Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 10 | Руководство по анестезиологии Под редакцией А. Р. Эйткенхеда, Г. Смита В 2 томах Том 1 Москва 1999 Оглавление Предисловие VII 11. Нейромышечная блокада 233 J. Hunter Список авторов IX 12. ...
-- [ Страница 3 ] --104 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Кривая диссоциации оксигемо- шения. Боль, тревога и системные глобина смещается вправо, так как опиоиды (включая экстрадуральное повышение концентрации 2,3-дифос- введение опиоидов) усиливают же фоглицерата в эритроцитах (2,3- лудочный стаз.
ДФГ) преобладает над влиянием Влияние родов на эвакуацию же низкого и высокого рН, каж- лудочного содержимого вкупе с ме дый из которых в норме смещает ханическими изменениями обуслов кривую влево, возрастает при- ливают для роженицы риск регурги мерно с 3,5 до 4,0 кПа. Таким обра- тации желудочной кислоты пример зом, доставка кислорода к тканям но до 18 ч после родоразрешения.
и транспорт двуокиси углерода в обоих направлениях (фетоплацен Гемостатические механизмы тарный комплекс) нарастают. Изме при беременности нения респираторных параметров приведены в табл. 5.3. При отделении плаценты после из гнания плода кровоток, достигаю щий 500-800 мл/мин, должен быть Гастроинтестинальные изменения остановлен в течение нескольких се Они также обусловлены влиянием кунд;
в противном случае возникает прогестерона на гладкую мускулату- угроза серьезной кровопотери. Ос ру. Гастроинтестинальная моторика тановка кровотечения зависит от ослабевает. комплексного взаимодействия трех Уменьшение давления нижнего компонентов гомеостаза.
пищеводного сфинктера происходит 1. Вазоконстрикция. В ложе пла еще до начала проявления механиче- центы она зависит в основном от ских эффектов увеличенной матки ретракции миометрия. Простацик (повышение внутрижелудочного дав- лин-это нестабильный простаглан ления и уменьшение пищеводно- дин, синтезируемый кровеносными угла). Эти механиче- сосудами. Он является вазодилата ские эффекты более выражены при тором и мощным ингибитором аг многоплодии, и ожире- регации тромбоцитов, который за нии. Изжога в анамнезе указывает щищает сосудистую стенку от фик на слабость пищеводно-желудочно- сации тромбоцитов. Концентрация го сфинктера. простациклина во время беременно Плацентарный гастрин повыша- сти возрастает. Он синтезируется ет кислотность желудка. Это об- в нарастающих количествах пла центой и маткой в процессе раз стоятельство наряду с изменениями функциональной способности сфин- вития беременности. Артерии пу ктера делает регургитацию и инга- повины также продуцируют проста ляцию кислого желудочного содер жимого во время беременности бо- 2. Формирование адекватного лее вероятными. тромбоцитарного сгустка в месте В настоящее время полагают, повреждения. Тромбоциты играют что эвакуация желудочного содер- ключевую роль в поддержании це жимого во время беременности (как лостности сосудов и в процессе свер показали измерения абсорбции па- тывания крови. При нормальной бе рацетамола) осуществляется без за- ременности количество тромбоци держки. Однако такая задержка мо- тов и их функция (т. е. агрегация) не жет иметь место во время родов изменяются. Тромбоциты продуци и в течение 18 ч после родоразре- руют тромбоксан кото ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО рый вызывает вазоконстрикцию и Таблица 5.4. Изменения коагуляции в поздние сроки беременности агрегацию тромбоцитов. Между продукцией простациклина сосуди стой стенкой и выработкой тром- Фибриноген повышается с 2,5 (при отсутст вии беременности) до 4,6-6,0 г/л боксана тромбоцитами существует Фактор II слегка повышается равновесие. Это динамическое рав Фактор V слегка повышается новесие контролирует тенденцию Фактор VII увеличивается десятикратно тромбоцитов к агрегации. Повышен- Фактор VIII повышается вдвое (по сравнению с состоянием до беременности) ная продукция простациклина при Фактор IX увеличивается беременности помогает обеспечить Фактор X увеличивается увеличение кровотока к фетоплацен Фактор XI снижается на 60-70% тарному комплексу. Плод способен Фактор XII увеличивается на 30-40% Фактор XIII снижается на 40-50% поддерживать низкое артериальное Антитромбин Ша слегка снижается давление в пупочных артериях, не Активатор плазминогена снижается смотря на высокий сердечный вы Ингибитор плазминогена повышается брос. Фибриногенстабилизирующий фактор посте пенно снижается до 50% от уровня до бере При преэклампсии соотношение менности изменяется, в итоге имеют место вазоконстрикция и агрегация тромбоцитов. Это ведет к обеднению плацентарного крово- и факторов XI и XIII снижаются тока. вследствие их потребления в обла 3. Активация свертывающего кас- сти плаценты, что обусловлено низ када. Свертываемость крови повы- ким уровнем коагуляции с фикса шается, а фибринолитическая актив- цией фибрина (5-10% всего цирку ность снижается. Хотя эти измене- лирующего фибриногена). Время ния предотвращают чрезмерную кровотечения, протромбиновое вре кровопотерю в родах, они предрас- мя и частичное тромбопластино полагают беременную к возникнове- вое время остаются в пределах нию двух, казалось бы, противопо- нормы.
ложных опасностей: к кровотечению С недели концентрация фиб и тромбозу. риногена в плазме возрастает вдвое по сравнению с состоянием до бере менности. Прогрессирующее инги Изменения факторов свертывания бирование фибринолиза происходит (табл. 5.4) с недели. Плазминоген оста Во внутреннем пути удваивается ется неизменным, активность акти концентрация VIII фактора, а во ватора плазминогена снижается, а увеличива- концентрация ингибиторов (анти ется концентрация VII фактора. плазмин и макроглобулин) повыша В общем пути возрастают концент- ется, что ведет к замедлению фиб рации фибриногена и X фактора;
это ринолиза, особенно в поздние сроки изменяет отрицательный заряд на беременности.
поверхности эритроцитов, формиру- Гиперкоагуляционное состояние ющих неустойчивые агрегаты (лмо- крови и сниженная фибринолитиче нетные столбики), и повышает ская активность представляют ком СОЭ. Концентрации факторов II и пенсаторный ответ на локальное ис V в ранние сроки беременности воз- пользование фибрина и благоприят растают, а затем равномерно снижа- ны для гомеостаза при отделении ются. Концентрации антитромбина плаценты.
106 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Эпидуральное и субарахноидальное введение налтрексона снижает обу пространства словленную беременностью антино цицептивность у крыс.
Объем позвоночного канала ограни- 4. Повышение давления в эпиду чен. Увеличение объема содержимо- ральном пространстве способствует го одного из компартментов сни- диффузии через твердую мозговую жает растяжимость остальных и по- оболочку и приводит к увеличению вышает давление во всех компарт- концентрации местного анестетика ментах. в СМЖ.
При беременности эпидуральные 5. Набухание вен foramen laterale вены расширяются под действием обусловливает сокращение локаль прогестерона. Эти бесклапанные ве- ных потерь местного анестетика.
ны Батесона (Batesson) образуют При беременности давление в коллатерали и набухают вследствие эпидуральном пространстве являет аортокавальной компрессии, при со ся слегка положительным, и через кращениях матки или (вторично) по несколько часов после родов оно вышении внутригрудного или внут становится отрицательным. Во вре рибрюшного давления, например мя схваток давление может возрас при кашле, чиханье, потугах. Доза тать на 0,2 0,8 кПа, достигая очень местного анестетика для экстраду высоких значений (2,0-5,9 кПа) во ральной аналгезии или экстраду второй стадии родов. Поскольку ральной/субархноидальной анесте распространение местных анестети зии уменьшается приблизительно на ков во время схваток усилено, в этот треть по ряду причин.
период не следует применять их бо 1. Местный анестетик распрост- люсное введение.
раняется по субарахноидальному В положении сидя эпидуральное или эпидуральному пространству давление, как и давление СМЖ, вы более экстенсивно вследствие сни- ше, твердая мозговая оболочка вы жения его объема. бухает и ее непреднамеренная пунк 2. Гипервентиляция, индуциро- ция становится более вероятной.
ванная прогестероном, приводит к Распространение растворов, введен снижению и уменьшению бу- ных в положении сидя, может быть ферной емкости;
в результате мест- более экстенсивным.
ные анестетики дольше остаются в Во время схваток давление виде свободных солей. СМЖ возрастает примерно с 2,2 до 3. Беременность уже сама по се- 3,8 кПа, достигая 6,8 кПа во второй бе вызывает антиноцицептивные эф- стадии родов.
фекты. Нервный блок возникает Даже в случае принятия соответ быстрее, и периферические нервы че- ствующих превентивных мер всегда ловека, как было показано, во время возможен эпизод аортокавальной беременности более чувствительны компрессии, связанной с изменением к лидокаину. Повышенная концент- положения тела матери. Следова рация прогестерона в плазме и спин- тельно, эпидуральные вены перио номозговой жидкости может спо- дически и непредсказуемо набуха собствовать снижению возбудимо- ют, что дало основание Harrison сти нервной системы. Возможно постулировать существование также взаимодействие местного ане- комплекса динамического равнове стетика и спинальной опиоидной си- сия сил между позвоночным кана стемы, например, интратекальное лом, содержимым экстрадурального ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО стемами матери и плода. Она также пространства и содержимым ду выполняет гормональные и иммуно рального мешка. Анестезиологу не логические функции.
обходимо помнить об этом клини Плацента состоит из материнс ческом феномене.
кой и плодной и хориональной пластинок, разделен Заключение ных межворсинчатым пространст Плацента снабжается повышенным вом. Из этих пластинок исходят объемом крови, циркулирующим по структуры, обеспечивающие функ гипердинамическому типу. Метабо- ционирование плаценты.
лические изменения, происходящие Базальная пластинка включает в под влиянием респираторной систе- себя следующие структуры:
мы, способствуют отдаче гемогло 1) базальная децидуальная обо бином кислорода и удалению дву лочка, формирующая ложе плацен окиси углерода. Почки быстро ты и дающая начало децидуальной фильтруют увеличенный объем кро перегородке, которая не достигает ви, но поддерживают гомеостаз.
хориональной пластинки, но значи Сосудистая емкость релаксиро тельно увеличивает площадь по ванных артериол и вен адаптирова верхности межворсинчатого прост на к увеличенному объему крови.
ранства;
Повышение объема плазмы со сни 2) децидуальная капсула, окру женной концентрацией сывороточ жающая плод;
ного альбумина уменьшает колло 3) париетальная децидуальная идное осмотическое давление. Вяз слой, ко кость крови снижается, облегчая торый, с амнионом, доступ крови ко всем органам, жиз формирует амниохориональную ненно важным для метаболического мембрану, содержащую жидкость.
обеспечения беременности (напри мер, печень) и подготовка к корм- В базальной децидуальной обо лению новорожденного (кормление лочке расположены конечные веточ грудью). ки маточных сосудов - спиральные Влияние изменений объема кро- артерии. Эти концевые артерии отк ви и дилатации эпидуральных вен рываются в межворсинчатое прост отражается также на физиологии ранство. Спиральные артерии не и субарахноидально- имеют гладкой мускулатуры.
го пространств, что изменяет фар- Хориональные ворсинки форми макологический профиль экстраду- руются из хориональной пластинки.
ральной и субарахноидальной анал- Оплодотворенная яйцеклетка (т. е.
гезии и анестезии. Анестезиологи, бластоцит) плотно прикрепляется к работающие в акушерстве, иногда эндометрию через наружный слой используют последствия изменения клеток (трофобласт), которые про СМЖ при аортокавальной компрес- лиферируют во внутренний слой сии для повышения уровня блока. (цитотрофобласт) и наружный слой (синцитиотрофобласт). Оба слоя разветвляются, формируя хорио ПЛАЦЕНТА нальные ворсинки, погруженные в Плацента (рис. 5.4-5.6) служит од- межворсинчатое пространство. Ку новременно жизненно важным барь- бовидные в начале слоя, эти клетки постепенно уплощаются, все более ером и не менее важным связующим звеном между циркуляторными си- разветвляясь. Микроворсинки уве 108 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Пупочная вена Пупочные артерии Циркуляция у плода Выброс крови из материнских мембрана спиральных артерий /Хориональная пластинка Межворсинчатое Базальная децидуальная оболочка ны эндометрия Спиральные артерии Материнская циркуляция Рис. 5.4. Плацента.
Плацентарный кровоток зависит личивают площадь их поверхности, от баланса между перфузионным что способствует переносу газов и давлением через межворсинчатое других веществ.
пространство и сопротивлением Хориональные ворсинки, содер спиральных артерий. Следователь жащие ветви пупочных вен и арте но, плацентарная перфузия снижает рий, омываются материнской ся при изменениях минутного объе кровью из спиральных артерий (см.
ма (например, при кровотечении) рис. 5.5 и 5.6). Последние выбрасы или гипертонусе матки (например, вают струйки крови либо в межвор при избыточной стимуляции синчатое пространство, либо на хо риональные ворсинки. Таким обра Давление в межворсинчатом зом, две циркуляторные системы пространстве повышается внутри разделяются двумя слоями цитотрофобластом и синцитиотро- маточным давлением (амниотиче ская жидкость) и вследствие увели фобластом.
чения венозного давления (напри Плацентарный кровоток мер, при аортокавальной компрес сии).
Благополучие плода зависит от адекватности плацентарного крово Давление в маточных арте тока. Во время беременности маточ- риях Ч давление + Давление в ный кровоток составляет примерно Плацентарный маточных венах) 500 мл/мин, из которых 70-90% кровоток Внутреннее сопротивление приходится на плаценту.
спиральных артерий + На Гладкая мускулатура спираль ружное сопротивление (то ных артерий исчезает при прикреп нус миометрия) лении плаценты, обеспечивая тем самым низкое сопротивление управ- Нормальный плод может пере ляющему давлению материнского носить 50% снижение маточно-пла сердечного выброса, проталкиваю- центарного кровотока благодаря на щего кровь в межворсинчатое прост- личию достаточного респираторно ранство. го резерва.
ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО Артерии и вены плода пластинка Хориональные ворсинки Цитотрофобласт Материнские вены Межворсинчатое пространство Рис. 5.5. Кровеносные сосуды матери и плода в плаценте. Видны хориональные ворсинки, погруженные в материнскую кровь.
Материнские сосуды окружают хориональные ворсинки и выбрасывают струйки крови в межворсинчатое пространство. Две циркуляторные системы разделены двумя слоями клеток. Эти клетки имеют микроворсинки, образующие огромную площадь поверхности для обмена газов и эссенциальных нутриентов.
Хорион Межворсинчатое Сатурированная пространство артериальная материнская кровь Десатурированная венозная материнская кровь'' Материнские вены Спиральные артерии Рис. 5.6. Материнская кровь омывает сосуды плода в хориональных пластинках. До дренирования в материнские вены часть материнской крови циркулирует вокруг ворсинок плода, другая ее часть поступает в центр ворсинок и расходится оттуда латерально: часть крови выбрасывается из спиральных артерий прямо в межворсинчатое пространство.
Функции плаценты сроки беременности и, значительно ускоряясь, достигает своего пика к Гормональная функция 8- 10-й неделе;
затем происходит за медление секреции, которое вновь Плацентарные синцитиотрофоблас- сменяется ее ускорением за несколь ты секретируют человеческий хорио- ко недель до родов. Ее быстрый нический гонадотропин (ХГ). Выра- рост в ранние сроки призван стиму ботка ХГ начинается в самые ранние лировать выработку прогестерона 110 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ а также быстрого развития некото желтым телом для поддержания рых вирусных заболеваний до жиз жизнеспособности беременности.
неугрожающего состояния (напри Четкого определения биологической функции ХГ в поздние сроки бере- мер, ветрянка с пневмонитом).
менности пока нет.
