Синтез, физико-химические и фармакологические свойства производных тиазолидона
Курсовой проект - Медицина, физкультура, здравоохранение
Другие курсовые по предмету Медицина, физкультура, здравоохранение
действии доцетаксела. Так, в экспериментальных исследованиях показано, что образовавшиеся в присутствии паклитаксела микротрубочки содержат только 12 протофиламентов (вместо 13 в норме) и имеют диаметр 22 нМ (в отличие от 24 в норме).
Кроме того, паклитаксел индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) во время митоза.
Механизмы действия разных препаратов, влияющих на микротрубочки, остаются до конца не понятыми, несмотря на большое количество накопленной информации. Установлено, что участки связывания с тубулином различны для природных винкаалкалоидов, винорелбина, колхицина, таксанов. Так, в экспериментальных исследованиях паклитаксела показано, что он, преимущественно, связывается с ?-субъединицей тубулина, при этом его способность связываться с микротрубочками выше, чем у димеров тубулина.
Таксаны эффективны при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легких, опухолях головы и шеи и др.
Подофиллотоксины. К противоопухолевым средствам растительного происхождения относят подофиллин - смесь природных веществ, выделяемая из корневищ с корнями подофилла щитовидного (Podophyllum peltatum L.) семейства барбарисовых (Berberidaceae). Подофиллин содержит не менее 40% подофиллотоксина, альфа- и ?-пельтатины. Экстракт из корневищ подофилла издавна применялся в народной медицине как слабительное средств при хронических запорах, в качестве рвотного и противоглистного средства. В дальнейшем была обнаружена его цитостатическая активность, проявляющаяся блокадой митоза на стадии метафазы (по действию напоминает колхицин). Подофиллотоксин применяют местно при лечении папиллом и других новообразований кожи.
В клинической практике широко используются полусинтетические производные подофиллотоксина - эпиподофиллотоксины (этопозид и тенипозид), по механизму действия относящиеся к ингибиторам топоизомераз.
Топоизомеразы - ферменты, непосредственно участвующие в процессе репликации ДНК. Эти ферменты меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя кратковременные разрывы и воссоединения участков ДНК, они способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. При этом целостность цепей сохраняется.
Ингибиторы топоизомераз, связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и тем самым нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток.
Ингибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифичное цитотоксическое действие (в период S и G2 фазы клеточного цикла).
Этопозид и тенипозид являются ингибиторами топоизомеразы II.
Камптотецины - полусинтетические производные алкалоида камптотецина, выделенного из стеблей кустарника Camptotheca acuminata, представлены иринотеканом и топотеканом. В соответствии с механизмом действия они относятся к группе ингибиторов топоизомераз. В отличие от эпиподофиллотоксинов, камптотецины являются ингибиторами топоизомеразы I. В настоящее время иринотекан является препаратом первой линии для лечения рака толстой кишки. Топотекан широко применяется при лечении рака легкого и яичников.
Глава 2. Синтез, физико-химические и фармакологические свойства производных тиазолидона
.1 Практическое значение тиазольных производных
Тиазольный цикл входит в состав витамина В1 (тиамина) (1):
Из грибка Xerocumus subtomemtosus выделена новая аминокислота, а из Pseudomonas aeruginosa - аэрогиноевая кислота (2):
Бензотиазольное ядро играет важную роль в биолюминисценции светлячков, причем хромофор, ответственный за свечение, очень близок по структуре к люциферину (3):
При люминисценции промежуточно образуются диоксетаны, которые разлагаются с образованием электроновозбужденных частиц, ответственных за хемилюминесценцию. Интересной группой природных соединений, включающих фрагменты бензотиазола, являются фемеланины - высокомолекулярные пигменты перьев птиц.
Производные тиазола используются для приготовления лекарственных веществ. Одним из них является сульфамидный препарат - сульфотиазол (норсульфозол) (4), обладающий сильным бактерицидным действием:
Известны и другие сульфамидные препараты, содержащие тиазольное кольцо. В качестве средств против глистных инфекций в настоящее время имеется несколько сильнодействующих препаратов. Одним из них является тиабендазол (5), синтезированный в 1961 г. химиками фирмы Мerck:
Выдающимися антигельминтными свойствами обладает тетрализон, открытый бельгийским ученым Янссеном (6):
Тетрализон оптически активен, причем биологическая активность присуща лишь l-изомеру. В настоящее время освоена технология разделения образующегося при синтезе рацемата с рециркуляцией неактивного d-изомера.
Тиазольный цикл также входит в состав пенициллинов. Наиболее ценными являются ампицилин и метицилин. Ампицилин (7) отличается широтой противомикробного действия, возможностью применения в виде таблеток и относительной стойкостью к кислотам.
Однако он легко разрушается ферментом пенициллиназой и поэтому не может быть использован для лечения заболеваний, вызываемых резистентными стафилококками. В тоже время метицилин (8) лишен указанного недостатка: