Книги, научные публикации
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 8 | A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 5 Диагностика болезней системы крови Диагностика болезней почек Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 О-51 Рецензент: проф. Е. ...
-- [ Страница 5 ] --антитела к фактору V появляются чаще у лиц пожи лого возраста и относятся к классу реже к Обычно ингибиторы фактора V не вызывают развития тяжелого ге моррагического синдрома. Однако у отдельных больных возможны зна чительно выраженные кровотечения как спонтанные, так и возникаю щие после травм и хирургических вмешательств.
При лабораторном исследовании гемостаза выявляются удлинение и активированного парциального вого времени, не корригируемые в тесте смешивания плазмы больного с плазмой здорового человека, активность фактора V снижена, опреде ляются антитела к нему.
Приобретенные антитела к фактору фон Антитела к фактору фон Виллебранда могут обнаруживаться при различных заболеваниях: системной красной синдроме различных опухолях, заболеваниях, гипотиреозе, Обычно образуются антитела, направленные против высокомолекуляр ных фактора фон Виллебранда.
Клиническая симптоматика и данные исследования гемостаза ана логичны таковым при врожденной болезни фон Виллебранда.
Антитела к фибриногену и протромбину антитела к фибриногену обнаружены у боль ных с врожденной после трансфузионной терапии, иногда они наблюдаются у с системной красной волчанкой.
Антитела к протромбину иногда обнаруживаются при системной красной волчанке, у больных после операции протезирования сердеч ных клапанов, а также при циррозе печени.
Клиническая симптоматика при наличии антител к фибриногену и протромбину сходна с клиническими проявлениями геморрагичес кого синдрома при наличии врожденного дефицита этих факторов свертывания.
Лабораторное обследование больных с антителами к протромбину выявляет удлинение времени активированного парциального времени и протромбинового времени без коррекции в те Дефицит плазменных факторов свертывания смешивания плазмы пациента со плазмой;
характерно также снижение активности протромбина и наличие антител к нему в высо ких титрах.
Антитела к факторам XI и XII Антитела к факторам XI и XII наблюдаются при системной крас ной волчанке и лечении хлорпромазином. При наследственном де фиците этих факторов антитела к ним появляются при трансфузион ной терапии.
Антитела к фактору X Антитела к фактору X часто встречаются у больных вирусным или поражением дыхательных путей и могут быть причи ной кровотечений различной локализации.
Антитела к фактору VII антитела к фактору VII наблюдаются очень редко.
Описано появление этих антител при раке легкого, апластической ане мии, у больных Эти отно сятся к и могут вызывать тяжелые кровотечения.
Лабораторное обследование выявляет удлинение времени без коррекции в тесте смешивания плазмы больного со здоро вой плазмой. Активированное парциальное тромбиновое время нор мальное, активность фактора VII в плазме низкая, определяются анти тела к нему в высоких титрах.
Антитела к фактору IX Антитела к фактору IXЧ встречаются чрезвычайно редко: при си стемной красной волчанке и после родов. В большинстве случаев они исчезают через месяцев.
Антитела к фактору XIII Антитела к фактору XIII фактору) на блюдаются редко: при системной красной волчанке, моноклональной гаммапатии и после лечения изониазидом, который нарушает стаби лизацию фибрина.
Различают 3 типа антител к фактору XIII. I тип блокирует актива цию фактора XIII, но не нарушает его актив ность;
II тип блокирует трансглютаминазную активность;
III тип пре пятствует взаимодействию фактора XIII с фибрином. Антитела к фак тору XIII могут привести к тяжелым кровотечениям. обусловленные появлением антител антитела Ч это гетерогенная группа антител к отрицательно заряженным фосфолипидам Ч фосфатидилинозитолу и кислотам.
246 Диагностика болезней системы крови К антителам относятся следующие разновид ности антител:
Х антикоагулянт Ч популяция ан тител класса или способных vitro подавлять фосфоли реакции путем взаимодействия с компонентом Волчаночный анти коагулянт впервые был обнаружен в сыворотке крови больных СКВ, а в 1963 г. было установлено, что при СКВ продукция антикоагулянта в отличие от результатов in vitro, сопровождается не кровоточивостью, а увеличением частоты тромбозов;
Х антитела к Ч гетерогенная популяция антител, реа гирующих с иммобилизованным отрицательно заряженным фос фолипидом Ч являющимся основным антигеном реакции Х антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютина ции реакция Вассермана, Disease Research Laboratory Ч лаборатория изучения венерических заболеваний);
Х антитела, подавляющие активность естественного антикоагулянта Появление этих антифосфолипидных антител сопровож дается развитием тромбозов.
Антифосфолипидные антитела появляются при антифосфолипид ном синдроме. синдром Ч это симптомокомп лекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и по явление антител к широко распространенным присут ствующим на мембране тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани.
