Аллельные варианты генов-кандидатов подверженности туберкулезу у русского населения Западной Сибири
Дипломная работа - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие дипломы по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
?сия (Тува)238263274С/Т, INT4, 1465-85G/A, D543N,1465-85G/AРудко А.А. и др., 2004Китай120240INT4, D543N, 3UTRD543N, 3UTRLiu W. et al., 2004
Способность уничтожать внутриклеточных паразитов зависит от стадии активации макрофагов и приобретается ими под действием цитокинов, в частности, под действием гамма интерферона (IFN-g), которые выделяются стимулированными лимфокинпродуцирующими Т-клетками [Ройт А., 1991]. Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейкины, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие. К общим главным свойствам цитокинов, объединяющим их в самостоятельную систему регуляции, относятся: плейотропизм и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности действия, саморегуляция продукции и формирование цитокиновой сети. Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Гиперпродукция цитокинов ведет к развитию системной воспалительной реакции и может служить причиной развития ряда патологических состояний [Симбирцев А.С., 2002].
Мутации генов некоторых цитокинов, играющих важную роль в механизмах иммунологической защиты против микобактерий, а так же мутации генов кодирующих рецепторы к этим интерлейкинам могут играть свою роль в предрасположенности к туберкулезу. Так, генетически измененные мыши ("нокауты"), лишенные гена, кодирующего IFN-g или рецептор к нему, очень чувствительны к заражению микобактериями [Flynn J. et al., 1993]. Описаны также случаи летальной БЦЖ инфекции у детей с врожденным дефектом экспрессии рецепторов к IFN-g [Altare F. еt al., 1998]. Примечательно, что в литературе не встречается описание пациентов с генетическим недостатком IFN-g. Вероятно, такие мутации являются фатальными.
Роль макрофагов в противотуберкулезном иммунитете не ограничивается фагоцитозом. Второй основной функцией клеток макрофагального ряда является презентация переработанных микобактериальных антигенов, что необходимо для запуска последующих иммунологических реакций [Покровский В.И. и др., 1979]. Кроме того, макрофаги участвуют в синтезе важнейших медиаторов иммунного ответа при туберкулезе, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др. [Chensue S. et al., 1986]. ИЛ-1 является ключевым элементом в развитии воспаления, биологический эффект которого опосредуется через специфические клеточные рецепторные комплексы. Регуляция действия данного цитокина осуществляется посредством рецепторного антагониста интерлейкина-1, который конкурентно взаимодействует с рецептором к ИЛ-1 и, таким образом, ингибирует провоспалительный эффект [Tarlow J.K. et al., 1993].
S. Chensue и соавторы (1986) считают, что продукция интерлейкина-1 мононуклеарными клетками периферической крови больных является специфическим индикатором активности процесса, более выраженным, чем показатели СОЭ или С-реактивного белка, и предлагают использовать этот показатель для диагностики активного туберкулеза и контроля за эффективностью лечения больных.
В одной из работ была исследована in vitro способность макрофагов синтезировать интерлейкин-1 в ответ на воздействие синтетического активатора макрофагов мурамилдипептида у больных туберкулезом и здоровых доноров. Обнаружено, что макрофаги больных отличает пониженная способность секретировать этот цитокин [Селедцова Г.В. и др., 1991]. Причем при фиброзно-кавернозной форме туберкулеза наблюдалось более выраженное снижение продукции ИЛ-1, чем при инфильтративном туберкулезе [Хонина Н.А. и др., 2000] В настоящее время многие цитокины, в том числе и интерлейкин-1, применяются в клинической практике в виде лекарственных препаратов. Была изучена эффективность лечения больных туберкулезом с применением в комплексной терапии рекомбинантного ИЛ-1b. Наблюдения показали, что использование препарата беталейкина повышает эффективность лечения по закрытию полостей распада, уменьшению и фрагментации специфических фокусов, степени выраженности остаточных изменений [Скворцова Л.А. и др., 2003].
Возможно, неспособность макрофагов активироваться для продукции ИЛ-1 под влиянием стимула связана с мутацией в гене, кодирующем этот цитокин. Было показано, что ген, кодирующий интерлейкин-1b - IL1B находится на хромосоме 2q14, а недалеко от этого гена на участке 2q14.2 расположен ген рецепторного антагониста ИЛ-1b - IL1RN [Patterson D. et al., 1993; Nicklin M.J.H. et al., 1994]. Известны два биаллельных полиморфизма в гене IL1В в позициях - 511 и +3953 [Giovine F.S. et al., 1993; Pociot F. et al., 1992]. Так же описан VNTR полиморфизм во втором интроне гена IL1RN, обусловленный тандемным повтором участка из 86 п.о. от 2 до 6 раз. Пяти аллелям VNTR полиморфизма в зависимости от частоты встречаемости были присвоены следующие названия: самый частый аллель - А1 (четыре повтора), второй по частоте аллель А2 (два повтора), А3 (пять повторов), А4 (три повтора), А5 (шесть повторов) [Tarlow J.K. et al., 1993].
Анализ полиморфизма кластера генов интерлейкина-1 (IL1A, IL1B, IL1RN) у африканцев показал взаимосвязь IL1A, IL1RN с чувствительностью к туберкулезу. Так, гетерозиготы по аллелю 2 VNTR полиморфизма гена IL1RN статистически значимо реже встречались среди больных туберкулезом, чем в контрольной группе. Однако авторы отмечают отсутствие влияния полиморфизма IL1B на подверженность туберкулезу [Bellamy R., Ruwende C., 1998]. В другом исследовании не было найдено различий в частотах генотипов IL1RN между выборками больных легочным ?/p>