отличает его от амантадина гидрохлорида. Отличительной особенностью амантадинов является их малая токсичность. В качестве самостоятельного препарата амантадины менее эффективны, чем при использовании их в комплексе с другими антипаркинсоническими препаратами, прежде всего с леводопосодержащими средствами. Имеющиеся формы амантадина для внутривенных инфузий (амантадина сульфат) становятся незаменимыми при купировании акинетических кризов. Дозы и формы выпуска амантадинов представлены в таблице №3.

Таблица 3

Препараты амантадина

Международное непатентованное название	Патентованное (коммерческое) название препаратов	Содержание активного вещества в одной таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Амантадина гидрохлорид	Midantan, Viregyt, Symmetrel	100	300–500
Амантадина сульфат	PK–Merz	100	300–500

Ингибиторы катехол–0–метилтрансферазы. Уровень леводопы и дофамина снижается в результате метилирования под воздействием фермента КОМТ. Ингибиторы КОМТ уменьшают уровень неактивных метаболитов леводопы в кровеносном русле и головном мозге, увеличивая ее биодоступность. Возможность торможения процесса метилирования реализуется путем назначения ингибиторов КОМТ двух видов: центрального действия (толкапон) и периферического действия (энтакапон). В связи с механизмом действия назначают ингибиторы КОМТ в обязательной комбинации с леводопосодержащими препаратами, синхронизируя их прием.

Ингибиторы КОМТ, проходящие гематоэнцефалический барьер, действуют как на периферии (в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле), так и в головном мозге. Толкапон имеет некоторые преимущества, поскольку на поздних стадиях БП метаболизм леводопы осуществляется преимущественно в мозговой глии, также он оказывает антидепрессивный эффект, удлиняет периоды “включения”, позволяет уменьшить дозу леводопы. Однако его широкое использование ограничено, из–за обнаруженной гепатотоксичности. Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ, главным образом периферического действия. Замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект. Энтакапон не обладает гепатотоксичностью и редко вызывает другие ПЭ. Использование энтакапона в качестве вспомогательной терапии позволяет уменьшить двигательные нарушения, пролонгировать эффект однократно принятой дозы леводопы и уменьшить их дозировку, а также уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. В настоящее время выпускается комбинированный препарат, представляющий собой сочетание леводопы, карбидопы и энтакапона – Сталево. Назначают его в тех случаях, когда использование комбинации леводопа + карбидопа малоэффективно. Формы выпуска и дозировки ингибиторов КОМТ представлены в таблице №4.

Таблица 4

Ингибиторы КОМТ

Международное непатентованное название	Патентованное (коммерческое) название препаратов	Содержание активного вещества в одной таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Энтакапон	Comtan	200	600–1400
Толкапон	Tasmar	100; 200	300

Ингибиторы моноаминооксидазы типа В. Эффективность обеспечивается: торможением окислительного расщепления дофамина, ингибированием обратного захвата дофамина, увеличением содержания дофамина в стриатуме, стимуляцией высвобождения и торможением обратного захвата дофамина.

Возможность нейропротекции позволяет назначать ингибиторы МАО типа В на ранней стадии заболевания в виде монотерапии у больных с доминирующим акинетикоригидным синдромом, но они считаются более эффективными в качестве адъювантной терапии при лечении БП в поздней стадии в сочетании с леводопосодержащими препаратами. Их применение приводит к уменьшению выраженности двигательных флюктуаций, дает возможность снизить суточную дозу леводопы и уменьшить выраженность лекарственных дискинезий. Формы выпуска и дозировки ингибиторов МАО типа В представлены в таблице №5.

Таблица 5

Ингибиторы МАО В

Международное непатентованное название	Патентованное (коммерческое) название препаратов	Содержание активного вещества в одной таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Селегилин	Eldepryl, Umex	5	10
Расагалин	Azilect	1	1–2

Антихолинергические препараты снижают повышенную активность ацетилхолинергических структур базальных ганглиев, благодаря чему восстанавливается нарушенное равновесие дофаминергической и холинергической активности в базальных ганглиях. Это старейший класс лекарственных препаратов для лечения БП, но они иногда могут быть полезны и сегодня. Наиболее эффективно холинолитики действуют на тремор, мало изменяя ригидность и брадикинезию. В ряде случаев их используют в качестве вспомогательных средств при лечении леводопой, особенно у пациентов с двигательными флюктуациями. Монотерапия холинолитиками характеризуется выраженными ПЭ и недостаточной эффективностью, хотя и является наиболее доступной в экономическом аспекте. Дозы и формы выпуска холинолитиков представлены в таблице №6.