Концентрация плацентарного лак- Транспорт респираторных газов тогена (ПЛ) возрастает с 0,3 мкг/л Это наиболее важная функция пла на 14-й неделе до 5,4 мкг/л к 35 центы. Газообмен между матерью 38-й неделе. ПЛ повышает липолиз, и плодом осуществляется в межвор глюконеогенез и преду синчатом пространстве по законам преждает захват глюкозы материн диффузии, чему способствуют раз скими тканями (т. е. антиинсулино личия в сродстве к кислороду мате вый эффект). может рассматри ринского и фетального гемоглоби ваться как метаболический сигнал, на. Фетальный гемоглобин (HbF) по которому плод получает нутри обладает значительно большим енты.
сродством к кислороду, нежели ге Эстрогены. Секретируются четы моглобин взрослого Высокое ре эстрогена: эстрон, эстрадиол, сродство HbF объясняется (частич эстриол и эстетрол. Роль эстрогенов но) ослаблением связывания 2,3 при беременности не вполне ясна, ДФГ в центральной части его моле хотя их влияние на молочные желе кулы, образуемой гамма-звеньями.
зы и матку очевидно. Они также Таким образом, 2,3-ДФГ теряет спо играют определенную роль в разви собность облегчать отдачу кислоро тии плода.
да в плаценте;
HbF может нести Прогестогены. Наиболее важ больше кислорода, чем ным гормоном этой группы являет Кривая диссоциации оксигемо ся прогестерон, физиологическое глобина (КДО) для HbF сдвинута влияние которого необходимо для влево относительно КДО для инициации и поддержания адапта По мере снижения напряжения кис ции материнского организма к бере лорода в нормальном кислородном менности. Его роль в поздние сроки каскаде отдает 4,7 мл кисло- j беременности до конца не выяснена.
рода из каждых 100 мл крови, тогда Другие гормоны. Плацента секре как HbF отдает лишь 3,0 мл. Одна тирует щелочную фосфатазу, цистин ко при напряжении кислорода в аминопептидазу и некоторое коли 2,0 кПа (ткани плода) и 4,5 кПа чество других белковых гормонов.
(плацента) HbF забирает 10,3 мл Их роль в физиологии беременности кислорода на каждые 100 мл крови до сих пор не установлена.
(сравните: Преи мущества HbF в отношении Иммунологическая функция отдачи кислорода реализуются при низком напряжении кислорода.
Плацента модифицирует иммунные Последовательность событий системы матери и плода с целью плацентарного газообмена лучше предотвращения отторжения плода.
всего может быть представлена сле Механизм осуществления этой зада дующим образом:
чи не вполне понятен. Модификация материнской иммунной системы мо- кровь плода отдает двуокись уг жет быть причиной быстрого рас- лерода;
пространения некоторых раковых 2) кровь плода становится более заболеваний во время беременности, щелочной;
ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО 3) плода смещается влево ный кровоток значительно возрос при повышении сродства к кис- бы для поддержания такого же уров лороду;
ня эффективности транспорта газа.
4) двуокись углерода плода диф фундирует в материнскую кровь;
Перенос лекарств через плаценту 5) материнский рН снижается;
6) материнская КДО смещается Лекарственные вещества пересекают вправо (эффект Бора);
плаценту посредством простой диф 7) облегчается отдача кислорода;
фузии неионизированных молекул.
8) кислород захватывается при ле- К этому процессу применим закон востороннем смещении КДО диффузии Фика. Скорость процес плода (двойной эффект Бора);
са прямо пропорциональна мате 9) в плаценте HbF при оксигенации ринско-плодному концентрационно становится более кислым;
му градиенту и площади плаценты, 10) HbF отдает двуокись углерода доступной для обмена, и обратно (эффект Холдейна);
пропорциональна толщине плацен становится менее кислым ты. На перенос лекарств через пла по мере уменьшения его оксиге- центу влияют следующие факторы:
нации;
жирорастворимость, степень иони связывает больше двуокиси зации, связывание с белком, доза, углерода (двойной эффект Хол- способ введения, абсорбция и рас дейна);
пределение препаратов, а также ме 13) двуокись углерода поступает в таболизм матери.
материнские клетки;
Жирорастворимость. Плацентар 14) образуется и обменивает- ная мембрана легко проницаема для ся на хлорид (обратный фено- жирорастворимых веществ, которые мен Гамбургера);
переносятся через нее в зависимости 15) поддерживается плодоматерин- от интенсивности кровотока. По ский диффузионный градиент;
скольку скорость переноса зависит материнская кровь имеет карбо- от концентрационного градиента препарата и кровотока по обе сто следовательно, материнская роны мембраны, материнская гипо кровь более способна к связыва- тензия снижает плацентарный кро нию двуокиси углерода. воток и, следовательно, перенос жи рорастворимых лекарственных ве В межворсинчатом пространстве ществ.
диффузионный градиент для кисло- Гидрофильные вещества. Плацен рода составляет приблизительно тарная мембрана несет электриче 4 кПа, а для двуокиси ский заряд: ионизированные молеку примерно 1,3 кПа. лы с одинаковым зарядом отталки Плацентарный обмен кислорода ваются, тогда как противоположно регулируется главным образом пу- заряженные молекулы удерживают тем изменений сродства к кислороду ся мембраной. Скорость этого зави и HbF, которые обусловлены симого от проницаемости переноса прежде всего изменениями концент- обратно пропорциональна разме рации водородных ионов и двуокиси рам молекул. Ограничение размеров углерода по обе стороны плаценты. для полярных веществ начинается Без двойного эффекта Бора и при значениях молекулярной массы двойного эффекта Холдейна диффу- между 50 и 100 дальтон. Ионы диф зионный градиент или плацентар- фундируют гораздо медленнее. Фак 9 112 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ торы, влияющие на степень иони- Меньший поток вместе с кровью зации, изменяют и скорость пере- верхней полой вены попадает в пра вый желудочек. Правый желудочек, носа.
будучи доминирующим, выбрасыва Материнский рН. Он изменяет ионизацию частично ионизирован- ет 66% объединенного желудочково го объема. Кровь из правого желу ного препарата.
дочка поступает в легочную арте ный градиент рН также влияет на перенос. Степень ионизации препа- рию, однако высокое сосудистое со противление вынуждает ее шунтиро ратов с кислой реакцией выше на ваться в аорту через артериальный материнской стороне и проток. Происходит смешивание са стороне плода. Противоположный турированной и десатурированной эффект наблюдается у препаратов крови;
эта кровь снабжает нижнюю с щелочной реакцией.
Белковое связывание. Между свя- часть тела плода и попадает в пу занными (недоступными) и несвя- почные артерии. Низкое системное сосудистое сопротивление плаценты занными (доступными) препаратами существует динамическое равнове- облегчает шунтирование мимо лег ких плода. Плод имеет высокий сие. Белковое связывание зависит от ударный объем мл/кг), и цир рН;
например, ацидоз уменьшает белковое связывание местных анес- куляция у него осуществляется по иерархическому принципу.
тетиков. Снижение концентрации альбумина повышает пропорцию 1. Обязательная цикруляция: мозг, несвязанных препаратов. Многие сердце, ткань легких.
щелочные препараты связываются 2. Необязательная циркуляция: пе концент чень, кишечник, селезенка, почки.
рация которого у плода значительно 3. Пренебрежимая циркуляция: кос ниже.
ти, мышцы, кожа.
Обязательный кровоток не реа гирует на альфа- и бета-стимуляцию Плод адаптирован к существованию и очень чувствителен к изменениям в гипоксической среде, живя в до- парциального давления кислорода и лине смягченного дыхания и быст- двуокиси углерода а так ро перенастраиваясь для внеутроб- же к изменениям рН;
ная циркуляция, как и пренебрежи Система циркуляции (рис. 5.7). мая, чувствительна к нейрогенным Оксигенированная кровь в пупочной и гормональным влияниям.
вене разделяется на два Легкие плода. Легочная циркуля ветви, проходящие через венозный ция является по существу контуром проток и портальный синус. Веноз- с высоким давлением, низким крово ный проток впадает в нижнюю по- током и небольшим объемом крови.
лую вену, обходя печень. Порталь- Легкие же взрослого являются кон ный синус снабжает левую долю пе- туром с низким давлением и высо чени. Кровь в правом предсердии ким кровотоком, который служит разделяется на два потока. Основ- также резервуаром для левого желу ной поток попадает в левое предсер- дочка. В легких плода значительно дие через овальное отверстие и уль- более выражены вазомоторные ре тимативно направляется к голове, акции и большая артериолярная мы мозгу и сердцу через левый желудо- шечная масса обеспечивает высокое чек и аорту. сопротивление. В них очень мало ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО Рис. 5.7. Система циркуляции крови плода. Показаны насыщение %) и напряжение кПа) кислорода в различных частях системы. полая вена;
полая вена.
окончаний нервов автономной си- ма и экскреции у плода;
например, стемы и легочный кровоток менее полярные вещества пересекают пла чувствителен к нейрогенным и эн- центу довольно медленно, но, едва докринным стимулам.
достигнув плода, они быстро экс Сурфактант. Хотя респираторная кретируются в амниотическую жид функция легких до момента рожде- кость. Липофильные вещества пере ния осуществляется плацентой. Лег- носятся быстро, однако для дости кие плода кровоснабжаются значи- жения равновесия может потребо тельно лучше, чем легкие взрослого, ваться до 40 мин.
благодаря высокой метаболической активности альвеолярных клеток.
Первый вдох и изменения Они вырабатывают сурфактант, циркуляции гликопротеиновый комплекс, обес печивающий стабильность альвеол.
С момента пересечения пуповины Сурфактант вырабатывается с 28-й плод физиологически и юридически недели беременности.
становится самостоятельным и неза Влияние лекарств на плод. Влия- висимым индивидуумом. Происхо ние лекарственных препаратов зави- дящее может быть обобщенно пред сит от их распределения, метаболиз- ставлено следующим образом:
114 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ 1) при прохождении плода через Влияние лекарств на новорожденного родовые пути его грудная клетка сжимается;
Многие исследования основаны на 2) подобное сжатие грудной стен- использовании соотношения концент ки способствует последующему рас- раций препаратов в венах матери правлению легких в преодолении и пупочных венах, что отражает си сил поверхностного натяжения;
туацию лишь в момент родов и не ФОЕЛ достигает 75% его оконча- дает достаточной информации отно тельного объема в течение несколь- сительно эффектов или распределе ких минут;
ния лекарственных веществ у ново 3) за время нескольких вдохов рожденного. Распределение не быва составляющее у плода 2- ет одинаковым вследствие анатоми 3,5 кПа, достигает его значений у ческих и физиологических особенно новорожденного (9-13 кПа);
стей организации циркуляции у пло 4) по мере расправления легких да;
например, поступая по пупоч легочное сосудистое сопротивление ным венам в печень, лекарства акку снижается, легочные капилляры и мулируются там и метаболизируют постальвеолярные сосуды дилатиру- ся еще до распределения. Весьма ются;
артериолярная констрикция значительные объемы распределе уменьшается вследствие повышения ния местных анестетиков и релак альвеолярного легочный крово- сантов объясняются наличием отно ток увеличивается';
сительно большого объема внекле точной жидкости. Кроме того, во 5) давление в правом предсердии время беременности плазма плода опускается ниже уровня в левом предсердии;
происходит функцио- содержит меньше нальное закрытие овального отвер- теина и альбумина, что влияет на белковое связывание препаратов, в стия;
6) пережатие пуповины повыша- частности местных анестетиков.
ет системное сосудистое сопротив- Многие печеночные ферментатив ление, что способствует поддержа- ные системы недоразвиты;
напри мер, не развит гидроксилирующий нию давления в левом предсердии;
путь. Почечная функция у новорож 7) с закрытием овального отвер денного является незрелой, поэтому стия кровь из полой вены попадает элиминация препаратов с мочой у в легочную циркуляцию;
него снижена.
8) быстрому нарастанию легоч ного кровотока способствует пони- Ингаляционные анестетики диф жение легочного сосудистого сопро- фундируют легко, однако если ин тивления;
тервал между индукцией и родораз 9) кровоток через артериальный решением невелик, их воздействие проток постепенно уменьшается, на плод минимально. Элиминация что вместе с нарастанием ведет у новорожденного зависит от венти к закрытию протока. ляции.
Мышечные релаксанты, которые В первые часы возможно двусто- являются четвертичными аммоние роннее шунтирование через проток, выми соединениями и полностью однако поток, идущий справа нале- ионизируются, пересекают плаценту во, постепенно ослабевает. Транзи- очень медленно. Плодоматеринские торная циркуляция сохраняется до соотношения параметров во время полного завершения развития цир- родов очень низки. Только продол куляции взрослого типа. жительное применение релаксантов ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО (например, в отделении интенсивной могут наблюдаться респираторная терапии) способно привести к пара- депрессия, гипотония, нарушения личу новорожденного. Болюсные терморегуляции и повышение кон дозы суксаметония безопасны. центрации билирубина. Следует из Тиопентал хорошо растворяется бегать длительного введения диазе в жирах, имеет слабокислую реак- пама беременным женщинам.
цию и на 75% связывается белками. Опиоиды в целом являются сла Он легко пересекает плаценту, обна- быми основаниями, связывающими руживается в пупочной вене уже че- ся с Пети рез 30 с и достигает пикового уровня дин оказывает угнетающее влияние минуту спустя. При родах его кон- на новорожденного, включая все центрация в пупочной вене прибли- нейропсихические аспекты. Плодо зительно равна венозной концентра- материнское соотношение растет и ции у матери. Концентрация препа- через 2-4 ч превышает 1. Элимина рата у новорожденного снижается ция препаратов у новорожденного значительно медленнее, чем у мате- происходит медленнее, что ведет к ри. Поскольку тиопентал пересекает пролонгированию их эффектов. Фен плаценту столь легко, обеспечить из- танил имеет высокую степень жиро влечение ребенка до того, как про- растворимости и связывания с изойдет значительное поступление альбумином, он быстро преодолева препарата, невозможно. Увеличение ет плаценту. Внутривенное примене интервала между индукцией и родо- ние фентанила снижает оценку по разрешением и повышение отноше- шкале Апгар. Эпидуральное введе ния новорожденный- мать предпо- ние фентанила на фоне бупивакаина лагают, что перенос препарата к также обусловливает стабильно низ плоду в матке продолжается. Если кие оценки по шкале Апгар.
доза не превышает 4 мг/кг, значи- Альфентанил менее липофилен, тельной депрессии ЦНС плода не но лучше связывается белком альфа наблюдается. Однако повторные до Его соотношение зы способны привести к депрессии;
в организме матери и плода низкое, треть первоначальной дозы может а при кесаревом сечении оно в боль вернуть новорожденного на уровень шей степени связано с уровнем аль депрессии, наступившей после пер по обе стороны вого введения препарата. Широкое плаценты. Теоретически нейропове клиническое применение тиопентала денческая оценка и оценка по шкале подтверждает безопасность.
Апгар должны быть лучше.
Пропофол имеет высокую сте- Суфентанил связывается глав пень связывания белками, он нейт- ным образом рален и липофилен. Пропофол не ном. Поэтому он должен быть наи столь свободно пересекает плаценту, лучшим дополнительным опиоидом как тиопентал. При дозе менее при эпидуральной аналгезии. Одна 5 мг/кг у новорожденного не воз- ко имеются сообщения о дозозави никает медикаментозной депрессии симом снижении оценки по шкале Апгар и нейроповеденческой оценки.
Диазепам является наиболее зло Оценка влияния лекарств вещим препаратом. Это неполярное на новорожденного соединение, связывающееся с альбу мином, но его соотношение в орга- Шкала Апгар недостаточно чувстви низме матери и плода может дости- тельна для оценки нейроповеденче гать 2. При этом у новорожденного ских изменений. Основой системы 116 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ нейроповеденческой оценки ново- пролактина и окситоцина, которые рожденного служит оценочная шка- усиливают выработку молока.