Различают первичный и вторичный синд ром. Первичный антифосфолипидный синдром развивается без связи с какими-либо предшествующими заболеваниями, вторичный раз вивается в связи с системной красной волчанкой и другими систем ными заболеваниями соединительной ткани, синдромом заболеваниями, ВИЧ-инфекцией и другими инфекциями, хронической почечной недостаточностью, болезнями печени, приемом некоторых лекарственных препаратов (новокаина мида, гидролазина, пенициллина), некоторыми форма ми акушерской патологии и др.
Антифосфолипидные антитела оказывают разнообразное патогене тическое влияние, представленное на рис. 17, 19.
Основными изменениями системы гемостаза, которые развиваются при синдроме, являются и по вышение антикоагулянтнои активности, что сопровождается венозны ми и артериальными которые наблюдаются у 70% боль ных. Наиболее часто развивается тромбоз глубоких вен, значительно реже возникает тромбоз почечных, печеночных, вен, тромбоз вен сетчатки, церебральных вен.
Дефицит плазменных факторов свертывания Снижение синтеза Повышение агрегации функции тромбомодулина Уменьшение активности антикоагулянта протеина С Снижение активности гепарансульфата Усиление образования фактора активации тромбоцитов + Повышение агрегации тромбоцитов Снижение фибринолитической активности Снижение высвобождения тканевого активатора Увеличение высвобождения ингибитора фактора плазминогена Увеличение синтеза фактора Виллебранда Повышение активности крови и агрегации тромбоцитов Рис. 17. Влияние антител на эндотелиоциты.
Поражение артерий проявляется тромбоэмболией легочной арте рии, церебральных артерий с соответствующей клиникой нарушений мозгового кровообращения, коронарных артерий с развитием инфарк та миокарда.
Венозные и артериальные тромбозы настолько характерны, что по явление симптоматики нарушения мозгового кровообращения Диагностика болезней системы крови Увеличение продукции У Увеличение агрегации тромбоцитов Увеличение концентрации цитозольного кальция в тромбоцитах + V тромбоциты Увеличение агрегации тромбоцитов Фагоцитоз комплекса АФЛ-антитела и тромбоциты Рис. Влияние антител на тромбоциты атаки, инсульт), болезни сердца у молодых пациентов должно побуждать врача обследовать больного на возможность наличия у него синдрома.
Характерной и одновременно парадоксальной особенностью анти фосфолипидного синдрома сочетание тромбозов артерий и вен и при этом кровотечений почти не бывает Тромбоцитопения выражена умеренно, обычно количество тромбоци тов больше 50х Если имеются более выраженная Тромбоцитопе ния и геморрагический синдром, следует искать другую причину тромбоцитопении (например, ДВС-синдром, аутоиммунная пурпура и др.). Вместе с тем Brey (1982) сообщают о сочетании церебрального инфаркта с пенией и кровотечениями у некоторых больных. Одним из наиболее характерных проявлений антифосфолипидного синдрома является аку шерская патология: привычное невынашивание реци дивирующие спонтанные аборты (риск выкидышей увеличивается с увеличением концентрации класса внутри утробная гибель плода, преждевременные роды. Основными патогене тическими факторами акушерской патологии являются тромбоз сосу дов плаценты, развитие ее инфаркта, угнетение синтеза на (это повышает тонус матки и способствует Наиболее характерная симптоматика антифосфолипидного синдро ма представлена в табл.
Дефицит плазменных факторов свертывания Снижение активации белка С и уровня свободного белка S Уменьшение инактивирующего влияние на факторы свертывания Villa и Va Повышение свертывающей активности крови Снижение активности гепарина и образование комплекса гепарин + антитромбин III V Повышение свертывающей активности крови Гуморальные факторы Снижение синтеза и активности коагуляции плацентарного антикоагулянта Тромбоз сосудов плаценты Невынашивание беременности, внутриутробная гибель плода активности антикоагулянта Повышение свертывающей активности крови Рис. 19. Влияние антител на свертывающую активность крови.
Диагностические критерии синдрома и деталь ное описание клинической картины Ч см. во II томе руководства Ди агностика болезней внутренних органов.