Таблица 6

Антиацетилхолинергические средства (холинолитики)

Международное непатентованное название	Патентованное (коммерческое) название препаратов	Содержание активного вещества в одной таблетке, мг	Средняя суточная доза, мг
Тригексифенидил	Cyclodol, Artane, Parkan, Parkisan, Parkopan	2	4–6
Бипериден	Akineton, Dekinet, Ipsatol, Paraden, Tasmolin	2	4–6
Трипериден	Norakin	2	4–6

В России для лечения БП предложено средство на основе низкоконцентрированной перекиси водорода (паркон). Некоторые российские авторы считают, что Паркон в большей степени воздействует на ригидность и гипокинезию, в меньшей на тремор. Прием Паркона осуществляется впрыскиванием назального спрея.

Основные принципы лечения БП. Оптимальное время для начала лечения остается дискутабельным. Раннее начало лечения объясняется необходимостью, как можно раньше компенсировать дисбаланс нейротрансмиттеров, а также тем, что раннее начало лечения, возможно, тормозит прогрессирование дегенеративного процесса. Сторонники позднего начала лечения (особенно препаратами леводопы) считают, что назначение лекарств лишь при появлении существенного двигательного дефицита позволяет отсрочить появление ПЭ, связанных с длительной леводопотерапией. Появление нарушений, приводящих к ограничению жизнедеятельности и ухудшению качества жизни больного, является показанием к началу лечения. В таких случаях, при наличии минимальных функциональных нарушений целесообразно назначение препаратов с предполагаемым нейропротекторным действием (ингибиторы МАО–В, АДР, амантадины, антиоксиданты).

Выбор препаратов для начальной терапии. Принцип этапного лечения больных с БП предусматривает применение в начале болезни монотерапии и только при снижении эффективности – применение комбинированной терапии. В настоящее время принято считать, что препаратом первого этапа, особенно у пациентов в возрасте до 50 – 60 лет, может быть АДР, либо амантадин (или их комбинация). В случаях наличия выраженного неврологического дефицита, при позднем обращении больных или при наличии социальных показаний (необходимость продолжить работу до получения пенсии и т.п.), для начальной терапии выбирают препараты леводопы или назначают комбинацию противопаркинсонических препаратов. Если у больного имеются когнитивные нарушения, а так же у пациентов в возрасте старше 70 лет терапию, как правило, сразу начинают с препаратов леводопы.

Назначая лечение следует помнить, что терапия больному будет проводиться пожизненно, и программа лечения на разных этапах должна быть щадящей – обеспечивать удовлетворительный фармакотерапевтический эффект и предупреждать раннее появление ПЭ.

Выбор оптимальной дозы и кратности приема. Оптимальной индивидуальной разовой дозой следует считать такую дозу препарат, при приеме которой наступает максимально возможная коррекция симптомов болезни, но не возникают ПЭ. При оценке эффективности разовой дозы обязательно учитывается продолжительность действия разовой дозы, так как по мере увеличения длительности болезни наступает истощение эффекта дозы, с чем связаны колебания двигательной активности в течение дня. На первой стадии обычно бывает достаточным 3-х кратный прием, при прогрессировании БП– 4х – или 5ти–кратный прием. При необходимости ограничения суточной дозы из–за риска ПЭ, дальнейшее увеличение кратности приема приводит к такому уменьшению разовой дозы, которая не оказывает клинического эффекта. Кроме того, при лечении леводопой увеличение кратности, по–видимому, снижает чувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов. Избыточное «дробление» дневной дозы снижает эффективность фармакотерапии.

Тактика назначения комбинированного лечения. Основанием для поисков эффективной комбинации ППС могут быть следующие причины: 1) недостаточная эффективность начальной монотерапии, т.е. усугубление симптомов БП при прогрессировании заболевания; 2) появление ПЭ при применении терапевтических доз препарата, используемого в качестве монотерапии. В первом случае при недостаточной эффективности начальной монотерапии препарат первого этапа обычно не отменяют, а добавляют к нему одно из других ППС с соблюдением указанных подходов к выбору индивидуальной оптимальной дозы. Во втором случае тактика определяется выраженностью ПЭ. Если, например, он проявляется рвотой и не купируется уменьшением дозы, то препарат отменяют. При умеренно выраженном ПЭ сначала добавляют другой препарат, чтобы не утратить эффективность терапии, потом снижают дозу или отменяют препарат, ответственный за ПЭ.

