Синтез, физико-химические и фармакологические свойства производных тиазолидона
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
кам (рис. 2) и прочие производные, которые находятся в процессе разработки) были созданы с целью минимизации токсичного влияния на ШКТ, что обусловлено относительно небольшой экспрессией ЦОГ-2 в ШКТ и значительной - в воспаленных тканях и при всех вышеупомянутых патологических процессах (онкозаболевания, резистентность к ЛЗ).и сотрудники провели эпидемиологическое исследование влияния противовоспалительных средств на риск возникновения рака толстой кишки, груди, легких и простаты. Установлено, что при приеме на протяжении двух лет и больше 200 мг целекоксиба или 25 мг рофекоксиба ежедневно наблюдается высокий уровень профилактики этих видов рака.
Одним из перспективных классов гетероцикличних соединений как потенциальных селективных ЦОГ-2 ингибиторов есть производные 4-тиазолидонов (рис. 4).
Рис 4. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - производные 4-тиазолидонов
2.3 Методики синтеза производных тиазолидона
Тиазолидиндион-2,4 был получен впервые в 1865 году Хейнцом при нагревании продукта взаимодействия этилового эфира монохлоруксусной кислоты с роданидом калия с разбавленной соляной кислотой. Препарат именовался в старой химической литературе горчичноуксусная кислота.
Кроме того встречаются также названия: лактам аминоформилтиогликолевой кислоты, 2,4-тиазолидиндион, 2,4-дикетотиазолидин, 2,4-дикетотетрагидротиазол, 2,4-дикетотиазол. Для получения тиазолидиндиона-2,4 могут быть использованы 4 метода синтеза в зависимости от исходного серусодержащего соединения. Первый метод основан на использовании тиоционатов (роданидов) или изотиоционатов (горчичных масел); второй метод - на использовании солей или эфиров тиокарбаминовой кислоты; третий метод - на применении тиогликолевой кислоты; четвертый метод - на превращениях других производных тиазолидона-4 и псевдотиогидантоинов.
Тиоцианатный (изотиоцианатный) метод синтеза
Тиоцианатный метод синтеза основывается на взаимодействии монохлоруксусной кислоты (15) с роданистым калием и гидролизе полученного продукта минеральными кислотами:
Вместо монохлоруксусной кислоты в реакцию могут быть введены её сложные эфиры, а также другие а-моногалогенкарбоновые кислоты, их сложные эфиры или амиды. В последнем случае конечными продуктами реакции являются 5-замещенные производные тиазолидиндиона-2,4.
Все промежуточные продукты синтеза тиазолидиндиона-2,4 могут быть легко выделены. Для дегидротации S-карбоминилтиогликолевых кислот (16) могут быть применены как минеральные кислоты (HCl, H2SO4), так и уксусный ангидрид. Если в реакцию конденсации с монохлоруксусной кислотой (15) ввести горчичные масла (17) вместо роданидов, тогда конечными продуктами реакции являются 3-замещенные производные тиазолидиндионы-2,4 (18):
При замене монохлоруксусной кислоты бензиловой (19), в молекуле которой a-углеродный атом имеет выраженный электрофильный характер, происходит образование 3,5,3-трифенил тиазолидиндиона-2,4 (20) по схеме:
Аналогично при конденсации бензиловой кислоты с другими арилизотиоцианатами были получены 3-о-толил-, 3-м-толил, 3-п-толилпоизводные 5,5-дифенилтиазолидиндиона-2.
Тиокарбаминатный метод синтеза
Исходными веществами при тиокарбаминатном методе синтеза являются соли или сложные эфиры (тиоуретаны, ксантогенамиды) тиокарбаминовой кислоты (21). Этот метод был впервые применен Либерманом и Фельцковым в 1880 г. Промежуточными продуктами реакции являются, аналогично как и при тиоцианатном методе синтеза, S-карбаминилтиогликолевые кислоты:
При взаимодействии аминов (или аммиака) с COS в щелочной среде образуются тиокарбаматы (22), которые легко взаимодействуют с монохлоруксусной кислотой (её солями или сложными эфирами) с образованием тиазолидиндионов-2,4 (14).
Тиогликолевый метод синтеза
Исходным веществом при тиогликолевом методе синтеза является тиогликолевая кислота (23) которую конденсируют с цианатом калия или с изоцианатами (24) согласно схеме:
Реакция с изоцианатами имеет только теоретическое значение для доказательства строения тиазолидиндионов-2,4. В тоже время разработанный А. Е. Кретовым и А. С. Беспалым метод конденсации тиогликолевой кислоты с цианатом калия в кислой (R=H) или нейтральной (R=K) средах дает возможность получить тиазолидиндион-2,4 и его калиевую соль с выходом 96 или, соответственно, 78%.
Превращения роданинов и псевдотиогидантоинов
При конденсации монохлоруксусной кислоты с тиомочевиной (25) в концентрированной соляной кислоте и в присутствии ароматических альдегидов образуются в одну стадию 5-арилиден-тиазолидиндионы-2,4 (26) по уравнению:
Образовавшийся первоначально в реакции псевдотиогидантоин или его 5-арилиденпроизводное подвергаются кислотному гидролизу, в результате чего конечными продуктами реакции являются 5-арилидентиазолидиндионы-2,4. Метод дает хорошие выходы. Позже был разработан препаративный метод синтеза незамещенного тиазолидиндиона-2,4 с выходом 64,7%,основанный на конденсации монохлоруксусной кислоты (15) с тиомочевиной (16) в соляной кислоте:
Хлористоводородный псевдотиогидантоин (27), образующийся как промежуточное соединение, подвергается медленному гидролизу уже при кипячении с водой. Принимаем данный метод синтеза для получения незамещенного тиазолидиндиона-2,4. Особый теоретический интерес представляет получение тиазолидиндиона-2,4 из хл?/p>