Зависимость нейротропных эффектов салицилатов кобальта и цинка от кальция
Курсовой проект - Химия
Другие курсовые по предмету Химия
?иловая кислота (АК), ацетилсалицилат лизина, салол - являются важными лекарственными веществами [1, 7, 19, 23]. СаК - антисептик, раздражающее и кератолитическое средство [7, 19]. Она входит в состав мазей, паст, присыпок и растворов для лечения кожных заболеваний и грибковых заболеваний ногтей [32]. СаК применяют также в качестве консерванта некоторых пищевых продуктов, полупродукта в синтезе красителей и фунгицидов [1]. Салицилат натрия, салициламид, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалицилат лизина известны как жаропонижающие, противовоспалительные и болеутоляющие средства; фениловый эфир (фенилсалицилат, салол) - антисептик; метисалицилат - противоревматическое средство; п-аминосалициловая кислота - противотуберкулёзное средство [1, 7, 19].
1.2.1 Биологическое действие салицилатов
Салицилаты - нестероидные противовоспалительные препараты, оказывающие антипиретическое (жаропонижающее), анальгезирующее, и противовоспалительное действие [1, 7, 24], а аспирин обладает ещё и антиагрегантным (уменьшает агрегацию тромбоцитов) и антиподагрическим действием.
Основным механизмом действия салицилатов в качестве фармакологических препаратов является необратимая инактивация ацетилированием обоих изоформ ЦОГ - ключевого фермента в синтезе из арахидоновой кислоты простагландинов, простациклинов и тромбоксана [7, 19, 23].
Предполагают, что противоспалительное действие АК и других салицилатов не исчерпывается только влиянием на систему простагландинов. Так, ацетилированная ЦОГ-2 может образовывать 15-R-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту, превращающуюся при помощи 5 липооксигеназы в 15-эпилипоксин А4, который обладает мощным противовоспалительным действием и усиливает эффект салицилатов [19]. Кроме того, салицилаты снижают активность гиалуронидазы и ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путём торможения образования АТФ [7, 19, 23].
Известно, что салицилаты в больших дозах тормозят сокращение поперечнополосатой мускулатуры, а АК ингибирует спазмогенное действие простагландинов на гладкую мускулатуру [39].
Отрицательное действие салицилатов на организм связано с их ингибирующим влиянием на изоформу фермента ЦОГ - ЦОГ-2 [3, 7, 19, 29]. К таким побочным эффектам относят ульцерогенное действие (появление язв желудка и желудочных кровотечений) [7, 8, 19, 29, 36], лекарственное поражение печени (редкое осложнение в виде гепатита или печёночной недостаточности) [7, 19, 20], синдром Рейе [2, 7, 8].
Ульцерогенный эффект аспирина обусловлен торможением факторов свёртывания крови и угнетением синтеза простогландина Е1, оказывающего цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудка [19], а образующаяся при его распаде СаК угнетает кишечную микрофлору [7].
Синдром Рейе - острая энцефалопатия в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов, возникающая после приёма АК или других салицилатов при вирусных инфекциях (грипп, ветряная оспа, гепатит А, СПИД), без лечения заканчивается летальным исходом [2]. Этим заболеванием страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Патогенез синдрома Рейе связывают с повреждением митохондрий, возникающим под влиянием салицилатов и вирусной инфекции.
Ввиду описанных выше побочных действий салицилатов, создание новых лекарственных форм и средств на основе СаК и аспирина, лишённых их негативного воздействия, является важным направлением современной фармакологии [3]. Некоторые авторы указывают на то, что производные СаК с металлами переходной валентности могут обладать рядом выгодных фармакологических свойств [6]. При этом они не вызывают побочных эффектов, которые характерны для СаК, а в ряде других работ отмечено, что противовоспалительное действие салицилатов кобальта, цинка и меди значительно выше аналогичного действия, оказываемого СаК [27, 30, 31].
1.2.2 Эффекты салицилатов кобальта и цинка на нервную систему
В некоторых работах [16, 17] показано, что аппликация салицилатов кобальта (СК) и цинка (СЦ) - оказывают существенное влияние на электрические потенциалы сомы нейронов ППа1 и ППа2 и неидентифицированных клеток ВГ виноградной улитки. Пороговая концентрация воздействия СК и СЦ, при которой проявляются изменения параметров электрической активности нейронов, составляет 10-4 М. Растворы СК и СЦ в концентрации 10-3 М, оказывают активационно-модулирующее влияние на ПД нейронов улитки, увеличивая их продолжительность и инициируя или усиливая группирование в пачки.10-2 М растворы СК и СЦ увеличивают у всех исследованных нейронов длительность ПД, а у некоторых полностью обратимо подавляют импульсную активность. Авторы предполагают, что модулирующие эффекты этих связаны с внутриклеточной системой циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ).
Этими же исследователями показано, что аппликации СК и СЦ приводят к возобновлению импульсной активности нейронов ППа1 при блокировании синаптической передачи ионами кадмия [17]. Вышеупомянутые салицилаты инициируют генерацию ПД у фоновонеактивных изолированных нейронов ППа1, а также оказывают возбуждающее влияние на "молчащие" и неидентифицированные клетки ППаГ и ВГ [16, 17]. СК и СЦ оказывают активирующее влияние на клетку ППа1, подобно влиянию инициирующего фактора (ИФ), который продуцирует генерацию пачечной активности. При активации фосфодиэстеразы цАМФ имидазолом показано, что влияние СК и СЦ связано с их воздействием на систему циклических нуклеотидов [17].
СК и СЦ уменьшают продолжительность синаптической задержки при м