ла Brazelton.
Изъявляемое многими женщина 1. Шкала ранней нейроповеден- ми желание приложить своего ре ческой оценки новорожденного бенка к груди сразу же после родов (ENNS). Оценка основывается на обычно поощряется. Поэтому анес определении способности новорож- тезиолог обязан знать, выделяются денного адаптироваться к окружа- ли с молоком препараты, используе ющей среде и зависит от результа- мые в акушерской анестезии и анал тов тестирования приспосабливае- гезии, и (если это происходит) на рефлексов, тонуса, ориенти- сколько вероятно их неблагоприят ровки в пространстве, живости;
пос- ное влияние на процесс лактации ле этого дается общая оценка со- или на новорожденного.
стояния и поведения новорожденно- Концентрация препарата, попа го. Хотя такая оценка лучше полу- дающего в молочные железы, зави чаемой по шкале Апгар, она все же сит от его дозы, способа введения, весьма субъективна. жирорастворимости, ионизации и 2. Шкала неврологических и адап- связывания с белками. Жирораство тивных возможностей (NACS). Она римые препараты попадают в мо была введена для оценки медика- лочную железу путем пассивной ментозных эффектов при родах, пе- диффузии.
ринатальной асфиксии и родовой К физико-химическим характери травме. Она включает реакцию и стикам препарата, которые опреде приспосабливаемость к звуку и све- ляют его проникновение в молоко, ту, уравновешенность, активный и относятся кПа, разделительный ко пассивный тонус, первичные рефлек- эффициент и молекулярная масса.
сы;
после тестирования дается об- рН человеческого молока составля щая оценка. ет 7,09. Следовательно, слабые кис Лекарственные препараты вызы- лоты переносятся в молоко не столь легко, как слабые щелочи.
вают генерализованную моторную депрессию. Родовая травма или ас- Человеческое грудное молоко со фиксия может привести к унилате- стоит из водно-жировой эмульсии ральной с лактозой и протеином в ее водной верхней половины тела. фазе. Общее количество препарата, Долгосрочный прогноз последст- содержащегося в молоке, зависит от вий транзиторных нейроповеденче- его связывания с молочным белком, ских изменений весьма затруднен. его пропорции в молочном жире и количества, остающегося несвя Лактация и лекарства в акушерской занным в водной фазе;
например, анестезиологии жирорастворимые препараты, такие, Естественное вскармливание груд- как диазепам, концентрируются в ного ребенка предпочтительно. Эст- молочном жире. Доза лекарства, ко роген и прогестерон стимулируют торую новорожденный получает с развитие грудных желез во время молоком, зависит от поглощенного беременности. Эти гормоны ингиби- им количества молока. На абсорб руют пролактин. Его ингибирование цию препарата у новорожденного прекращается с влияет повышение желудочного рН, Сосание является естественным а также различная гастроинтести триггером лактации и стимулирует нальная флора и замедление эвакуа выброс дополнительного количества ции желудочного содержимого.
ФИЗИОЛОГИЯ МАТЕРИ И НОВОРОЖДЕННОГО Опиоиды. При обычном введении шерстве, должен понимать суть про морфин, по-видимому, достаточно цессов материнской адаптации к бе безопасен. При применении контро- ременности, чтобы суметь правиль лируемой матерью аналгезии воз- но оценить возможные последствия можно повышение концентрации физиологических изменений при про препарата в материнской плазме.
ведении общего наркоза или регио Сообщений о его неблагоприятном нарной аналгезии и анестезии, что влиянии на новорожденного пока не в свою очередь позволит оптимизи было. При использовании петидина, ровать состояние новорожденного однако, отмечается нейроповеденче- при родах.
ская депрессия. Опиоиды короткого В настоящее время успехи коллег действия, такие как фентанил и аль- смежных специальностей позволяют фентанил, безопасны даже при дли- все большему количеству женщин, тельной эпидуральной инфузии.
страдающих хроническими заболе Нестероидные противовоспали- ваниями, благополучно вынашивать тельные препараты. Безопасны такие беременность. От анестезиолога тре препараты этой группы, как кеторо- буется понимание патофизиологиче лак и диклофенак. У новорожденно- ских изменений, связанных с заболе го не завершено развитие биотранс- ванием, и их взаимодействия с изме формационных и экскреторных пу- нениями, сопутствующими беремен тей. Следует избегать применения ности. Вклад анестезиолога в обес ацетилсалициловой кислоты, так как печение успешного исхода родов, ко ее высокие концентрации определя- торый сегодня все чаще и чаще ожи ются уже после однократной перо- дается и достигается, трудно пере ральной дозы. У новорожденного оценить.
существует риск развития синдрома РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА и пропофол. Их исполь Clark S. L., Cotton D. В., Lee W. et ah, 1989, зование для индукции анестезии при Central assessment of normal кесаревом сечении представляется term pregnancy. American Journal of Obs tetrics and Gynecology 161: 1439-1442.
безопасным.
Harrison 1987, A model of the extradural Диазепам. Диазепам и его мета space and a reappraisal of the extradural болиты экскретируются с грудным space pressure. British Journal of Anaes молоком. Как и при плацентарном thesia 59:
F.E., Chamberlain G., 1992, Clinical phy переносе, возможно неблагоприят siology in obstetrics, 2nd edn. Blackwell ное действие этого препарата на Scientific Publications, Oxford.
новорожденного, особенно при дли James F. M., Wheeler A. S., D. M.
тельном применении. (eds). 1988 Obstetric anesthesia. The compli cated patient, 2nd edn. Davies. Philadelphia.
Количество лидокаина и бупива Rubin P., 1993, Breast feeding and каина, которое экскретируется с anaesthesia. Anaesthesia 48: 616-625.
грудным молоком, незначительно.
Letski 1985, Coagulation problems during Физиологические изменения бе- pregnancy. In: Lind T. (ed) Current reviews in obstetrics and gynaecology, no. 10.
ременности более выражены при Churchill Livingstone, Edinburgh.
многоплодии. Для достижения успе Macdonald R. (ed), 1978, Scientific basis of obs ха при оказании помощи женщинам tetrics and gynaecology, 2nd edn. Churchill с двойней, тройней или четверней Livingstone, Edinburgh.
Reynolds F., 1991, Placental transfer of drugs.
внимание и осторожность анесте Current Anaesthesia and Critical Care 2.2.
зиолога должны быть пропорцио Smith A., Nelson N.M. (eds), 1976, The phy нально усилены.
siology of the newborn infant. Charles С Анестезиолог, работающий в аку- Thomas, Springfield, Illinois.
6. Гематология Хирургия и анестезиология предъяв- ние, определяемое как вторичная, ляют жесткие требования к отделе- или симптоматическая, анемия. Это нию гематологии и переливания наблюдается при воспалении, инфек крови. Совместные консультации ции и злокачественных заболевани анестезиологов и гематологов как ях (даже если костный мозг не ин в операционной, так и в блоке ин- фильтрируется). Вторичная анемия тенсивной терапии должны быть часто наблюдается при ревматоид частыми, если мы хотим, чтобы, ном артрите, почечной недостаточ например, выбор соответствующих ности и хроническом сепсисе.
препаратов крови и необходимые 3. Сокращенный период жизни исследования у пациентов с крово- эритроцитов. Формы гемолитиче течением проводились гладко и це- ской анемии подразделяются следу ленаправленно.
ющим образом:
а) врожденные и наследуемые, например наследственный сфе АНЕМИЯ роцитоз, серповидно-клеточ ная анемия и некоторые фер Анемия имеет место, когда масса ментопатии эритроцитов;
эритроцитов (эритрон) снижается б) приобретенные, например относительно нормы для пациента аутоиммунная гемолитическая определенного возраста и пола. Су анемия, пароксизмальная ноч ществует немало причинных факто ная гемоглобинурия и лекар ров анемии;
их стандартная класси ственный гемолиз.
фикация приведена ниже.
Очевидно, что возможна и аль 1. Кровопотеря (острая или хро- тернативная классификация;
спра ническая). ведливо также и то, что многие фор 2. Недостаточность эритропоэ- мы анемии могут быть отнесены за, например, вследствие неадекват- более чем к одной категории. Таким ного снабжения костного мозга пи- образом, хроническая кровопотеря тательными веществами (железо, обусловливает отрицательный ба витамин фолат, некоторые гор- ланс железа с конечным развитием моны и протеины). Эритропоэз мо- недостаточности эритропоэза вслед жет также ухудшаться инфильтраци- ствие дефицита железа. Пернициоз ей костного мозга при лейкемии или ная недостаточность другом злокачественном заболева- эритропоэза в результате недоста нии. Большинство хронических за- точного поступления витамина болеваний обусловливают состоя- однако предшественники эритроци ГЕМАТОЛОГИЯ 2,3-ДФГ повышает сродство гемо тов и зрелые эритроциты при этом глобина к кислороду, и любое воз заболевании имеют короткий пе растание парциального давления риод существования. Анемия опре улучшает оксигенацию тканей. Ос деляется при измерении уровня ге тается еще два компенсаторных ме моглобина в известном объеме кро ханизма при анемии: увеличение ви. Концентрация гемоглобина вы ударного объема сердца и повыше ражается в граммах на один деци ние частоты сердечных сокращений.
литр (г/дл) или в граммах на один При острой кровопотере наблю литр (г/л). Считается, что анемия дается одновременная потеря эрит имеет место при концентрации ге роцитов и плазмы, так что в первые моглобина ниже 13,5 г/дл (135 г/л) несколько часов гемоглобин и гема у взрослого мужчины и ниже токрит изменяются мало и их опре г/дл г/л) у взрослой жен деление не может использоваться щины. В первый год жизни кон для оценки кровопотери. Хирурги центрация гемоглобина снижается с всегда придают большее значение г/дл при рождении до гематокриту, но при продолжаю 9,5 г/дл в возрасте 1 мес;
в 12 мес щемся остром кровотечении гемо она приближается к уровню, регист глобин и гематокрит сдвигаются рируемому у взрослых женщин. Во параллельно по мере развития гемо время беременности уровень гемо дилюции;
снижение становится пол глобина не должнен падать ниже ным через ч в случае отсут г/дл, если железо и фолаты по ствия переливаний.
ступают в достаточном количестве.
Современная электронная аппа ратура для подсчета клеток крови обеспечивает получение точных дан ГЕМОГЛОБИНОПАТИЯ ных об эритроцитах помимо опреде ления гемоглобина, которые позво- Состояния гемоглобинопатии пред ляют судить о типе анемии еще до ставляют собой сложные и разнооб проведения дальнейших исследова- разные варианты наследственных ний. Нужно отметить, что во всем аномалий синтеза глобиновых цепо мире особенно широко распростра- чек. характеризуется от нена анемия вследствие дефицита сутствием или снижением образова железа. ния одной из цепочек глобина при За исключением случаев острой нормальной структуре остальных кровопотери, уменьшение эритроци- цепей, составляющих молекулу ге тарной массы сопровождается уве- моглобина. При гемоглобинопатии личением объема плазмы;
таким об- в аномальной цепи (обычно (3 или а) разом, общий объем крови сохраня- имеется аминокислотная замена, ется. Этот механизм не вполне ясен, которая в случае ее влияния на но он относится к числу компенса- структуру или функцию всей моле торных механизмов, действующих кулы гемоглобина может обусло при анемии любой длительности. Не вить появление клинических эффек меньшее значение имеет смещение тов.
кривой диссоциации кислорода впра во во время повышения синтеза Р-Талассемия 2,3-дифосфоглицерата в эритроци тах по пути анаэробного гликолиза при которой синтези Meyerhof и через сдвиг руется аномальный Р-глобин, разде Luebering. Увеличение ляется на три клинические формы.
120 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ 1. Признак (мини- Варианты гемоглобинопатии мальная талассемия) представляет гетерозиготное состояние, обуслов- Описано более 100 вариантов гемо ливающее незначительный клиниче- глобинопатии, но лишь одна форма ский эффект. Может присутствовать имеет существенный клинический легкая анемия, поэтому состояние S. У 10% уро иногда ошибочно расценивается как женцев Африки имеется ген гемо дефицит железа. При беременности глобина S. Он обнаруживается так уровень гемоглобина может опреде- же у итальянцев, греков, арабов и ляться ниже нормальных пределов. индийцев. Гемоглобин S имеет 2. Промежуточная талассемия валиновую аминокислотную замену как и предполагает ее на- на глутамин в 6-й позиции Р-цепоч звание, ассоциируется с более выра- ки, что обусловливает физические женной анемией, чем малая талас- различия гемоглобиновых молекул семия, и обычно вызывается гомози- и приводит к тяжелым клиническим готами менее патогенного Р-талас- проявлениям у гомозиготных паци семического гена. В отдельных слу- ентов. Гемоглобин S становится не чаях пациентам требуется перелива- растворимым при напряжении кис ние крови. лорода в пределах венозных уровней (5-5,5 кПа) и кристаллизуется, что 3. Большая талассемия (болезнь Кули) - гомозиготная форма, вызы- обусловливает серповидную форму ваемая наследуемым и наиболее па- эритроцитов. Серповидные эритро тогенным геном. Отсутствует обра- циты, становясь ригидными, не мо зование |3-цепочек, что не позволя- гут с прежней легкостью проходить ет синтезироваться взрослому гемо- через капилляры, что приводит к глобину. Без переливания крови со- окклюзии, тканевому инфаркту и стояние, как правило, является фа- болям, характерным для клиниче ских эпизодов, известных как кризы.
тальным в раннем детстве, и даже Весьма существенно снижается вы при регулярной трансфузионной поддержке пациенты не могут про- живание эритроцитов, поэтому у жить более 20 лет в результате пе- мозиготных пациентов неизбежно регрузки железом. Длительная желе- присутствуют анемия и зохелатная терапия способна преду- желтуха. У гетерозиготных пациен тов практически нет симптоматики предить трансфузионную перегрузку и формирование серповидных эрит железом. Может рассматриваться роцитов происходит лишь при сни вопрос о пересадке костного мозга.
жении напряжения кислорода до нефизиологически низких величин а-Талассемия (2 кПа). Серповидная форма эритро цитов может быстро определяться а-Талассемия является генетически с помощью готового лабораторного вариационным расстройством с диа набора, например Sickledex. Наличие пазоном тяжести от внутриутробной или отсутствие гемоглобина S долж смерти при гомозиготной форме до но быть установлено до анестезии умеренных гипохромных расстройств у всех пациентов, относящихся к по при гетерозиготной форме. Пациен ражаемым этническим группам. Мо ты с тремя (из четырех) удаленными жет потребоваться плановое перели генами а-цепочек страдают вание крови гомозиготным пациен болеванием средней степени тяже там с или рассматривается не сти;
некоторым из них требуется обходимость обменного перелива трансфузия эритроцитов.
ГЕМАТОЛОГИЯ ния для повышения процентного соотношения с HbS. Разумеет Адгезия ся, следует поддерживать хорошую оксигенацию у гомозиготных паци ентов перед операцией, во время нее Агрегация и в послеоперационный период, а также рассмотреть возможность проведения оксигенотерапии в тече ние суток после анестезии. После операционные инфарктные эпизоды могут иметь место даже при самом пристальном внимании к деталям. ' метаморфоз Формирование серповидных эритро цитов усиливается 2,3-ДФГ, стазом, дегидратацией и повышенной осмо ляльностью плазмы.
ГЕМОСТАЗ И ФИБРИНОЛИЗ Механизм гемостаза Имеется три главных компонента:
тромбоциты, свертывание и то, что Ретракция сгустка может быть определено как ограни чивающие механизмы, включающие фибринолиз. Они могут поражаться Рис. 6.1. Формирование тромбоцитарного изолированно или сочетанно при за тромба.
болеваниях, вызывающих недоста точность гемостаза. Исследования у пациентов с кровотечением долж- связывать эти клетки с образовани ны включать определение всех трех ем их агрегатов. Тромбоциты и компонентов. эритроциты, связанные тяжами фиб рина, формируют тромбоцитарную пробку.