диагностика антифосфолипидного синдрома Определение активированного парциального тромбопластинового времени При наличии в крови волчаночного антикоагулянта активирован ное парциальное тромбопластиновое время увеличивается. Как извест но, при определении активированного парциального 250 Диагностика болезней системы крови Табл. 47. Наиболее характерная симптоматика синдрома 1. Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии 2. Аваскулярные 3. Гематологические изменения:
Х аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения) Х дисфункция, дефицит протромбина) 4. Неврологические проявления (внезапные нарушения мозгового кровообращения, транзиторные атаки, тяжелая мигрень, деменция после множественных инфарктов мозга, периферическая нейропатия, миастения) 5. Дерматологические проявления (сетчатое ливедо, акроцианоз, ишемия отделов конечностей с изъязвлением кожи и гангреной) 6. проявления эндокардит, ишемия и инфаркт миокарда;
тромбы в полостях сердца;
артерий;
легочная гипертензия и нетромбоэмболического генеза) 7. Акушерская патология: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные выкидыши, внутриутробная гибель плода вого времени активируется внутренний путь свертывания крови. Для образования сгустка активированный фактор Ха взаимодействует с фак тором V и протромбином на отрицательно заряженной поверхности Если в крови присутствуют анти они присоединяются к что препятствует образо ванию и ведет к удлинению активированного парци ального времени.
Следует учесть, что удлинение активированного парциального тром бопластинового времени наблюдается не только при дефиците фосфо липидов, но и при дефиците факторов, участвующих во внутреннем пути свертывания. Поэтому необходимо поставить тест смешивания.
Плазму больного смешивают в соотношении со здоровой натив ной плазмой, содержащей все факторы свертывания. Если после этого активированное парциальное время нормализует ся, можно сделать заключение о дефиците какого-то фактора свертыва ния. Если активированное парциальное тромбопластиновое время пос ле смешивания со здоровой плазмой не нормализуется, можно пред полагать наличие каких-либо ингибиторов свертывания, в том числе, антикоагулянта.
Определение времени свертывания с ядом гадюки Рассела Для подтверждения наличия антител в крови рекомендуется определение времени свертывания или активирован го парциального тромбопластинового времени при добавлении к ме больного разведенного яда гадюки Рассела. Яд гадюки Рассела посредственно активирует фактор X, следовательно, факторы участвующие во внутреннем пути свертывания, в этом тесте не принимают участия. Таким образом, увеличение активированного пар циального тромбопластинового времени или времени свертывания крови Дефицит плазменных факторов свертывания в тесте с ядом гадюки Рассела позволяет предполагать наличие антител.
Тест нейтрализации плазмы тромбоцитами Замороженные тромбоциты являются источником большого коли чества поверхностных Если добавить замороженные тром боциты в исследуемую плазму больного с синд ромом, содержащую антитела, происходит соеди нение антител с тромбоцитов. Антифосфолипидные антитела выключаются из процесса свер тывания крови и активированное парциальное вре меня нормализуется.
Таким образом, нормализация активированного парциального времени после добавления в исследуемую плазму за мороженных здоровых тромбоцитов указывает на наличие го антикоагулянта.
Определение содержания в крови антител к кардиолипину Для синдрома характерно высокое содержа ние в плазме антител к кардиолипину. Они определяются методом анализа с кардиолипином (ELISA Ч Assay). Результат выражается в единицах (антикардиолипиновых) антител или ед. = 1 мг антител), различают низкий, средний или высокий уровни антител.
Ложноположительная реакция Вассермана Реакция Вассермана применяется для сифилиса. В ее основе лежит реакция связывания комплемента с антигеном (получен из мышцы бычьего сердца) или со специфичес ким антигеном из бледных вызывают выработку антител, которые дают положительную реакцию связывания компле мента и реакцию с водными суспензиями эк страгированных из нормальных тканей млекопитающих. Известно, что возбудитель сифилиса бледная содержит протеи новые и антигены. Липидные антигены и сходны.
Положительная реакция свидетельствует о наличии антител к ли антигенам, поэтому она может быть положительна не только при сифилисе, но и при синдроме.
результат реакции Вассермана необходимо доказать отрицательными результатами тестов, непосредственно выяв ляющих антитела к (для исключения сифилиса).
Ложноположительный тест VDRL С помощью теста (по названию лаборатории-разработчика метода Desease Research Laboratory) определяется агглютинация (склеивание) частиц, содержащих холестерин и кардиоли 252 Диагностика болезней системы крови пин, под влиянием антител плазмы Тест применяется для диагностики сифилиса, но, как указывалось ранее, антитела появляются не только у больных сифили сом, но и у больных антифосфолипидным синдромом.
Это объясняет появление у больных антифосфолипидным синдромом.
обусловленные появлением ингибиторов свертывания смешанного действия У больных злокачественными новообразованиями бо лезнь, лейкозы, заболевания, рак предстатель ной железы и др.) в крови появляются гепариноподобные антикоагу лянты. Они могут вызывать у больных обильные кровотечения различ ной локализации. Гепариноподобные антикоагулянты проявляют в плазме свойства Характерным лабораторным признаком при появлении антикоагулянтов является удлине ние времени и нормальное время свертыва ния. Характерной особенностью гепариноподобных антикоагулянтов является то, что они протамина сульфатом.