Индивидуальная дневная программа комбинированного приема ППС предусматривает три возможных варианта: 1) каждое из ППС, входящих в программу комбинированного лечения, назначается в одной и той же дозе на каждый прием в течение дня (обычно 3–4 раза); 2) число приемов каждого из ППС в течение дня одинаково, но разовая доза каждого из них может быть различной; 3) число приемов каждого из ППС, величина разовой дозы и комбинация ППС при утреннем, дневном и вечернем приеме могут быть различны.

Перерывы в приеме лекарств. Фундаментальной предпосылкой концепции полезности перерывов фармакотерапии является предположение о том, что при непрерывном насыщении организма лекарствами чувствительность взаимодействующих с ними рецепторов снижается, а, следовательно, снижается и эффективность лекарственных средств. Полагают, что перерывы в приеме препаратов «дают отдых» рецепторам, а после «отдыха» восстанавливается их чувствительность к лекарствам и как следствие, повышается эффективность терапии. Рекомендуемые короткие перерывы, приуроченные к субботе и воскресенью у больных, продолжающих работу, получили название «выходных дней»; более продолжительные перерывы (их продолжительность авторами четко не определяется) – «лекарственных каникул». В реальной жизни причины перерыва в приеме лекарств могут быть различными, чаще всего это связано со сложностями постоянного медикаментозного обеспечения, отсутствие четкого представления больных о необходимости непрерывного приема ППС.

В настоящее время большинство исследователей считают, что «лекарственные каникулы» не повышают эффективность фармакотерапии. Этот прием оправдан только в одном случае – если у работающего больного возникают ПЭ, а программа их коррекции (снижение дозы препарата, замена его другим, изменение состава комбинированной терапии) оказывается неэффективной. При этом в «выходные дни» более целесообразно не полностью отменять лечение, а снижать дозу препаратов на 25–30%. Практика применения «лекарственных каникул» (перерывов в приеме лекарств более 3 дней), не дает желаемого эффекта, у больных с выраженными проявлениями может вызвать стойкое ухудшение состояния. Восстановить исходное состояние иногда не удается даже при возвращении к прежней схеме приема ППС.

Все ППС вызывают побочные эффекты. При лечении холинолитиками чаще всего отмечаются периферические ПЭ – сухость во рту, нарушения аккомодации и мочеиспускания. Препараты этой группы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, интеллектуально-мнестических нарушениях.

ПЭ при применении амантадинов редки и проявляются в виде возбуждения, бессонницы, головокружения, сухости во рту, зрительных галлюцинаций, ортостатической гипотензии, отеков ног.

ПЭ, обусловленные приемом энтакапона связаны с увеличением содержания леводопы (тошнота, галлюцинации, нарушения сна), наблюдаются достаточно редко. Применение толкапона (центральный ингибитор КОМТ) дает значительно более выраженные ПЭ. В настоящее время целесообразность применения толкапона в комбинированной терапии БП обсуждается.

ПЭ при использовании АДР: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, галлюцинации, лекарственные дискинезии, сердечные аритмии, периферические отеки, феномен Рейно, легочный и ретроперитонеальный фиброз, нарушения сна, у части больных наблюдаются запоры.

ПЭ препаратов леводопы проявляются в трех сферах: в вегетативной нервной системе (тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, тахикардия), моторной системе (дискинезии, клинические флюктуации), психической сфере (беспокойство, возбуждение, галлюцинации, депрессии с опасностью суицида), также зарегистрировано тератогенное действие препарата.

Коррекция побочных эффектов ППС. При монотерапии БП источник ПЭ очевиден, задача его коррекции сводится к постепенному уменьшению дозы или, в крайнем случае, к отмене препарата. При комбинированной терапии применяется программа последовательного определения препарата, источника ПЭ. С этой целью уменьшают дозу одного из препаратов или полностью отменяют его. Если ПЭ не исчезает, то возобновляют прием препарата в прежней дозе. Таким образом, последовательно исследуют возможную роль каждого из препаратов комбинированного лечения в генезе ПЭ. Доза препарата–источника ПЭ должна быть уменьшена. Если при этом снижается общая эффективность комбинированной терапии, то осуществляется последовательная коррекция (увеличение) доз других препаратов для восстановления эффекта терапии.