Нормальное содержание тромбо Тромбоциты цитов в цельной крови составляет Первичный гемостаз зависит исклю- Нижняя граница чительно от присутствия достаточ- нормы зависит от метода определе ного количества активных тромбо- ния, но количество тромбоцитов ме цитов (рис. 6.1). нее рассматривается как При контакте тромбоцита с кол- тромбоцитопения. Риск недостаточ лагеном в присутствии фактора Вил- ного гемостаза повышается по мере лебранда активируется путь арахи- уменьшения числа тромбоцитов, а при значениях ниже 30 могут доновой кислоты, что приводит к появляться спонтанные кровотече высвобождению АДФ из плотных гранул тромбоцитов. АДФ вызыва- ния. Возникновению кровотечения ет обнажение фибриногеновых ре- способствуют местные патологиче цепторов на поверхности тромбоци- ские изменения (например, пептиче ская язва) и наличие операционной тов, что позволяет фибриногену 122 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ раны. Тромбоцитопеническое крово- ноценных тромбоцитов: после ее течение при сниженном содержании хранения в течение лишь 3 дней тромбоцитов в тех случаях, когда восстановление тромбоцитов in vivo оно обусловлено периферической составляет только 20%. Таким обра деструкцией при функционально ак- зом, при массивном переливании тивном костном мозге (например, (более 10 единиц) количество тром аутоиммунная тромбоцитопения), боцитов прогрессивно сокращается, наблюдается реже, чем в случае однако их уменьшение ниже уровня ухудшения продукции тромбоцитов, даже в случае переливания как при заболевании костного мозга двух объемов крови пациента на (например, лейкоз или миелома). блюдается редко.
Непременным условием адекват- Тромбоцитарная функция in vivo ного первичного гемостаза являет- лучше всего оценивается при опреде ся нормальное функционирование лении времени кровотечения, кото тромбоцитов. По сравнению с редко рое проводится сотрудниками гема наблюдаемыми врожденными рас- тологического отделения по строгой стройствами функции тромбоцитов методике. Это исследование не пред медикаментозные метаболические принимается в тех случаях, когда повреждения тромбоцитов встреча- число тромбоцитов у пациента оста ются часто. Нестероидные противо- ется нормальным или кровотечение воспалительные препараты наруша- не пропорционально числу тромбо ют синтез простагландинов, угнетая цитов, а коагуляция явно нормаль фермент циклооксигеназу. Среди та- ная.
ких препаратов особое место зани- Тщательное объективное обсле мает ацетилсалициловая кислота, дование больного дает ключ к по влияние которой на функциональ- ниманию тромбоцитопении: петехи ную активность тромбоцитов в ус- альная пурпура, особенно в области ловиях in vitro продолжается до ниже колен, кровоподтеки во рту 14 дней. Другие терапевтические и фундальные кровотечения. У паци агенты, влияющие на функцию тром- ентов, находящихся в операционной, боцитов, включают сульфинпиразон, кровоточивость в областях опера дипиридамол и декстран. Вызванная ционной раны и пункции вен может медикаментами тромбоцитарная служить индикатором. Стратегия дисфункция может привести к кро- переливания тромбоцитов рассмат вотечению, несмотря на достаточ- ривается ниже.
ное количество тромбоцитов, поэто му пациентам следует прекратить медикаментозное лечение, особенно Коагуляция нестероидными противовоспалитель ными препаратами, предпочтитель Во второй фазе гемостаза участвуют но за 2 нед до обширной операции.
свертывающие белки (табл. 6.1), Уремия сопровождается приобре стабилизирующие образованную тенной дисфункцией тромбоцитов, тромбоцитами гемостатическую которая может корректироваться пробку. Центральным событием в диализом. Тромбоциты могут плохо этом процессе является образование функционировать при миелопроли тромбина (рис. 6.2) из протромбина феративных заболеваниях, включая под действием активированного X некоторые формы лейкоза.
фактора. Тромбин расщепляет фиб Консервированная цельная кровь риноген, образуя фибрин. Два пути, для содержит мало пол- приводящие к превращению про ГЕМАТОЛОГИЯ Таблица 6.1. Международная номенклатура тромбина, состоят из связанных факторов свертывания протеолитических ферментов, кото рые действуют вначале как субстра Фактор ты, а затем как активирующие фер менты. Первый путь является внут ренним (все компоненты циркулиру I Фибриноген ют в плазме). Его первым элемен II Протромбин III Тканевой тромбопластин том является контактный фактор IV Ионы кальция XII, требующий для своей актива V Лабильный фактор ции обнаженной VII Стабильный фактор VIII Антигемофильный фактор поверхности. Ряд реакций, вовле кающих факторы и кофакторы коа IX Фактор гуляции, приходит к кульминации X Фактор Стюарта - Прауэра как протромбин-тромбиновая реак XI Плазменный предшественник ция. Внешняя коагуляция соединяет тромбопластина XII Контактный фактор каскад на стержневом X факторе и Фибринстабилизирующий XIII для своего начала требует тканевой фактор жидкости. Активированный тромби Прекалли- Фактор Флетчера ном XIII фактор стабилизирует фиб Высокомоле- Фактор Фитцжеральда рин-полимер при образовании пере кулярный крестных соединений между амино кининоген кислотами в прилегающих друг к другу нитях фибрина.
Фибрин Фибрин- полимер мономер Рис. 6.2. Внутренний и внешний пути коагуляции;
ла показывает активацию данного фактора. Фосфолипиды предоставляются тромбоцитами и плазмой.
124 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Различные ингибиторы Ингибитор плазмина.
ДЕГРАДАЦИИ ФИБРИНА Рис. 6.3. Система фибринолиза.
Лимитирующие факторы ет плазминоген. Как плазминоген, так и активатор связываются с фиб Третий тип реакций обеспечивает рином. Таким образом, запускаю торможение чрезмерного расшире- щий механизм фибринолиза анало ния тромба и ограничение окклюзии гичен таковому коагуляции. Обра сосудов. Сначала при релаксации зующиеся фрагменты фибрина (про сосудов возвращающийся кровоток дукты деградации разбавляет активированные сверты- являются как антикоагулянтами, вающие протеины и механически так и веществами, угнетающими по препятствует расширению тромба. лимеризацию фибрина.
Клетки эндотелия сек- Взаимодействие и равновесие ретируют простациклин- мощный между коагуляцией и ингибитор агрегации тромбоцитов. необходимы для поддержания це Циркулирующие ингибиторы нейт- лостности сосудов и их устойчиво рализуют ряд посредников коагуля- сти после повреждения. Факторы ции;
среди них особое значение при- риска для венозного тромбоза хоро обретает антитромбин (AT). шо известны;
наиболее важным сре Описаны новые, зависимые от ди них является гиперкоагуляция, витамина К ингибиторы коагуля- которой сопровождаются операции ции: белок С и его кофактор S. AT и анестезия. Хирурги все чаще пред регулирует фактор Ха и тромбин принимают профилактические меры (фактор Па), тогда как белок С и во избежание таких осложнений.
белок S контролируют факторы VIII и V. Врожденный дефицит этих трех ДИССЕМИНИРОВАННОЕ белков в настоящее время хорошо известен;
его наличие определяется при тромботических процессах. СВЕРТЫВАНИЕ (ДВС) Фибринолитическая система (рис. 6.3) также имеет большое зна- Данное явление описывается еще чение. Плазмин (активный фермент и как коагулопатия потребления, фибринолиза), образующийся из не- как это предполагается патогенезом.
активного предшественника плазми- В сущности процесс представляет ногена, расщепляет фибрин и фиб- несоответствующий запуск коагуля риноген. Активатор ционного каскада протекающей кро высвобождается из поврежденных ви при специфических патологиче эндотелиальных клеток, и активиро- ских состояниях. Здесь возможны ванный XII фактор также превраща- значительные вариации выраженно ГЕМАТОЛОГИЯ Таблица 6.2. Причины диссеминированного сти коагулопатии с внутрисосудистого свертывания преимущественно клиническими про явлениями (с гемостатической не достаточностью) до некоторых ла- Высвобождение Эклампсия тканевого Отслойка плаценты бораторно определяемых признаков тромбопластина Смерть плода в матке предшествующего заболевания без Эмболия амниотическими клинического нарушения гемоста водами за. Некоторые возможные причины Диссеминированная зло качественность, в том чис ДВС приведены в табл. 6.2.
ле острая лейкемия Главные лабораторные находки Черепно-мозговые травмы обусловлены потреблением тромбо Ожоги цитов во время внутрисосудистой Инфекция Малярия коагуляции при снижении фибрино Бактерии, особенно грам гена и увеличения ПДФ в сыворотке отрицательные Вирусы по мере расщепления тромба вто ричным (физиологическим) фибри- Прочие Переливание несовмести мой крови нолизом. Тромбоцитопения, гипо Экстракорпоральное кро фибриногенемия и повышение сыво вообращение роточных ПДФ являются характер Комплекс ными признаками ДВС. Анализ кро- тело Жировая эмболия ви может выявить деформацию или Легочная эмболия фрагментацию эритроцитов в случае Шок сочетанной микроангиопатии.
Так как большинство коагуляци онных тестов рассчитано на реак цию как на центы) и локальном интраваскуляр конечный момент, протромбиновое ном потреблении (например, при время, частичное тромбопластино- тромботической тромбоцитопениче вое время и тромбиновое время уве- ской пурпуре). Иногда при первич личиваются в результате антикоагу- ном патологическом фибринолизе ляционного эффекта ПДФ и потреб- ПФ отсутствуют микротромбозы, ления других свертывающих факто- наблюдаемые при ДВС (например, ров (II, V, VIII). ДВС, связанное в случае неоплазмы). Данные лабо с эндотоксемическим и эндотелиаль- раторных иследований не отличают ным нарушениями, имеет тенден- ся от таковых при ДВС, но число цию к более глубокой тромбоцито- тромбоцитов обнаруживает тенден пении. Существуют некоторые пред- цию к повышению. Дифференциаль положения, что при тяжелом ДВС ный диагноз более распространен дополнительно имеется индуциро- ного ДВС и менее частого ПФ осно ванный функциональный дефект вывается на тщательной клиниче тромбоцитов. ДВС является в опре- ской оценке и компетентной интер деленной степени неизбежным при претации дополнительных лабора наличии повреждения ткани (особен- торных данных, которые могут по но мозга), гипотензии, шока и пло- требовать консультации гематолога.
хой трансфузии органов. Лечение ДВС зависит скорее от клинической оценки тяжести, нежели Варианты синдрома (при анало от аналогичных лабораторных дан гичных лабораторных находках) мо ных. Какой бы ни была выражен гут наблюдаться при локальном ность ДВС, первым принципом яв экстраваскулярном потреблении ляется попытка устранить предше (например, в случае отслойки пла 126 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ ствующий причинный фактор. При лебранда при отсутствии части мо септицемии необходимо энергичное лекулы VIII фактора. Другие наслед лечение инфекции по соответствую- ственные формы дефицита факторов щим схемам. При свертывания более редки.
ском шоке с ДВС требуется адекват- Появления кровотечений при ге ное замещение объема крови, а при мофилии прямо связаны со сте отслоении плаценты необходимо пенью дефицита. Пациенты с тяже опорожнение матки. После успешно- лой классической гемофилией [уро го лечения у большинства пациентов вень VIII фактора менее 1% с ДВС отмечается спонтанная нор- (0,01 ЕД/мл) средней нормы] име мализация;
лишь те из них, у кого ют спонтанные кровотечения, осо наблюдается значительная и дли- бенно в суставы. У пациентов с бо тельная коагуляционная недостаточ- лее высоким уровнем (1-3% средней ность, нуждаются в восстановлении нормы) спонтанные кровотечения механизма с по- менее часты. Для пациентов со сред мощью препаратов крови. Индиви- ней степенью поражения (3-16%) дуальный терапевтический подход кровотечения маловероятны. Груп зависит от клинических обстоя- па с наименьшим поражением (уро тельств и результатов лаборатор- вень в диапазоне может ных исследований, но лечебные ме- оставаться недиагностированной до роприятия могут включать примене- преклонного возраста. Однако па ние свежезамороженной плазмы, циенты с любой степенью тяжести криопреципитата (фибриноген, VIII имеют чрезмерные кровотечения в фактор и фибронектин), тромбоци- результате травмы или операции;
тов и (редко) гепарина. Следует при- первоначальный диагноз у таких па бегнуть к консультации гематолога. циентов обычно ставится при ука занных выше обстоятельствах.
Для безопасного проведения опе ПАЦИЕНТЫ рации концентрацию недостающего фактора следует повысить и поддер С КРОВОТЕЧЕНИЕМ живать на гемостатическом уровне.
Анестезиологи и хирурги нередко Способ повышения, которым дости сталкиваются с пациентами, имею- гается необходимый уровень, зави щими подтвержденный предсущест- сит от типа предполагаемой опера вующий дефект гемостаза, поэтому ции, исходного уровня фактора в к решению вопроса о противопо- плазме, периода полураспада данно казаниях для оперативного вмеша- го фактора после переливания, типа тельства часто привлекается гема- доступного концентрата фактора и толог. длительности периода выздоровле ния (который в свою очередь зави сит от осуществляемого вмешатель Наследственные расстройства ства). При доступности концентра коагуляции тов VIII и IX факторов можно с уве Они включают классическую гемо- ренностью рассматривать вопрос об филию (гемофилия А), возникаю- операции любого типа. У 6% паци ентов с тяжелыми формами гемофи щую при дефиците VIII фактора лии появляются антитела к VIII фак свертывания, болезнь Кристмаса (гемофилия В) при дефиците IX фак- тору, что значительно затрудняет тора (клинически идентична класси- ведение больного. Операции любого ческой гемофилии) и болезнь Вил- типа, за исключением небольших, ГЕМАТОЛОГИЯ должны проводиться лишь в опреде- личины выражаются в виде Между народного нормализованного отно ленных гемофилических центрах, где шения (International Normalized имеются соответствующий персонал, Ratio, INR). Для обращения варфа необходимое оборудование и опыт ринового нарушения свертывания контроля гемостаза у пациентов с гемофилией. В неотложных ситуаци- может применяться (внутривенно) фитоменадион (витамин но сле ях следует обратиться за помощью по телефону к гематологу ближай- дует иметь в виду, что в случае его избыточного поступления возможна шего специализированного центра.
В Англии примерно у одной чет- задержка дальнейшего эффекта вар верти ранее леченных больных гемо- фарина на протяжении нескольких дней или недель. Доза витамина филией имеются антитела к вирусу при вызванных варфарином серьез иммунодефицита человека;
процент их выявления в каждой гемофиличе- ных кровотечениях составляет 5 мг, ской популяции зависит от геогра- однако у получающих антикоагу фического местоположения и преж- лянтную терапию пациентов, гото ней направленности лечения. Часто- вящихся к операции, достаточными та этой инфекции связана с предше- оказываются дозы от 0,5 до 1,0 мг;
ствующим использованием заражен- INR возвращается к нормальным значениям в пределах суток. Для ных препаратов крови. Термическая обращения эффектов требуется до обработка факторов свертывания, 12 ч, причем этот срок не может поставка которых осуществляется как службой национального здраво- быть сокращен введением большей дозы препарата. Если планируемую охранения, так и промышленным операцию нельзя отложить до пол производством, способна прервать ного достижения эффекта, можно эту тенденцию.
применить свежезамороженную плаз му (СЗП), которая является наибо Пациенты, принимающие лее доступным материалом. Может антикоагулянты потребоваться до 1 л СЗП;
ее эффект оценивается по последующим значе Проблема, возникающая более час ниям INR. Широко доступна СЗП то, связана с необходимостью неот группы 0 и группы А. Альтернатив ложного хирургического вмешатель но могут использоваться концентра ства у пациентов, получающих тера ты зависимых от витамина К фак пию антикоагулянтами (перораль торов свертывания (концентрат про но). Хотя у таких пациентов могут тромбинового комплекса- КПК, со проводиться некоторые обширные держащий факторы II, IX и X при операции, хирурги, как правило, не дозе фактора IX 50 ЕД на 1 кг массы охотно идут на их выполнение без тела, если требуется полное обраще предварительного обращения, по ние эффекта). Дополнительно мож крайней мере частичного, антикоа но ввести концентрат фактора VII, гулянтных эффектов.
если таковой имеется в наличии.
Противосвертывающим препа ратом выбора в Великобритании яв- У пациентов с искусственными ляется варфарин-натрий, поддержи- клапанами сердца полное устране вающая суточная доза которого со- ние эффекта нецелесообразно;
по ставляет от 3 до мг. При этом вопросам ведения таких пациентов протромбиновое время увеличивает- следует проконсультироваться со ся в 2-4 раза относительно нормы специалистами кардиоторакального (терапевтический уровень). Эти ве- отделения.
10 128 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Заболевания печени го тромбоза глубоких вен. С этой целью гепарин вводится подкожно Гепатоцеллюлярное заболевание в дозе 5000 ЕД с интервалами 8 или (цирроз или острая печеночная недо- 12 ч в течение 7-10 дней. В настоя статочность) приводит к уменьше- щее время широкое распространение нию синтеза витамин-К-зависимых получили препараты низкомолеку факторов свертывания (II, VII, IX лярного гепарина, которые при их и X) и фибриногена, вызывая нару- применении для профилактики тром шения гемостаза, аналогичные (по боэмболии вен столь же безопасны, лабораторным признакам) наблю- как стандартные препараты. Они на даемым вследствие применения пе- значаются лишь однократно. Все ге роральных антикоагулянтов. Кроме париновые препараты способны вы того, эти пациенты могут иметь звать тромбоцитопению.
тромбоцитопению и низкое содер- При необходимости проведения жание ПДФ в плазме. Могут потре- экстренной операции у пациентов боваться назначение витамина К, с терапевтической гепаринизацией введение свежезамороженной плаз- прекращение гепарина мо мы и поддержка тромбоцитов. жет быть достаточным ввиду корот кого периода его полураспада. Ла бораторным тестом выбора при ГЕПАРИН контроле адекватности полной гепа Гепарин является сильным нату- ринизации является определение частичного тромбопластинового вре ральным антикоагулянтом, который при его промышленном производ- мени с каолином (ПТВК или АПТВ), стве выделяют из слизистой оболоч- которое должно в 1,5-2,5 раза пре ки кишечника животных. Имея силь- вышать его контрольное значение.
ный отрицательный заряд, он взаи- Это желаемое отношение может модействует с реакцией - варьировать в разных лаборатори фибриноген и потенцирует физиоло- ях. Перед неотложной операцией гический антагонист активирован- у гепаринизированного пациента ПТВК может указывать на опреде ных факторов тромбин (см. рис. 6.2). Его назна- ленный (невысокий) риск кровотече ния, если по результатам теста дан чают внутривенно, предпочтительно ное отношение составляет менее чем в виде длительных инфузий, в дозе 1,5:1. Обратимость действия гепа 24000-48 000 ЕД/сут (при тромбозе рина в срочных случаях может быть глубоких вен). Возможно, что при достигнута с помощью сульфата прерывистом подкожном введении протамина, вводимого внутривенно тех же доз гепарина его плазменная медленно в дозе 1 мг на 100 ЕД концентрация будет достаточной гепарина. Не следует применять бо для лечения тромбоза глубоких вен лее 50 мг сульфата протамина, так или эмболии легких. Его действие начинается немедленно;
при болюс- как (помимо побочных эффектов в виде жара, брадикардии и гипотен ном введении период полураспада гепарина составляет лишь 40- зии) он сам является антикоагулян 80 мин. В настоящее время он при- том.
обрел широкое признание в качестве средства, успешно применяемого ТЕРАПИЯ ТРОМБОЦИТАМИ при некоторых (не всех!) обширных хирургических вмешательствах для В отличие от эритроцитов тромбо предупреждения послеоперационно- циты имеют очень короткий период ГЕМАТОЛОГИЯ жизни. В то время как эритроциты гут быть предотвращены. При уров в цитратно-фосфорной декстрозе с нях между 30 и 100 Х операцион аденином имеют гарантированный ная и послеоперационная кровото срок хранения в 28 дней, тромбо- чивость зависит от характера хирур циты в таком же антикоагулянте гического вмешательства и этиоло сохраняют удовлетворительные ка- гии тромбоцитопении.
чества лишь при переливании реци- При аутоиммунной тромбоцито пиенту в течение 4 дней после при- пении (например, при идиопатиче готовления. Этот факт, очевидно, ской тромбоцитопенической пурпу сдерживает обеспечение госпиталей ре или синдроме Фелти) у пациентов жизнеспособными тромбоцитами со с недостаточным терапевтическим стороны центров переливания кро- эффектом может проводиться сплен ви. Тромбоциты поставляются обыч- эктомия на фоне очень низкого со но в виде концентратов, т. е. плаз- держания тромбоцитов. Перелива мы, богатой тромбоцитами, кото- ние тромбоцитов не требуется им по рая получается при низкоскорост- двум соображениям. Во-первых, пе ном центрифугировании свежей до- риод жизни лечебных тромбоцитов норской крови с последующим пов- будет очень коротким ввиду вовле торным центрифугированием полу- чения в иммунный механизм основ ченной плазмы и удалением боль- ного заболевания, вызвавшего шей части надосадочной плазмы. тромбоцитопению у пациента. Во Концентрат тромбоцитов хранится вторых, после перевязывания ножки при температуре 22 селезенки быстро возрастает содер Показания к переливанию тром- жание тромбоцитов в крови, боцитов остаются спорными. На- обеспечивает адекватный гемостаз пример, у пациентов с острым лей- во время операции и после нее.
козом и отсутствием (вследствие за- Однако следует оповестить местное болевания костного мозга и цито- отделение регионального трансфу токсической химиотерапии) образо- зиологического центра о плановой вания эндогенных тромбоцитов де- спленэктомии, с тем чтобы в случае батируется необходимость профи- необходимости тромбоциты были лактического применения в сравне- доставлены в относительно корот нии с терапевтическим переливани- кие сроки.
ем тромбоцитов. Ввиду быстрого При операциях под прикрытием появления тромбоцитарных антител тромбоцитарной трансфузии стан центры по борьбе с лейкозом стре- дартная доза составляет 4 единицы мятся ограничиться профилактикой на 1 м2 поверхности тела (едини в ситуациях с высоким риском кро- ца - количество тромбоцитов вотечения (например, при тяжелых ного донора). Тромбоциты не вызы инфекционных заболеваниях), отка- вают перекрестной реакции, но там, зываясь от энергичного лечения в где это возможно, следует выбрать других случаях кровотечений, если АВО и резус-типированные тромбо они появляются. У 70% пациентов циты. Может потребоваться двой антитела к тромбоцитам образуют- ная доза во время операции и поло ся после их повторного введения.
вина первой дозы по крайней мере за час до операции. В дальнейшем В хирургической практике, как могут потребоваться двойные днев правило, не бывает выраженных кровотечений при содержании тром- ные дозы в первый и последующие боцитов выше При уров- послеоперационные дни;
последую не ниже кровотечения мо- щая потребность в тромбоцитах 130 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ определяется состоянием больного отмечается иное распределение по и оценкой коагуляционной способ- группам крови (табл. 6.3). Это про ности, если гемостаз не нормализу- центное отношение во всем мире ется. Следует убедиться в удовле- варьирует, что в основном связано творительном послеоперационном с повышением частоты гена В. Ком увеличении количества тромбоци- поненты групп крови АВО могут тов, если продолжает беспокоить также обнаруживаться в лейкоцитах кровотечение.
и тромбоцитах;
у 77% людей эти При ДВС любого генеза перели- компоненты секретируются в жид вание тромбоцитов редко бывает кости тела. АВО-антитела возника необходимым, но к нему следует ют естественным путем, они явля прибегнуть, если потребление тром- ются постоянным признаком систе боцитов оценивается как тяжелое и мы у всех людей и не появляются кровотечение представляет серьез- в результате воздействия компонен ную клиническую проблему. Паци- тов крови группы А или В в какое-то ентам, получающим массивные время в течение жизни. Хотя компо трансфузии по поводу недостаточ- ненты групп А и В в ности свертывания, тромбоциты мо- эритроцитах на ранних стадиях раз гут требоваться в том случае, если вития плода, соответствующие ан их количество является необычно титела образуются лишь после рож низким (менее 50 а коагуля- дения, в возрасте 3-6 мес, и присут ционный механизм, по лаборатор- ствуют в наибольшем количестве в ным данным, не расценивается как возрасте 10 лет. После первых меся цев жизни анти-А и анти-В неизмен но присутствуют в сыворотке крови, когда имеется эритроцитарный не достаток соответствующих антиге ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ нов. В табл. 6.3 есть устаревшее, вы шедшее сегодня из моды определе Система АВО, впервые описанная ние лиц с группой 0- луниверсаль в г., и система ре ные доноры (доноры, в эритроци зус, описанная Landsteiner и Weiner тах которых нет компонентов групп в 1940 г., вместе составляют важную А и В), а также луниверсальные ре систему групп крови для практиче ципиенты (лица, у которых отсут ского переливания. Однако сущест ствуют сывороточные компоненты вует немало других клинически важ анти-А или анти-В). АВО-антитела ных систем групп крови, которые принадлежат преимущественно к в большей степени касаются персо классу и, следовательно, не пе нала лабораторий переливания кро ресекают плаценту. Иногда лица, ви. Проблемы, связанные с этими обычно относящиеся к группе 0, име группами, обычно решаются лабо ют лиммунные анти-А (или, значи раторией до того, как препараты тельно реже, анти-В) молекулы крови станут пригодными для пере способные проникать через плацен ливания конкретному пациенту.
ту, оставаясь активными при С.
Такие люди называются лопасными Система АВО донорами и выявляются в трансфу зионных центрах. При беременности В Англии у 47% определяется груп с плодом, имеющим группу крови па крови 0, у 42%- группа А, у 8% А (или В), АВО-несовместимость ма группа В и у группа АВ. У па тери и плода может обусловить ге циентов и, следовательно, у доноров ГЕМАТОЛОГИЯ Таблица 6.3. Распределение групп крови АВО в Великобритании, их клеточные антигены и антитела Эритроцитар- Определение Группа Процент Сыворотка ный антиген группы _ 0 47 Анти-А Универсаль Анти-В ные доноры А 42 А Анти-В В 8 В Анти-А АВ 3 А + В Универсаль ные реципи енты болезнь новорожден- Резус-фактор ного.
Везде, где это возможно, лабо- Вскоре после открытия системы ре ратории переливания крови стара- зус-групп было установлено, что не ются предоставить кровь той же которые гемолитические трансфу АВО-группы, что и у реципиента. зионные реакции и гемолитическая Если пациенту с группой крови АВ болезнь новорожденных (фетальный требуется срочное переливание кро- эритробластоз) обусловлены несов ви в количестве, превышающем не- местимостью по этой системе. В кли сколько единиц, а имеющиеся запа- нической трансфузиологической прак сы крови этой группы недостаточны, тике антиген резус-D является наи то используется кровь группы А, более важным среди антигенов дан которая обычно имеется в боль- ной системы, поэтому кровь и ее ших количествах, чем кровь груп- препараты маркируются как резус пы В. или При недоступности совместимой рицательные, хотя они могут быть по АВО крови для пациента с груп- положительными по антигенам С и пой крови В используется группа Е. В крови, помеченной как резус О при условии перекрестной совмес- отрицательная, нет ни одного из тимости (предварительное тестиро- трех антигенов (С, D и Е), поэтому вание). она имеет резус-фенотип cde/cde.
Переливание несовместимой кро- Резус-факторы наследуются в паке тах по одному от каждого родите ви чревато наиболее серьезными ля;
каждый пакет содержит один трансфузионными осложнениями и сопровождается высокой заболевае- компонент из каждой пары алле или с, D или d, E или е.
мостью и смертностью. Правильное проведение рутинных тестов пере- Наиболее часто встречающиеся ген ные сочетания: CDE (частота гена крестной совместимости позволяет 0,41), cde (0,39) и cDE (0,14). Дру выявить такую несовместимость in гие сочетания встречаются гораздо vitro;
проблемы могут возникнуть лишь в случае ошибки при иденти- реже.
фикации крови пациента или доно- В системе резус имеются клини ра. Большинство инцидентов такого чески значимые антитела, но они рода обусловлено ошибками марки- редко возникают естественным пу ровки.
тем, т. е. они образуются в резуль 132 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Таблица 6.4. Частота клинически значимых тате экспозиции с резус-антигенами, аллоантител, определяемых у реципиентов которыми пациент обычно не обла при дает. Здесь наиболее частым обстоя тельством является вынашивание Аллоантитела Частота, % резус-положительного плода резус отрицательной женщиной. Наиболее Анти-D частым антителом является анти-D, Анти-С ( D) и для него требуются по меньшей Анти-Е мере две беременности. Такие анти Анти-с тела легко определяются при пере 2, крестном тестировании, но в случае 0, их невыявления могут привести к Анти-е 0, Анти-Ss 0, немедленной трансфузионной реак Другие (в том числе ции или (в лучшем случае) к ухуд шению выживаемости перелитых клеток.
мость эритроцитов in vivo. Длитель Другие системы групп крови ность хранения считается удовлетво Число известных антигенов групп рительной, если при данном анти крови постоянно возрастает, обычно коагулянте в последний день хране благодаря открытию первого из со- ния 70% эритроцитов восстановимы ответствующих антител. Многие из в кровотоке за 24 ч после перели них не имеют существенной клини- вания и, следовательно, имеют нор ческой значимости. Реактивность мальный показатель выживаемости.
при 37 С и специфичность харак- В этом контексте выживание эрит терны для этих антител в сыворотке роцитов связано с клеточным уров реципиента, что делает необходи- нем АТФ. Добавление аденина к мым представление эритроцитов ЛФД поддерживает уровень АТФ;
без соответствующего антигена. Наи- этот предпочтительный антикоагу большее значение (в порядке убыва- лянт-консервант, известный как ния) имеют системы Duffy, ЛФД-А, способен увеличить срок Ss и Lewis. Из клинически хранения крови до 28 или даже значимых аллоантител 83% принад- дней (сравните: 21 ЛКД лежат системе резус (табл. 6.4). и стандартном ЛФД). Эритроциты для переливания хранят при темпе ратуре 2-6С в холодильнике банка Хранение крови крови. Применение холодильников домашнего типа опасно ввиду риска До последнего времени кровь для переливания хранилась в ЛКД (раст- неадекватного термостатического вор лимонно-кислой декстрозы, ко- контроля, что обусловливает воз можное замораживание крови и ли торый содержит тринатрийцитрат, зис эритроцитов при согревании в лимонную кислоту и декстрозу), случае повреждения оборудования.
действующем и как антикоагулянт, Изолированные боксы, рекомендуе и как консерватор эритроцитов.
мые Министерством здравоохране В 70-е годы в ряде регионов он был ния, позволяют поддерживать пред вытеснен ЛФД (лимонно-фосфатной варительно охлажденные эритроци декстрозой), к которой добавляется дигидрофосфат натрия, что повыша- ты для переливания при удовлет ет рН раствора и улучшает выживае- ворительной температуре (если ис ГЕМАТОЛОГИЯ пользуются ледяные вкладыши) более тестов при 37 С для выявле вплоть до суток. ния резус-аллоантител и других ал При соответствующей темпера- лоантител в сыворотке пациента, ко туре хранения ингибируется размно- торые обусловливают трансфузион жение бактерий в крови и замедляет- ные реакции и снижают выживае ся гликолиз в эритроцитах при неко- мость эритроцитов. Клинически зна тором сохранении уровня чимые антитела показаны в табл.