Клинический патоморфоз БП при длительном лечении леводопой. При длительном течении болезни и длительной терапии препаратами леводопы наступают изменения клинической картины, неизвестные в эру до применения леводопы. В их генезе играют роль прогрессирующая дегенерация нигростриарных нейронов и изменения функционального состояния дофаминовых рецепторов (ДА–рецепторов), а также изменение реакции нейронов и рецепторов на флуктуирующее поступление леводопы из плазмы. Феномен истощения эффекта дозы («wearing–off phenomenon»), или феномен ухудшения состояния к концу действия дозы («end–of–dose deterioration») связан с укорочением продолжительности действия разовой дозы леводопы. По мере прогрессирующей дегенерации нейронов пролонгированная реакция на однократный прием леводопы сменяется реакцией средней продолжительности и далее – укороченной реакцией. Первым признаком истощения эффекта дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарств или при пропуске очередного приема днем. Феномен истощения разовой дозы принято диагностировать, если продолжительность эффекта становится менее 3 часов. При этом нарастание симптомов БП по мере истощения эффекта дозы происходит постепенно. Феномен «включение–выключение» («on-off») проявляется быстрым наступлением и, после укороченного периода «включения», быстрым прекращением эффекта разовой дозы. При этом у некоторых больных наблюдается отсроченное (от приема лекарства) «включение» и разная выраженность «выключения» – только по утрам, днем или вечером. У большинства больных появление феномена имеет связь с каждым приемом леводопы. Реже этот феномен возникает вне связи с приемом леводопы. Застывание (freezing) характеризуется внезапной утратой двигательной активности на несколько секунд или минут. Застывание чаще наступает в период действия очередной дозы, его связывают с внезапной десенситизацией ДА–рецепторов и блокадой дофаминергической активности. Дискинезии при применении леводопы могут развиваться уже в первые годы лечения. Однако обычно их частота и выраженность нарастают по мере продолжительного лечения, и тогда они сочетаются с описанными выше феноменами моторной флуктуации. Выделяют следующие варианты основных дискинезий:

Дискинезия периода «включения» – на фоне действия очередной дозы. При этом если дискинезия совпадает с максимальным эффектом лекарства, ее называют дискинезией «пика дозы», если прослеживается в течение всего периода действия препарата – «дискинезия периода лечебного плато».
Двухфазные дискинезии появляются непосредственно в самом начале периода «включения», после чего исчезают с тем, чтобы появиться в самом конце периода действия дозы. Такая форма дискинезий проявляется баллистическими, хореиформными или медленными дистоническими гиперкинезами в мышцах ног. У части больных двухфазная дискинезия проявляется дистонией позы.
Дистония периода «выключения» проявляется патологической установкой туловища, шеи, гиперкинезом мышц лица, но может быть и генерализованной.

Проявления клинического патоморфоза включают в себя и изменение (вплоть до полного отсутствия) реакции на очередную принятую дозу леводопы. Если отсутствие реакции наблюдается часто, необходимо пересмотреть правильность диагноза, так как явное отсутствие реакции на леводопу уже в первые годы лечения чаще наблюдают при мультисистемных дегенерациях ЦНС.

Особого внимания заслуживают такие проявления клинического патоморфоза, как акинетический криз и злокачественный нейролептический синдром, которые возникают на поздних стадиях БП и представляют собой особые формы декомпенсации состояния больных. При присоединении к симптомам акинетического криза (акинезия, ригидность, нарушение глотания и дыхания) высокой гипертермии (40–42°С), спутанного сознания, бреда и галлюцинаций развертывается картина злокачественного нейролептического синдрома. При запаздывании мер интенсивной терапии возможен летальный исход.

Для коррекции проявлений клинического патоморфоза при БП используется следующие приемы:

для коррекции феномена истощения дозы: 1) корректировка дозы и кратности приемов; 2) назначение препаратов леводопы пролонгированного действия; 3) добавление ингибитора КОМТ или ингибитора МАО В;
для коррекции феномена «включение–выключение»: 1) корректировка дозы и кратности приемов; 2) добавление агонистов ДА–рецепторов; 3) назначение препаратов леводопы пролонгированного действия; 4) добавление ингибитора КОМТ или ингибитора МАО В;
для коррекции непредсказуемых флуктуаций, в том числе и непредсказуемых «выключений» и застываний: 1) улучшение условий всасывания – прием лекарств до еды, ограничение белка в рационе; 2) коррекция программы приема; 3) добавление АДР; 4) назначение препаратов леводопы пролонгированного действия; 5) добавление ингибитора КОМТ или ингибитора МАО В.

При коррекции доз и кратности приема нужно следовать определенным правилам:

при увеличении кратности приема следует по возможности не увеличивать суточную дозу;
при увеличении кратности и сохранении стабильной суточной дозы нельзя снижать разовую дозу до уровня, не достигающего порога эффекта.

Оптимальная последовательность применения препаратов для коррекции моторных флуктуации на фоне традиционной комбинированной фармакотерапии БП включает в первую очередь добавление АДР, замену стандартных препаратов леводопы препаратами длительного действия (синемет CR, мадопар HBS), затем добавление ингибитора МАО типа В, ингибитора КОМТ.

Лечение других проявлений поздней стадии БП. Постуральная неустойчивость. Поскольку постуральная неустойчивость связана в большей мере не с дофаминергическими системами, лечение леводопой не уменьшает ее. Однако дискинезии, вызванные леводопой, могут усугублять постуральную неустойчивость. Таким образом, причиной падений может быть результатом как недостаточной, так и избыточной терапии леводопой. Если наблюдение за больным приводит к выводу, что причиной падений служит индивидуально завышенная доза леводопы, то для коррекции постуральной неустойчивости требуется максимально возможная замена леводопы (например, 1/3 или 1/2 часть дозы леводопы) АДР. Эмпирически установлено, что 10 мг бромокриптина заменяет 50–100 мг леводопы (в препаратах с ингибиторами ДДК). В то же время при значительном учащении падений и резистентности постуральной неустойчивости к коррекции дозы леводопы возникает необходимость повторного МРТ–исследования для уточнения диагноза.

Наиболее частыми немоторными проявлениями БП являются: психотические, когнитивные и аффективные расстройства, нарушения сна и бодрствования, а также вегетативные нарушения. Такие проявления иногда вносят больший вклад в нарушение повседневной жизнедеятельности пациентов, чем двигательные нарушения. Для коррекции когнитивных и аффективных нарушений используют ноотропы, антидепрессанты, хотя их эффективность не доказана в контролируемых клинических испытаниях. В некоторых открытых исследованиях показан благоприятный эффект ингибиторов холинэстеразы (Галантами, Ривастигмин) в терапии когнитивных нарушений. Для лечения психотических нарушений, как правило, требуется коррекция схемы лечения. В первую очередь снижают дозу или отменяют недавно назначенный или наименее «полезный» препарат. Затем назначают малые дозы атипичных нейролептиков (клозапин) 6,25–12,5мг с постепенным повышением при необходимости. Нарушения сна и ночные пробуждения чаще вызваны усилением симптомов БП в ночное время (ночная акинезия), в этом случае следует увеличить вечернюю дозу леводопы или заменить стандартный препарат на леводопосодержащее средство пролонгированного действия, либо добавить АДР перед сном. Если коррекция ППС не устранила инсомнию, то целесообразно назначение антидепрессантов с седативным эффектом (амитриптиллин). Бензодиазепиновые снотворные можно назначать лишь на очень короткий срок или эпизодически. При повышенной дневной сонливости необходимо попытаться нормализовать ночной сон, скорректировать ортостатическую гипотензию или гипотензию после приема пищи, а также установить оптимальный для пациента режим дневной активности.

Вегетативные нарушения. Ортостатическая гипотензия может усугубляться большими дозами леводопы и АДР. Поэтому при наличии ортостатической гипотензии леводопу следует назначать в минимально эффективной разовой дозе, чтобы избежать болюсного эффекта большой дозы. Следует корригировать факторы, усугубляющие ортостатическую гипотензию, например, избегать снижения объема циркулирующей крови при применении диуретиков. Эффективный компонент объема циркулирующей крови можно увеличить назначением минералокортикоида–флудрокортизона (кортинеф) или ношением эластичных чулок. При пищевой гипотензии прием перед едой Мотилиума или ингибитора синтеза простагландинов (индометацин).