Следовательно, сохраняется выжи- 6.4. Внедрение изотонического раст ваемость эритроцитов in vitro. Пер- вора хлорида натрия с низким ион вой функцией эритроцитов является ным напряжением с целью замены доставка кислорода к тканям, кото- обычного солевого раствора для рая зависит от уровня 2,3-ДФГ в средней эритроцитарной суспензии эритроцитах. При ЛКД эритроциты привело к значительному сокраще теряют 40 и 90% 2,3-ДФГ в первую нию инкубационного периода, и в и вторую неделю соответственно, настоящее время приемлемое 30 что приводит к смещению кривой минутное тестирование перекрест диссоциации оксигемоглобина вле- ной совместимости является реаль во. При ЛФД 2,3-ДФГ сохраняется ностью.
лучше (20% потеря на 2-й неделе), Тенденция к плановому опреде а при ЛФД-А несколько меньше.
лению всех необычных сывороточ Однако при среднем сроке хранения ных антител с одновременной авто уровень 2-3-ДФГ возвращается к матической идентификацией группы норме в течение 6-24 ч после транс- крови может в скором времени уст фузии.
ранить необходимость любого тес тирования перекрестной совмести мости. А это означает, что для па Определение группы крови циента, не имеющего аллоантител и тесты перекрестной совместимости к групповым антигенам, кровь со Плановое определение группы кро- ответствующих АВ0- и резус-групп ви сейчас все чаще проводится с может быть просто выбрана (и пере помощью автоматизированных ап- лита) без определения перекрестной паратов, пригодных для больших совместимости (и, следовательно, объемов работы. Этот процесс мо- без изменений задержки).
жет занять до половины рабочего Относительно недавнее внедре дня. В неотложных ситуациях, если ние промышленной технологии, ос группа крови пациента неизвестна, нованной на использовании гелей, она может быть определена за 5- коренным образом изменило про 10 мин при исследовании образцов цедуры определения группы крови, крови.
выявления антител и тестирования Существует частичное соглаше- перекрестной совместимости.
ние относительно того, что включа ет в себя идеальная система тестов Концентраты эритроцитов для определения перекрестной сов (лупакованные клетки) местимости эритроцитов донора и сыворотки реципиента. Оценка не- Региональные трансфузионные цент заменимых компонентов системы ры в Англии выпускают все меньшее включает тестирование при комнат- количество единиц в виде цельной ной температуре с целью определе- крови, увеличивая долю готовых ния АВО-совместимости крови доно- эритроцитарных концентратов. Не ра и реципиента, а также два или которые эритроцитарные концент 134 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ раты представляют собой плазмен- может включать производство ис ные взвеси. Они вырабатываются кусственной крови в форме кислоро при удалении мл цитратной допереносящих кровезаменителей плазмы из окончательного донор ского объема 510 мл (450 мл кро Трансфузионные реакции ви + 60 мл ЛФД-А антикоагулянта консерванта). Эта свежая, богатая Помимо указанных выше гемолити тромбоцитами плазма применяется ческих реакций, существуют другие для выработки тромбоцитарных кон- типы реакций, которые могут сопро центратов и как исходный материал вождать переливание крови или ее для изготовления препаратов кро- препаратов. Около 2% ви. Увеличивается доля получаемых сопровождается некоторыми фор эритроцитарных взвесей с гораздо мами реакций;
две трети из них большим процентом удаления плаз- фебрильные реакции. Последние мы и замещения консервирующим обусловлены антителами к лейкоци раствором в виде средней суспензии. там системы Такие реакции В качестве добавок в Англии ис- могут сопровождаться ознобом, пользуются смеси физраствора, аде- иногда цианозом, тошнотой и рво нина, глюкозы и маннитола. Оба той. Весьма ценным может быть тот типа эритроцитарных концентратов факт, что симптомы и признаки лю производятся в стерильных закры- бой формы реакции могут быть сма тых пластиковых контейнерах и заны или устранены общей анесте имеют те же сроки хранения, что зией. Лихорадка после переливания и цельная кровь. тромбоцитов с тромбоцитарными Криопреципитат готовится из та- антителами менее вероятна, но пре параты тромбоцитов всегда загряз кой же единицы свежезаготовленной нены лейкоцитами. Предотвраще крови для лечения гемофилии А, что ние реакций на лейкоциты включа результируется в единицу цельной ет переливание отмытых эритроци крови с практически нормальным количеством плазмы, но с обозначе- тов или применение лейкоцитарных фильтров у постели больного.
нием мало криопреципитата.
Многие лаборатории по перели- Умеренные анафилактические ре ванию крови предоставляют для акции часто связаны с уртикарными операций первые две единицы в ви- высыпаниями и исключительно ред де эритроцитарного концентрата. ко с ощущением жара, одышкой и Эритроцитарный концентрат имеет гипотензией, что предположительно высокий гематокрит и более вязок, обусловлено реакцией между пе чем цельная кровь. Его объем со- реливаемой крови и реци ставляет 380-410 мл. пиента. Реже предполагаются другие С 1985 г. в Великобритании вся антитела в качестве причинного фак донорская кровь проверяется на на- тора у атопических субъектов.
личие ВИЧ-антител, 1991 Неиммунологические реакции на и на наличие антител к вирусу гепа- консервированную кровь включают тита С. Это осуществляется помимо вызванную гипотермию при транс обычных тестов на поверхностный фузии большого объема холодной антиген гепатита В и на сифилис. крови и цитратную токсичность в В отдельных случаях донорская аналогичных обстоятельствах. Дру кровь тестируется с целью выявле- гие последствия включают воздуш ния цитомегаловируса. ную эмболию, примешивание за Дальнейшее развитие отрасли грязнений трансфузионного обору ГЕМАТОЛОГИЯ Таблица 6.5. Осложнения переливания крови минными препаратами и(или) гид рокортизоном, при этом инфузии следует прекратить. Растворы жела Заражение, например вирусным гепатитом, сифилисом, малярией и СПИДом тина не влияют на определение Бактериальное загрязнение группы крови или реакций перекре Пирогенные реакции стной совместимости и не ухудшают Реакции несовместимости почечную функцию.
Гемолитические реакции Аллергические реакции Две разновидности препарата токсичность различаются по их электролитному Гипотермия составу. не следует на Гиперкалиемия значать в смеси с цитратными пре Метаболический ацидоз Циркуляторная перегрузка паратами крови, так как он имеет Воздушная эмболия высокое содержание кальция (6, Микроагрегатная эмболия ммоль/л). Gelofusine содержит очень небольшое количество калия (0, ммоль/л). Перед трансфузией цель дования и реакции на клеточные об- ной крови переливают не более 1 ломки крови, например постперфу- 1,5 л раствора желатина.
зионное легкое. Некоторые ослож нения перечислены в табл. 6.5.
Для инъекции ВР декстрана-70 (6% Плазмозаменители декстран) наиболее часто использу При острой плазменной гиповоле- ется 5% глюкоза или изотонический мии часто применяются плазмоза- раствор хлорида натрия. Средняя менители. Переливание нередко на- молекулярная масса материала со чинают с растворов электролитов ставляет Декстран не следует и продолжают плазмозаменителями. применять у пациентов с нарушен Используются три искусствен- ной почечной функцией, тяжелой за ных источника материалов. стойной недостаточностью кровооб ращения и тромбоцитопенией. Счи тается, что декстран интерферирует Желатин с механизмом гемостаза при перели В готовых препаратах бычий жела- вании в большом количестве и вы тин модифицирован таким образом, зывает затруднения при определе чтобы продуцировать среднюю мо- нии группы крови и перекрестной лекулярную массу 30000-35000. совместимости ввиду лабораторной Выпускается два готовых продукта: оценки завитков. Пациентам с полигелин (Haemaccel) и сукцинил- острой кровопотерей не следует пе желатин (Gelofusine) с рН, коллоид- реливать более 1,5 л декстрана;
по ным осмотическим давлением и вяз- скольку при эритеме, бронхоспазме, костью, аналогичными плазменным. уртикарном высыпании и гипотен Их период полураспада составляет зии могут возникать непредсказуе примерно 4 ч;
срок хранения при мые анафилактические реакции, па комнатной 8 лет. циентов следует тщательно наблю Иногда быстрые инфузии приводят дать в течение первых минут после к высвобождению вазоактивных суб- начала инфузии. При появлении та станций, которые могут вызывать ких реакций следует немедленно высыпания, и тахикар- прекратить переливание и предпри дию;
их можно лечить антигиста- нять самые активные меры.
136 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Этерифицированный крахмал Материалы лаборатории био продуктов все еще остаются в де Этот плазмозаменитель является фиците, и клиникам часто приходит искусственным коллоидом, получае ся прибегать к препаратам промыш мым из амилопектина и весьма на ленного изготовления. Что же ка поминающим гликоген. Его средняя сается цен на плазмозаменители в молекулярная масса составляет расчете на одну единицу продукта дальтон, и его инфу (в фунтах стерлингов на сентябрь зия приводит к увеличению объема 1994 г.), то они таковы: сукцинили плазмы, который несколько превы рованный полиге шает объем перелитого раствора.
декстран-70 в солевом Увеличение объема плазмы поддер крахмал- 12,18;
ком живается по меньшей мере сутки.
мерческий человеческий Противопоказания и побочные эф 30,00.
фекты аналогичны таковым декст рана-70. Не следует вводить более 1 л раствора.
Раствор человеческого альбумина Этот материал, прежде известный как фракция плазменного протеина, изготавливается из донорской плаз мы в лаборатории продуктов крови Национальной службы переливания крови, а также выпускается пред приятиями фармацевтической про мышленности. Он содержит протеин (преимущественно альбумин) 45 г/л в изотоническом растворе хлорида натрия. Он является термообрабо танным продуктом и, по имеющим ся данным, инактивирует агенты, вызывающие гепатит. Срок его хра года (при условии предо хранения от прямых солнечных лу чей). Он в значительной степени свободен от побочных эффектов.
7. Принципы общей фармакологии КАК ДЕЙСТВУЮТ ЛЕКАРСТВА?
сигнал внутрь клетки для инициации соответствующих данному сигналу Действие лекарств обусловлено их процессов. Для достижения этой це физико-химическими свойствами, ре- ли рецепторы в зависимости от их цепторной активностью на поверх- типа могут связываться с ионными ности клеток, ингибированием фер- каналами или системами вторичных ментативных систем или влиянием месенджеров (такими как циклоаде на синтез нуклеиновых кислот.
нозинфосфат, циклогуанозинмоно фосфат, инозитол-трифосфат). В пос леднее время в нашем понимании функций и структуры рецепторов Физико-химические свойства был достигнут серьезный прогресс;
Цитрат натрия нейтрализует кисло- идентифицированы многие типы и ту и часто применяется в качестве подтипы рецепторов.
дополнительного средства для пред- Соединение, связывающееся с ре отвращения пневмонита в случае ас- цептором и изменяющее внутрикле пирации желудочного содержимого.
точную функцию, называется агони Действие комплексонов основано на стом. Классическая взаимозависи их связывании с ионами металлов, мость дозы агониста и ответа на нее которое снижает их токсичность и показана на рис. 7.1. С ростом кон усиливает элиминацию (обычно с центрации агониста максимальный мочой). К таким препаратам отно- эффект достигается по мере сятся дезферриоксамин (железо, насыщения рецептора. Обычно пост алюминий), дикобальт эдитат (ток- роение графика логарифма дозы от сичность цианидов), натрий-каль- носительно эффекта дает сигмоид циевый эдитат (свинец) и пеницил- ную кривую с приблизительно ли ламин (медь, свинец).
нейным участком между 20-80% На рис. 7. представлены три агониста. Агонист А производит 100% эффект при бо Рецепторы лее низкой концентрации, чем аго Рецептор является комплексной нист В. Следовательно, в сравнении структурой на поверхности клеточ- с А агонист В слабее, ной мембраны, которая способна из- но имеет такую же эффективность.
бирательно связываться с эндоген- Препарат С определяется как час ными соединениями или лекарства- тичный агонист, поскольку его ми и передавать этот химический составляет лишь 50% агониста 138 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ 100% Логарифм дозы Б Рис. агониста достигает пика, когда заняты все рецепторы.
диаграмма дает сигмоидную кривую, имеющую линейный характер в диапазоне от 20 до 80% эффекта. вызывающая 50% максимального эффекта.
А или В. Частичным агонистом (к 7.3,А). Подобным примером мю-опиоидным рецепторам) являет- может служить вытеснение ацетил ся бупренорфин, равно как и неко- холина из никотиновых рецепторов торые бета-блокаторы с внутренней недеполяризующими мышечными активностью, такие как окспрено- релаксантами, 5-гидрокситриптами лол, пиндолол, ацебуталол. на (5-ГТ)- антагонистом в Антагонисты избирательно свя- кишечной стенке, а также хеморе зываются с рецептором, но не про- цептора триггерной зоны и эндоген изводят эффекта. Их взаимодейст- ных и вие с рецептором может быть обра- торами.
тимым или необратимым. В присут- Необратимые, или неконкурент ствии обратимого антагониста кри- ные, антагонисты также смещают вая доза- ответ смещается впра- кривую доза- ответ вправо, но с во, но остается неизменным повышением концентрации снижается (рис. Этот феномен чаще наблюдается в ферментатив ных системах, где антагонисты свя зываются химически и инактивиру ют фермент. Однако некоторые ан тагонисты на самом деле диссоции руют в рецепторных зонах очень медленно, обусловливая необрати мый антагонизм, аналогичный пока занному на рис. Этот вариант описывается как необратимый (не конкурентный) антагонизм. Приме ром может служить феноксибензамин, применяемый для Рис. 7.2. Агонист В имеет кривую предоперационной подготовки боль подобную А, но смещенную вправо. Агонист А мощнее В меньше), ных с феохромоцитомой и имеющий но имеет ту же эффективность.
длительный срок действия за счет агонист;
он слабее, чем А и В, и менее образования стабильной химической эффективен (максимальный связи препарата с рецептором.
А и В).
ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ Рис. 7.3. агониста смещается вправо в присутствии обратимого антагониста. Изменения максимального эффекта не происходит, но повышается.
смещается вправо и в присутствии необратимого антагониста, но максимальный эффект уменьшается.
Действие препаратов на ферменты влиять на синтез белка, стимулируя продукцию мессенджера РНК через Лекарства могут действовать, инги- стероидные рецепторы клеточного бируя фермент или конкурируя с ядра. Следовательно, действие пре ним за его эндогенный субстрат. На паратов с подобным механизмом, обратимом ингибировании основан например кортикостероидов, разви механизм действия аллопуринола вается очень медленно.
(ксантиноксидаза) и каптоприла (ангиотензинконвертирующий фер Гематоэнцефалический барьер мент). При формировании стабиль и плацента ной химической связи между препа ратом и ферментом происходит не- Большинство препаратов, использу обратимое ингибирование фермен- емых в анестезиологической практи та, что приводит к продленной или ке, для достижения места своего перманентной инактивации, как, на- действия должны обладать способ пример, в случае омепразола (во- ностью преодолевать гематоэнцефа дородно-калиевая АТФаза желуд- лический барьер. Мозг защищен от ка), ацетилсалициловой кислоты большинства потенциально токсич (простагландинсинтетаза) и фосфор- ных веществ плотным слоем эндоте органических соединений (холинэс- клеток, окружающих ка тераза). пилляры и препятствующих пассив Неостигмин ингибирует ацетил- ной диффузии. В эндотелии присут холинэстеразу обратимо, но факти- ствуют ферментативные системы, также способные метаболизировать чески механизм его действия ближе многие потенциальные токсины.
к необратимому, так как фермент Следовательно, лишь относительно карбамилируется при образовании небольшие молекулы с высокой жи ковалентных химических связей.
рорастворимостью (например, мо лекулы внутривенных или ингаляци Синтез нуклеиновых кислот онных анестетиков, опиоидов и ме стных анестетиков) имеют доступ Лекарства могут действовать на к центральной нервной системе.
различные точки внутри клетки и 140 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Морфин обладает мощным эффек- Наиболее важен в этом отноше том, однако вследствие относитель- нии альбумин, ответственный в ос ной водорастворимости этого пре- новном за связывание лекарств с парата для достижения им места нейтральной и кислой реакцией.
действия требуется определенное Глобулины, особенно время. Высокоионизированные пре- теин, связывают главным образом параты (например, мышечные ре- щелочные препараты. При высокой лаксанты, гликопиррониум) не про- (>80%) степени связывания препа никают за гематоэнцефалический рата с белками любое изменение барьер. концентрации белка в плазме или Хеморецепторы триггерной зоны вытеснение одного препарата дру расположены в area postrema вблизи гим с аналогичными связывающими основания IV желудочка и (хотя они свойствами может иметь клинически находятся в пределах мозга) не значимые эффекты. Альбумин плаз защищены гематоэнцефалическим мы может быть понижен у пожилых барьером. Клетки капиллярного эн- и новорожденных, а также в случае дотелия этой зоны связаны друг с нарушения питания, при почечной, другом не так плотно, что делает печеночной или сердечной недоста возможным относительно свобод- точности и злокачественных опухо ное проникновение крупных и не- лях. понижен при больших молекул. Это важная аффе- беременности и у новорожденных, рентная часть рвотного рефлекса, но он может повышаться в после и стимуляция данной зоны препара- операционный период и при неко тами или токсинами, циркулирую- торых других состояниях, таких как щими с инфекция, травма, ожоги, злокачест жидкостью, вызывает рвоту. Мно- венные новообразования.
гие антимиметики действуют имен но в этой зоне.
МЕТАБОЛИЗМ Перенос лекарств через плаценту имеет весьма важное значение в аку- Большинство лекарств растворимы шерской анестезиологии. В целом в жирах;
многие из них метаболи все лекарства, влияющие на ЦНС, зируются в печени, превращаясь в проникают через плаценту и оказы- более ионизированные, фармаколо вают воздействие на плод. Высоко- гически неактивные соединения, ионизированные препараты, напри- экскретируемые почками. Однако мер мышечные релаксанты, преодо- метаболиты могут иметь актив левают плаценту значительно труд- ность;
некоторые из них приведены нее. в табл. 7.1. Печень не является един ственным метаболизирующим орга Связывание белками плазмы ном. Например, суксаметоний и ми вакуриум метаболизируются плаз Многие лекарства связываются менной холинэстеразой, эсмолол плазменными белками. Это весьма важно, так как к месту своего дей- эстеразой эритроцитов, допамин а прилокаин ствия может попасть только несвя легкими.
занная часть препарата. Изменения белкового связывания могут оказы- Если вещество в назначаемой вать существенное влияние на кон- форме неактивно и фармаколо центрацию активного несвязанного гические эффекты зависят от обра препарата и, следовательно, на его зования активных метаболитов, то действие. такое соединение называют пропре ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ другим путям метаболизма относят Таблица 7.1.
Активные метаболиты ся ацетилирование, метилирование Препарат Метаболит Действие и конъюгация с сульфатом и гли цином.
Морфин Морфин-6- Мощный глюкуронид агонист мю Индукция и ингибирование ферментов рецепторов Некоторые препараты способны уси Петидин Норпетидин ливать активность ферментов, от генное ветственных за лекарственный мета Диазепам Дезметил- Седативное болизм, особенно активность цито диазепам хрома Р-450 и глюкуронилтрансфе Темазепам Оксазепам разы. К таким препаратам относят Атракуриум Лауданозин Эпилепто- ся фенитоин, барбитураты, этанол, генное стероиды и ингаляционные анесте Панкурониум 3-гидрокси- Релаксант тики.
панкурониум Ингибирование ферментов опи сано выше как один из способов действия лекарств. Но и препараты паратом. Примером могут служить с иными механизмами действия так хлоралгидрат (трихлорэтанол), ме- же могут серьезно взаимодейство тилдопа (метилнорадреналин) и вать с ферментативными система преднизон (преднизолон). Мидазо- ми. Например, этомидат ингибирует лам в ампуле ионизирован и раство- синтез кортизола и альдостерона, рим в воде при кислом рН;
после чем, вероятно, и объясняется повы внутривенного введения его молеку- шенная летальность, о которой со лы становятся жирорастворимыми. общалось при его использовании в В процессе метаболизма лекарст- качестве седативного средства у кри ва подвергаются двум типам реак- тически больных пациентов.
ций: фаза I и фаза II. Реакции I фазы Мощный ингибитор ферментов включают редукцию, оксидацию и циметидин может замедлить элими гидролиз. Оксидация лекарств про- нацию таких препаратов, как диа исходит в гладком эндоплазматиче- зепам, пропранолол, пероральные ском ретикулуме, антикоагулянты, фенитоин и внут ментативной системой цитохрома ривенный Р-450. Данная система (и другие ферменты) может также осуществ ВЫВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ лять реакции исключительной важности в отно- Ионизированные соединения с низ шении механизма галотановой ин- кой молекулярной массой выводят токсикации. Гидролиз является ха- ся в основном почками. Большинст рактерной реакцией I фазы в мета- во лекарств пассивно попадает в болизме эфира и амидных препара- проксимальные почечные канальцы тов. путем гломерулярной фильтрации, Реакции II фазы включают конъ- но некоторые препараты выделя югацию метаболита или самого ле- ются активно;
к последним относят карственного препарата с эндоген- ся пенициллин, ацетилсалициловая ным субстратом. Основным метабо- кислота, многие диуретики, морфин, лическим путем является конъюга- лидокаин и глюкурониды. Иониза ция с глюкуроновой кислотой;
к ция является серьезным препятстви 142 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ ем для реабсорбции в дистальных полезная концепция, позволяющая канальцах. Следовательно, щелоч- нам предсказать некоторые свойства ные препараты более эффективно препарата, а также рассчитать дру экскретируются с кислой мочой, гие фармакокинетические данные.
а кислые щелочной Вообразите, что пациент, получа ющий дозу внутривенного анестети Некоторые препараты и метабо- ка для индукции, на самом деле не литы, в частности с более крупны- пациент, а ведро воды и что препа ми молекулами (мол. масса 400), рат сразу же после его введения экскретируются с желчью, например равномерно распределяется в этой гликопиррониум, векурониум, аль- воде. Объем воды представляет на курониум, панкурониум и метабо- чальное значение Он легко литы морфина и бупренорфина.
может быть рассчитан:
(1) ФАРМАКОКИНЕТИКИ начальная концентрация.
Понимание основных принципов Следовательно:
фармакокинетики весьма важно для безопасного применения препаратов (2) в анестезиологии и интенсивной те рапии. Фармакокинетика- это по пытка облечь наблюдаемые измене- Более точное определение воз ния плазменной концентрации пре- можно при постоянной скорости паратов в математические уравне- фузии, когда распределение препа ния, что дает возможность прогно- рата в тканях осуществляется равно зирования. Полученные при этом мерно;
это называется объемом рас значения объема распределения пределения при стабильном состоя клиренса и времени полувыве- нии дения могут указывать на веро- Препараты, труднее переходя ятные свойства препарата Однако щие в ткани и остающиеся в плазме, даже у здоровых лиц одного пола, имеют высокую и, следователь веса и возраста могут отмечаться но, небольшой Относительно значительные различия, делающие ионизированные препараты (напри прогнозирование очень трудным.
мер, мышечные релаксанты) или Используемые значения обычно яв- препараты, очень легко связываю ляются усредненными данными ря- щиеся с белками плазмы, нередко да наблюдений, поэтому здесь чрез- имеют небольшой объем распреде вычайно важны указания на стан- ления. Препараты с большим дартное отклонение (или диапазон часто бывают жирорастворимыми, отклонений).
и поэтому они покидают плазму, проникая в ткани и аккумулируясь в них. Например, большинство ин Объем распределения дукционных агентов имеет большой Объем распределения служит хоро- объем распределения, значения ко шим примером абстрактности сути торого для ряда препаратов превы фармакокинетики: это не объем как шают общий объем тела (не следует таковой, а всего лишь концепция, забывать об абстрактности понятия помогающая понять то, что мы на- фармакокинетика). Высокие зна блюдаем. Тем не менее это весьма чения часто отмечаются у препа ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ статочностью происходит избыточ ратов, очень легко связывающихся с белками за пределами плазмы (на- ное аккумулирование препаратов, пример, местные анестетики, дигок- клиренс которых осуществляется син). При болюсном введении на- главным образом почками. Напри чальные значения и, следователь- мер, морфин первично метаболизи но, могут изменяться под влия- руется в печени, поэтому поврежде ние почечной функции здесь сущест нием ряда факторов. У пациентов венного значения не имеет. Однако с дегидратацией или кровопотерей его активный метаболит морфин-6 в плазме определяется значительно глюкуронид, экскретируемый в ос большая после внутривенного введения обычной дозы индукцион- новном почками, накапливается и ного агента, что повышает вероят- является ответственным за токсиче ские эффекты, часто наблюдаемые ность тяжелых побочных эффектов, особенно гипотензии. По сравне- у таких пациентов.
Как и клиренс помогает сде нию со взрослыми новорожденные лать предположения о вероятных имеют значительно больший объем жидкости, и во- свойствах препарата. Например, ес дорастворимые препараты, напри- ли клиренс превышает печеночный мер мышечные релаксанты, обнару- кровоток, го при определении обще го клиренса препарата должны учи живают тенденцию к повышению На могут также влиять фак- тываться факторы внепеченочного торы, изменяющие связывание бел- метаболизма. Значения, превышаю щие сердечный выброс, могут ука ками плазмы (см. выше).
зывать на метаболизм в плазме (на В итоге может дать некоторые пример, суксаметоний). Клиренс яв указания об относительной скорости ляется важным (хотя и не единст элиминации препарата. Большой может ассоциироваться с относи- венным) фактором, влияющим на тельно медленным снижением плаз- t и стабильное состояние плазмен менной концентрации;
эта взаимо- концентрации, достигаемой при связь выражена в виде ценного фар- постоянной скорости инфузии макокинетического уравнения, при- ниже).
веденного ниже.
Период полувыведения Клиренс Применение препарата в значитель Клиренс определяется как объем ной степени зависит от его плазмен крови или плазмы, который полно- ного, так как этот параметр час ью очищается от лекарства за еди- то отражает длительность действия.
ницу времени. Лекарства могут эли- Важно помнить, что на влияет не минироваться из крови печенью, только клиренс, но и почками или (иногда) другими путя ми (см. выше). Важное значение (3) имеет относительная пропорция пе ченочного и почечного клиренса пре парата. Большинство препаратов, используемых в анестезиологиче ской практике, выводится преиму щественно печенью, но клиренс не- В этом уравнении const.-нату которых медикаментов связан с поч- ральный логарифм от 2 2), т.е.
ками. У пациентов с почечной недо- 0,693.
144 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Следовательно:
(4) Период полувыведения препарата часто отражает длительность его действия, но не в тех случаях, когда препарат действует необратимо (на пример, некоторые нестероидные противовоспалительные агенты, оме празол, феноксибензамин) или когда формируются его активные метабо Рис. 7.4. снижение литы (как у морфина, диазепама). плазменной концентрации препарата в однокомпартментной модели. Уравнение До сих пор мы рассматривали позволяет в любой момент только метаболическое или элими времени (t). график национное После введения мно помогает легко рассчитать константу гих (например, индук- скорости элиминации (к) и, логарифм от 2 (0,693).
ционных агентов) первоначальное Экстраполяция этой линии значительно снижение их плазменной концентра облегчает определение и (см.
ции обусловлено прежде всего пере пояснения в тексте).
распределением в экстракорпораль ные ткани. Следовательно, простая взаимозависимость элиминационно (5) и длительности действия не (см. ниже: Двухком Можно рассчитать используя партментные модели).
уравнение (2), а затем и клиренс- по уравнению (4). может быть пред Расчет, и клиренса сказана в момент времени с помощью уравнения, данного на Мы будем рассчитывать эти значе рис. 7.4. Клиренс можно определить ния для внутривенно введенного и путем расчета площади под кривой препарата (болюс) на основе изме концентрация- время, экстрапо рений его плазменной концентрации лированной в бесконечность в регулярно забираемых пробах кро и введенной в следующее уравнение:
ви. В данном примере препарат ос тается в плазме и удаляется только (6) метаболическим путем, т.е. это од нокомпартментная модель. После достижения плазменная концент Двухкомпартментные модели рация снижается в виде прос той экспоненты, как показано на Организм человека не является, ко рис. 7.4,А. При построении графи- нечно, единым гомогенным компарт ка соотношения натурального лога- ментом, но математическое описа рифма концентрации и времени (по- ние реальной ситуации, например, лулогарифмический график) получа- с 20 компартментами чрезвычай ется прямая линия (см. рис. 7.4,Б). но сложно. Однако плазменные кон Градиент этой кривой является кон- центрации многих лекарств ведут се стантой скорости элиминации (К), бя примерно так, как если бы они которая может быть соотнесена с распределялись в двух или трех в следующем уравнении: партментах. Применение этих ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ часто бывает обусловлено перерас матических можно считать пределением, ответственным за пре разумным компромиссом.
Давайте рассмотрим двухком- кращение наблюдаемого эффекта партментную модель: один ком- препарата;
хорошим тому приме ром служат препараты для внутри партмент может предположительно венной индукции и начальные дозы представлять плазму, остальное тело. После болюсного внутривенного введения в эту систе- Рассчитать отдельные фармако му снижается вследствие экспо- кинетические значения несложно:
достаточно из одной кривой вычесть ненциального распада, одна часть другую. Рассмотрим рис. 7.5. Кри которого обусловлена элиминацией, а другая- перераспределением в тка- вая элиминации обратно экстрапо лируется к нулевому времени, что ни. Следовательно, при построении дает теоретическую для графика взаимозависимости и ционной части уравнения (А). Исхо времени получаемая кривая может дя из этого, время полувыведения быть описана биэкспоненциальным уравнением. При построении же по- может быть рассчитано с помощью простого уравнения, описанного вы лулогарифмического графика (рис.
ше для однокомпартментной моде 7.5) могут быть идентифицированы ли. Эта экстраполированная кривая две прямые линии. Их градиентами являются константы скорости эли- теперь вычитается из первоначаль ной, что дает снижение, обусловлен минации, одна из которых зависит от элиминации, а пере- ное перераспределением, из которо го можно получить. Таким обра распределения.
зом, уравнение для в любой мо Кинетика перераспределения представляет не только теоретиче- мент выглядит:
ский интерес, поскольку снижение где константы скорости пере распределения и элиминации соот ветственно;
А и из рас четных кривых перераспределения и элиминации.
Некоторые препараты, например пропофол, наилучшим образом под ходят для трехэкспоненциальной, трехкомпартментной модели, позво ляющей определить полувыведение для двух процессов перераспределе ния и и для элиминации МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ Время Рис. 7.5. Полулогарифмический график Пероральное введение двухкомпартментной модели скорости экспоненциального снижения Пероральный путь введения препа вследствие перераспределения константа ратов имеет важное значение в со скорости экспоненциального снижения, обусловленного элиминацией временной анестезиологической 146 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ практике (например, премедикация, Таблица 7.2. Возможные причины задержки эвакуации желудочного содержимого аналгезия после небольших опера ций). Нередко также бывает необхо Физиологические димо продолжить сопутствующую Боль медикаментозную терапию во время Тревога операции и после нее (например, Беременность антигипертензивные средства, анти Патологические ангинальные препараты). Поэтому Кишечная непроходимость/острый живот весьма важна оценка факторов, Острый гастропарез Гастроэнтерит влияющих на абсорбцию перораль Кетоацидоз но введенных медикаментов.