Акинетический криз. Акинетический криз – особая форма декомпенсации БП, обычно наблюдаемая у больных на поздних стадиях заболевания. Он может быть результатом нарушения схемы приема ППС, «лекарственных каникул», декомпенсации соматических заболеваний, черепно-мозговой травмы, хирургических операций (особенно под наркозом). Криз возникает остро и проявляется резким нарастанием акинезии и ригидности, сохраняющимся более 24 ч. Больной утрачивает способность глотать, нарушается деятельность дыхательной мускулатуры. Часто наблюдаются вегетативные нарушения (недержание мочи, запоры, тахикардия, потливость, артериальная гипотензия), спутанность сознания, депрессия. Возникает критическая ситуация, когда больной не может принимать пищу, жидкость и таблетированные лекарства, возникает угроза аспирационной пневмонии и асфиксии. Лечение таких больных должно проводиться в условиях отделения интенсивной терапии.

Хирургическое лечение.

В комплексной патогенетической терапии БП при снижении эффективности фармакотерапии, наличии флюктуаций, не поддающихся медикаментозной коррекции, прибегают к хирургическим методам лечения. Существует несколько видов нейрохирургических операций:

Стереотаксические деструктивные методы: таламотомия, паллидотомия, субталамотомия. Эти методы применяются в РНПЦ неврологии и нейрохирургии МЗ РБ с августа 2008года. Такие операции показаны в тех случаях, когда пациент находится в сравнительно молодом возрасте (менее 65 лет) и симптомы его заболевания не поддаются соответствующему медикаментозному лечению. Критерии отбора на этот метод хирургического лечения:
- Длительность БП составляет пять лет и выше.
- Невозможность адекватного контроля заболевания при помощи лекарственных препаратов.
- Снижение качества жизни из-за дискенезий или тремора.
- Уменьшение выраженности двигательных расстройств на 50% и более во время теста с леводопой.
- 3 балла и менее по шкале Хена-Яра в лучшем медикаментозном периоде – «включения».

Проведение операции противопоказано при выраженной атрофии мозга, очаговых поражениях мозга, коагулопатиях, терапии антикоагулянтами и иммунодепрессантами, психических нарушениях. Операция сравнительно небольшая по объёму и производится через отверстие, проделанное в черепе под местным наркозом. Для этого применяется специальное фиксированное к черепу устройство – стереотаксический аппарат. Нейрохирургическое вмешательство связано со сравнительно небольшим риском и в настоящее время является эффективным методом лечения.

Стереотаксический метод глубокой стимуляции мозга (Deep Brain Stimulation). Метод DBS основан на использовании импульсов электрического стимулятора, внедряемого поверхностно в организм пациента. По специально установленным электродам импульсы подаются в базальные ганглии головного мозга, в частности, nucleus subthalamic (субталамическое ядро), вызывая высокочастотное раздражение, что приводит к заметному улучшению в течении болезни. Впервые такие операции были проведены французскими хирургами Бенабидом и Поллаком в конце 80-х годов XX в. В Европе, Канаде и Австралии такие операции широко применяются с 1998, а в США с 2002 года. На сегодняшний день это наиболее эффективный и наименее инвазивный метод нейрохирургического вмешательства при БП. После операции наступает значительное улучшение основных симптомов: снижается мышечная ригидность и тремор, исчезает скованность, улучшается походка. Пациенты могут вернуться к нормальной повседневной деятельности, значительно сократить объем принимаемых лекарств. Внедрение таких операций в РНПЦ неврологии и нейрохирургии запланировано на 2009 год. Однако и этот метод лечения не может считаться решением проблемы, потому что симптомы заболевания через несколько лет могут возобновиться.

Разрабатываются новые способы лечения, такие как внутримозговая трансплантация дофаминсинтезирующей эмбриональной ткани. Широкое внедрение этого метода сдерживается из-за юридических и морально – этических аспектов. Изучается терапевтическая эффективность низкомолекулярных пептидов при лечении ригидно-дрожательной формы БП (аутогемоликворотрансфузия), а также возможности магнитостимуляции головного мозга.

К нефармакологичеким методам лечения относят:

обучение пациента и его родственников организации повседневной деятельности (гигиена, питание, туалет, режим труда и отдыха, лечения);
лечебная физкультура (коррекция походки, осанки и мимики, речевая терапия);
мануальная терапия (постизометрическая релаксация, рефлексотерапия);
диета.