Электролитный дисбаланс Технология приготовления таб Гиперкальциемия леток и капсул очень тонка, так как Мигрень Диабет для того чтобы их абсорбция стала Полимиозит, дерматомиозит возможной, необходима определен Системный склероз ная последовательность растворе Фармакологические ния. Этот фактор может существен но влиять на скорость абсорбции и, Частичные и смешанные агонисты следовательно, на медикаментозный Бупренорфин эффект. Большинство препаратов Пентазоцин Мептазинол растворяется в кислом желудочном Налбуфин соке, после чего интактные лекар Нефопам вещества абсорбируются в Антихолинергические верхних отделах кишечника. Однако Атропин некоторые лекарства разрушаются препараты кислотами (например, омепразол, Фенотиазины бензилпенициллин) или раздражают Трициклические ангидепрессанты слизистую оболочку желудка (на Изопреналин пример, ацетилсалициловая кисло Сальбутамол та, фенилбутазон), поэтому они мо Допамин гут быть даны в виде препаратов, Алкоголь защищенных оболочкой. Лекарства, применяемые в растворах, часто аб сорбируются быстрее, но они могут щим массивным поступлением в вызвать тошноту или рвоту сразу же тонкий кишечник после восстановле после операции.
ния эвакуации, что приводит к пере дозировке. В табл. 7.2 представлены факторы, задерживающие эвакуа цию из желудка;
многие из них часто Эвакуация желудочного встречаются в анестезиологической содержимого практике.
Большинство лекарств абсорбирует- Любой фактор, повышающий ся лишь после прохождения через моторику верхних отделов кишечни желудок, поэтому в случае задержки ка (например, прокинетические пре эвакуации желудочного содержимо- параты, такие как метоклопрамид), го их абсорбция изменяется. Более сокращает время пребывания лекар если пероральная терапия про- ственных веществ в зоне абсорбции должается в период эвакуаторных и снижает общую биодоступность нарушений, то препарат может акку- (т. е. количество абсорбированного мулироваться в желудке с последую- лекарства).
ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ Эффект первого прохождения предсказуемой;
введение некоторых препаратов особенно болезненно и Прежде чем попасть в системную вызывает раздражение (например, циркуляцию, препарат должен прой- диклофенак);
осложнения включа ти через портальную циркуляцию, ют повреждение нервной и сосуди и в случае его экстенсивного метабо- стой ткани, а также непреднамерен лизма в печени или даже в кишечной ное внутривенное введение. Частое стенке его абсорбция может быть и активное неприятие инъекций па существенно снижена;
это называют циентами, особенно детьми, можно эффектом первого прохождения. На- отнести к существенным недостат пример, для получения одинакового кам данного метода. Послеопера эффекта пероральные дозы морфина ционное обезболивание с исполь должны быть значительно выше зованием этого пути осуществляется внутримышечных. Другие препара- по-прежнему часто, при этом аб ты, чувствительные к метаболиз- сорбция может сильно варьировать.
му первого прохождения, включают Например, после внутримышечного петидин, допамин, изопреналин, введения морфина пик плазмен пропранолол и глицеринтринит- ной концентрации может отмечать рат. ся в любой момент в интервале от 5 до обстоятель ство, иногда приводящее к невоз Подъязычное и защечное можности обеспечить этим спосо введение бом хорошую и надежную анал Это целесообразный метод введения в том случае, если препарат является жирорастворимым и относительно легко проникает через слизистую Подкожное введение оболочку рта. При этом избегается метаболизм первого прохождения. Абсорбция очень чувствительна к вуют сублингвальные таб- изменениям кожной перфузии, и раз летки и бупре- дражение тканей может стать значи норфина, а морфин выпускается как тельной проблемой. Вполне понят защечный препарат. Описаны ле- но, что подкожный путь введения денцы с фентанилом для премеди- мало используется в анестезиологи кации у детей, однако интерес к ческой практике. Однако этот метод этому новому подходу ослабевает, применяется в ряде центров для отчасти по соображениям этическо- обеспечения послеоперационного го порядка. обезболивания (особенно у детей) и имеет то преимущество, что его выполнение не требует непростого Внутримышечное введение внутривенного доступа. Небольшая канюля, установленная подкожно во Этот метод по-прежнему популярен в анестезиологии. Он помогает избе- время анестезии, может относитель но легко перемещаться в случае не жать проблем, связанных с высокой первоначальной концентрацией пре- обходимости. Этот путь введения эффективно используется даже при парата в плазме после его быстрого контролируемой пациентом аналге внутривенного введения, избавляет зии (см. ниже). Гепарин, назначае от эффектов первого прохождения мый с профилактической целью, ко и относительно легок в выполнении.
Однако абсорбция может быть не- нечно же, вводится подкожно.
148 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Внутривенное введение Болюс Подавляющее большинство препа ратов, используемых в анестезиоло гической практике, вводится внутри венно в виде болюсов;
некоторые детали фармакокинетики такого вве- 3 4 Время дения были описаны выше. Серьез (в периодах полувыведения, ным недостатком данного метода является риск быстрой передозиров- Рис. 7.6. Плазменная концентрация во время внутривенной инфузии с ки, особенно при введении препара скоростью относительно времени, тов с узким терапевтическим индек выраженного в периодах полувыведения сом и широкой индивидуальной ва при стационарном состоянии, риабельностью фармакокинетики и С1- клиренс фармакодинамики (т. е. большинст во препаратов, применяемых в анес тезиологии). Введенную дозу невоз назначаемых пациентам в отделени можно изъять;
следовательно, не ях интенсивной терапии. Достигае преложным правилом является мед мая во время инфузии плазменная ленное введение всех назначаемых концентрация может быть описана внутривенно препаратов. В этом от простой экспоненциальной кривой ношении рекомендации производи (рис. 7.6). Единственным фактором, телей лекарств нередко бывают на влияющим на время достижения стоящим сюрпризом: например, до стабильной концентрации, является за в 10 мг метоклопрамида должна, т.е. максимальная концентра вводиться в течение 1-2 мин.
ция достигается приблизительно Существенное влияние на макси- после 5-кратного периода полу мальную плазменную концентра- выведения. Таким образом, этот ме цию, достигаемую при болюсной тод введения наиболее пригоден для внутривенной инъекции, оказывают препаратов с коротким периодом лишь два фактора: скорость введе- полувыведения, таких как глицерин ния препарата и сердечный выброс. тринитрат, адреналин, допамин и Следовательно, при внутривенной альфентанил. Однако на практике индукции анестезии у пожилых, он часто используется и для та ослабленных или гиповолемических ких препаратов, как морфин. Если пациентов имеется риск возникнове- учесть, что морфина составляет ния серьезных побочных эффектов, 4 ч, то стабильная концентрация если введение препаратов осуществ- препарата будет достигнута только ляется с той же скоростью, что у через 24 ч. Следовательно, при ис нормальных, здоровых пациентов. пользовании этого метода требуется пристальное наблюдение, особенно в случае введения препаратов, имею Инфузия щих активные метаболиты (в дан ном Препараты могут вводиться путем инфузии с постоянной метод, часто используемый при вве- Для определения концентрации, дении мышечных релаксантов, опио- достигаемой при стабильном со идов и многих других препаратов, стоянии во время инфузии с посто ПРИНЦИПЫ ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ янной скоростью, существует прос- ность внутримышечного введения, тое уравнение;
оно основывается на следует признать ректальную форму том принципе, что при стабильном диклофенака особенно целесообраз состоянии количество препарата, ной. Морфин также может быть на удаляемого из плазмы, равно коли- значен ректально.
честву поступающего.
Трансдермальное введение Скорость инфузии = С1 х (7) где при стабиль- Этим способом могут ном мощные препараты с высокой жиро Многие патологические состоя- растворимостью. Фармакологиче ния снижают клиренс препаратов и, ские свойства глицеринтринитрата следовательно, могут привести к не- делают его идеальным для этой ме ожиданно высокому уровню плаз- тодики. Трансдермальное введение менной концентрации во время ин- гиосцина назначается при морской фузии. Время полувыведения влияет болезни и все шире применяется для не на а лишь на скорость ее предупреждения тошноты и рвоты достижения. в послеоперационный период. Сис тема трансдермального введения фентанила эффективна при устране Аналгезия, контролируемая нии боли, в частности у пациентов пациентом с терминальными стадиями рака.
Использование АКП для устранения Для достижения стабильного со послеоперационной боли получило стояния плазменной концентрации широкое распространение. Пациент может требоваться определенное управляет введением требуемого ко- время, поэтому во многих исполь личества опиоидов, нажимая на зуемых устройствах предусмотрено кнопку специального устройства, содержание большого количества что обеспечивает подачу небольшой препарата в липком слое для обес болюсной дозы. Устанавливается печения пациента нагрузочной дозой также временной интервал, не до- и сокращения этого периода. При пускающий введения очередного бо- стабильном состоянии концентра люса прежде чем прекратится дей- ции трансдермальное введение име ствие предыдущей дозы. Индивиду- ет некоторое сходство с внутривен альная вариабельность фармакоки- ной инфузией. Однако после удале нетики и фармакодинамики опиои- ния липкого пластыря плазменная дов чрезвычайно велика;
АКП спо- концентрация может снижаться от собна учесть эти различия и обес- носительно медленно благодаря соз печить прекрасную аналгезию (см. данному запасу препарата в окружа главу 4, том 2). ющей коже;
это наблюдается при использовании трансдермальных фентаниловых систем.
Ректальное введение Этот метод позволяет избежать ме Ингаляция таболизма первого прохождения и избавляет от необходимости инъек- Доставка летучих анестетиков об ций. Он используется у детей (пара- суждается ниже, однако методом цетамол, диклофенак) и взрослых ингаляции могут вводиться и другие (диклофенак) для послеоперацион- препараты, особенно бронходилата ной Учитывая болезнен- торы и стероиды. Атропин и адре 150 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ налин, будучи введенными в трахео- ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ бронхиальное дерево, хорошо аб ЛЕКАРСТВЕННЫХ сорбируются, что позволяет приме ПРЕПАРАТОВ нять их в экстренных ситуациях, ког да использование других доступов Существуют три основных типа невозможно. Опиоиды, такие как взаимодействия препаратов;
ряд фентанил и диаморфин, использу- примеров приведен в табл. 7.3.
ются в виде растворов для ингаля ций, однако этот способ не является Химическое взаимодействие рутинным.
При этом типе взаимодействия пре параты, часто смешанные в одном шприце или емкости для Экстрадуральное введение вступают в химическую реакцию, Это типичный для анестезиологиче- что приводит к нежелательным ре ской практики путь введения. Экст- зультатам. Например, при смешива радуральное пространство хорошо нии в одном шприце суксаметония васкуляризировано, и значительные и тиопентала (рН первый количества препарата могут абсор- гидролизуется и инактивируется.
бироваться системно даже в случае Прежде чем смешивать препараты, непопадания иглы или канюли в необходимо убедиться в их совмес сосуд. тимости. Еще одним анестезиологи ческим примером химического взаи Опиоиды диффундируют через модействия может служить реакция твердую мозговую оболочку и воз трихлорэтилена с поглотителем уг действуют на спинальные опиоид лекислоты, в результате которой об ные рецепторы, но значительная разуется токсичное соединение ди часть их эффекта при экстрадураль хлорацетилен.
ном введении обусловлена систем ной абсорбцией. К наблюдаемым осложнениям относятся субдураль Фармакокинетическое ная гематома, инфекция и непредна взаимодействие меренная пункция твердой мозговой оболочки с последующей Абсорбция лекарства, особенно при болью, а также спинальное введение пероральном введении, может изме препарата.
няться другими препаратами. Ранее уже обсуждались фармакологиче ские факторы, влияющие на эвакуа цию желудочного содержимого (см.
Спинальное введение табл. 7.2). Вмешательство в белко При спинальном введении препара- вое связывание (см. выше) часто слу ты получают свободный доступ к жит причиной взаимодействия пре нервной ткани спинного мозга, по- паратов. Мы обсудим некоторые де этому даже небольшие дозы быстро тали лекарственного метаболизма;
вызывают глубокий эффект, что яв- в этом процессе есть немало потен ляется одновременно преимущест- циальных моментов, когда взаимо вом и недостатком метода. Белко- действие может произойти, напри вое связывание не оказывает сущест- мер конкурирование за фермента венного влияния в связи с относи- тивные системы, ингибирование или тельно низкой концентрацией белка индуцирование ферментов. И нако в СМЖ. нец, лекарства могут изменять эли ры взаимодействия препаратов в Таблица 7.3. Приме Тип взаимо Препараты Эффект действия Химический Инактивация суксаметония Ампициллин/глюкоза Снижение мощности или лактатсодержащие растворы Кровь/декстраны Формирование монетных столбиков Трудности в определении совместимости Трихлорэтилен погло- Токсичный дихлорацетилен Фармако- Опиоиды/многие лекар- Снижение оральной абсорб кинетический ства нии Снижение клиренса Барбитураты/варфарин Ослабление антикоагулиру ющего действия продолжитель местные анестетики ности действия местного анестетика Фармако- Бензодиазепины, Снижение МАК динамический опиоиды/ингаляционные анестетики Ингаляционные Усиление релаксации анестетики/мышечные релаксант ы Налоксон/морфин Обращение действия антагонизм) мин/релаксанты Обращение действия Ингаляционный Снижение МАК ются в числе прочих факторов тон минацию друг друга;
в этом случае наиболее вероятным итогом являет- ким пониманием многих фармако динамических взаимодействий.
ся ингибирование.
Фармакодинамическое ИНГАЛЯЦИОННЫЕ взаимодействие АНЕСТЕТИКИ Это наиболее часто наблюдаемый Механизм действия в анестезиологической практике тип взаимодействия. Он может быть не- Механизм действия ингаляционных благоприятным (например, усиление анестетиков до настоящего времени респираторной депрессии при при- неизвестен и представляет одну из менении опиоидов и ингаляционных величайших тайн современной фар анестетиков) или благоприятным макологии. Полное обсуждение мно (например, реверсия мышечных ре- жества различных теорий не входит лаксантов неостигмином). В совре- в задачу данного руководства. Сила менной анестезиологии различия в действия ингаляционных анестети качестве анестезии и восстановлении ков связана, как правило, с их жиро при их осуществлении опытным ане- растворимостью (взаимосвязь Мей стезиологом и новичком определя- табл. 7.4), что и по 152 РУКОВОДСТВО ПО АНЕСТЕЗИОЛОГИИ Таблица МАК кислорода Таблица 7.5. Растворимость летучих агентов и жирорастворимость (выраженная в крови (выраженная коэффициентом коэффициентом растворимости масло/газ) растворимости кровь/газ) Коэффициент Коэффициент Агент МАК, % растворимости Агент растворимости масло/газ кровь/газ 105 1,4 Десфлюран 0, Десфлюран 7 18,7 0, Эфир 1,9 65 Изофлюран 1, Энфлюран 1,68 98 Энфлюран 1, Изофлюран 1,15 97 Галотан 2, Галотан 0,78 220 Трихлорэтилен 9, Трихлорэтилен 0,17 960 Эфир 12, служило причиной развития концеп- ны с их в плазме или ции, согласно которой летучие анес- тканях, чего нельзя сказать об ин тетики растворяются в липидах кле- галяционных анестетиках;
в этом точной мембраны неспецифическим случае важное значение имеет пар образом, нарушая ее функцию и циальное давление агента, а не его влияя тем самым на структуру и концентрация. Следовательно, если функцию протеинов (например, ион- ингаляционный анестетик хорошо ных каналов) в липидной оболочке.
растворим в крови, парциальное Однако существуют некоторые сви- давление растет медленно, так как детельства того, что ингаляцион- значительное количество агента ные анестетики могут реализовы- растворяется. Таким образом, при вать свой эффект, прямо и специфи чески взаимодействуя с мембранны ми белками.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 10 | Книги, научные публикации