Коррекция некоторых симптомов БП:

Для уменьшения постурального тремора используют бета-адреноблокаторы (пропроналол, надолол), барбитураты (примидон), бензодиазепины (лоразепам, диазепам), противосудорожные препараты (карбомазепин);
При депрессии назначают антидепрессанты – людиомил, амитприптилин, флуоксетин;
При миалгиях или крампи – уменьшают дозу леводопы и назначают агонист ДА–рецепторов, при необходимости баклофен;
Для купирования тошноты можно использовать домперидон с постепенной отменой;
При запорах рекомендуется обильное питье, продукты, богатые клетчаткой, растительное масло. При необходимости назначение слабительных средств (бисакодил, регулакс).

В последние годы во всех странах большое внимание уделяется вопросам медико-социальной реабилитации и активного участия в повседневной жизни пациентов с БП. Разработан ряд реабилитационных программ различной продолжительности, как амбулаторных, так и стационарных. В связи с фармакоэкономическими аспектами БП, обусловленными высокой распространенностью заболевания, прогрессирующим течением болезни и инвалидизацией больных, остро обозначился вопрос унификации программ медпомощи таким пациентам в РБ.

Неизлечимость БП средствами современной медицины требует поиска новых препаратов и методов лечения. Большие надежды возлагаются на трансплантацию стволовых клеток, получаемых от самого больного, что снимает многие морально–этические проблемы, связанные с применением эмбриональной ткани и имеет большое будущее. При условии адекватного лечения с использованием современных возможностей терапии, продолжительность жизни пациентов с БП, может приближаться к таковой в общей популяции.

Литература

Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона. // Лечение нервных болезней. – 2001 – Т.2, №3 (5). – С.3 – 11.
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: Мед–пресс, 1999. – 415 с.
Иллариошкин С.Н. Основные принципы терапии болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. – 2004. – Т.12, № 10.– С.604–608.
Карабань И.Н., Н.В. Карасевич. Агонисты дофаминовых рецепторов в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона. Здоровье Украины» №3 2008. 26–27с.
Карпова Е.А., Иванова–Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н., Маркова Е.Д., Черникова Л.А., Тимербаева С.Л. Динамика основных симптомов болезни Паркинсона на фоне терапии пронораном // Неврологический журнал.– 2003 – Т.8 – №2 – С.49 – 52.
Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). – М.: Медицина, 2002. – 335 с.
Левин О.С. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней. – 2003 – Т.4, №1 (9) – С.14 – 17.
Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Болезнь Паркинсона и паркинсонизм / Клиническая неврология. – М.: Медицина – 2002. – Т.II – С.525 – 543.
Пилипович А.А., Садеков Р.А., Голубев В.Л. Проноран в лечении начальных стадий болезни Паркинсона // Лечение нервных болезней – 2003 – Т.4, №3(11) – С.22 – 26.
Садеков Р.А., Вейн А.М. Лечение паркинсонизма.– М.: МИА.– 2001.– 96 с.
Федорова Н.В., Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Consilium medicum. – 2001. – Т.3, №5 – С.237 – 242.
Хаасс А. Новые аспекты терапии болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2001 – Т.101, №5. – С.54 – 55.
Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства. – М.: МИА, 2002. – 608 с.
Щедеркин Р.И. Лечение болезни Паркинсона. //"ФАРМ–Практик" –2005. №7. С.38–47.
Kumar N., Van Gerpen J.A., Bower J.H., Ahlskog J.E. Levodopa–dyskinesia incidence by age of Parkinson's disease onset // Mov. Disord. – 2005. – Vol. 20, № 3. – P. 342–344.
Loher TJ, Burgunder JM, Weber S, et al. Effect of chronic pallidal deep brain stimulation on off period dystonia and sensory symptoms in advanced Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73:395–399.
Moller J.C., Oertel W.H., Koster J. et al. Long–term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results from a European multicenter trial // Mov. Disorders. – 2005. – Vol. 20. – P.602–610.
Olanow C.W. The role of dopamine agonists in the treatment of early Parkinson's disease // Neurology. – 2002. – Vol. 58, № 4 (Suppl. 1). – P. S33–S41.
Parkinson's Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: a 4–year randomized controlled trial // Arch. Neurol. – 2004. – Vol. 61. – P. 1044–1053.

Blog

Болезнь Паркинсона: современные возможности терапии

Содержание

Карабань И.Н., Н.В. Карасевич. Агонисты дофаминовых рецепторов в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона. Здоровье Украины» №3 2008. 26–27с.