При злокачественных новообразованиях в крови нередко появля ются и другие ингибиторы коагуляции: продукты деградации фибри на, аномальный фибриноген. У пациентов с описано появление в крови антител к тромбину (Colwell, 1997).
антитела могут обнаруживаться также при рев матоидном артрите, системной красной волчанке, в редких случаях при беременности.
При появлении в плазме антитромбина наблюдаются кровоизлияния в кожу, носовые, кровотечения, обильные менструации, длительные кровотечения после экстракции зубов, травм, операций.
Характерны значительное удлинение тромбинового времени и уве личение СОЭ.
Геморрагический синдром часто наблюдается при болезни (см. гл. Главная при чина кровоточивости при этом заключается в дисфункции тромбоци тов, нарушении их функции, что обуслов лено окутыванием тромбоцитов Коагулопатии, обусловленные действием других факторов, оказывающих смешанное влияние на гемостаз Коагулопатии, обусловленные массивными трансфузиями При вливании больших объемов консервированной крови (объем, превышающий нормальный объем крови в 1.5 раза) за период менее Дефицит плазменных факторов свертывания ч возникает синдром массивных проявляющийся ге моррагическим синдромом.
Причины кровоточивости при синдроме массивных гемотрансфу зий следующие:
Х снижение количества тромбоцитов и их функциональной способ ности в консервированной крови, особенно при продолжительном ее хранении;
после 24-часового хранения крови при температуре +4С тромбоциты почти полностью утрачивают свои функции;
после переливания такой крови возможно значительное падение количе ства тромбоцитов реципиента;
Х эффект и развитие (т.е. коагулопатии разведения) при переливании больших количеств крови, эритроцитов и плазмозаменителей;
Х усиление геморрагических проявлений синдрома массивных транс фузий за счет предшествующих дефектов, обус ловленных основным заболеванием (например, предшествующее снижение числа тромбоцитов, содержания факторов Характерными лабораторными особенностями синдрома массивных гемотрансфузий являются тромбоцитопения, удлинение нового и активированного парциального време ни, которые корригируются в микст-тесте (т.е. в тесте смешивания плаз мы пациента с нативной здоровой плазмой).
Коагулопатии при использовании искусственного кровообращения В условиях искусственного кровообращения основными фактора ми, вызывающими геморрагический синдром, являются разведение факторов свертывания, неадекватная нейтрализация гепарина, значи тельно выраженная приобретенная дисфункция тромбоцитов и тром боцитопения. Определенную роль играет также осаждение факторов свер тывания и тромбоцитов на искусственных поверхностях.
Коагулопатии, обусловленные лекарственными средствами Существует большое количество лекарственных препаратов, кото рые вызывают нарушения в различных звеньях системы гемостаза (ле карственную Антибиотики широкого спектра действия, в частности антибиотики, могут вызывать развитие коагулопатии, угнетая син тез витамина К кишечной флорой непосредственно блокируя реак ции карбоксилирования. Ряд антибиотиков может также функцию тромбоцитов.
вызывает и нарушает синтез других факторов свертывания, что может приводить к кровоизлияниям.
может вызывать развитие коагулопатии, нарушая фун кцию тромбоцитов и синтез коагулирующих факторов.
Ряд препаратов, применяемых для лечения рака, нарушает процесс образования фибринового сгустка.
254 Диагностика болезней системы крови дорожный препарат кислота может вызывать нарушение синтеза фактора фон Геморрагический синдром может развиваться при передозировке гепарина и антикоагулянтов.
Гепарин (нефракционированный) Ч антикоагулянт, состоящий из смеси с различной молекулярной массой (5000Ч 30 000 эффект гепарина обусловлен свя зыванием его с и последующим блокированием тромбина, факторов Ха, а также и нарушением функции При передозировке гепарина наблюдается повышенная кровоточи вость, могут образоваться обширные гематомы (часто на месте инъек ций), появляются носовые, почечные и другие кровотече ния. При наличии язв, эрозий в желудке, кишке развива ются тяжелые желудочно-кишечные кровотечения Данные лабораторных исследований системы гемостаза при передо зировке гепарина характерны: удлинение времени свертывания крови;
увеличение времени плазмы, активированного пар циального времени, а также увеличение гепари нового и времени. Наряду с этим время удлиняется незначительно или даже остается неизменным.
антикоагулянты или антикоагулянты непрямого дей ствия Ч это синтетические соединения, производные 4-оксикума рина (варфарин, синкумар, пелентан) и фенилиндадиона (фени лин, омефин). Эти препараты являются антагонистами витамина К, нарушают синтез факторов свертывания: про тромбина, факторов VII, IX, X. Кроме того, непрямые антикоагу лянты уменьшают резистентность сосудистой стенки и повышают ее проницаемость.
При передозировке непрямых антикоагулянтов появляется гемор рагический синдром, обычно первое его проявление Ч рия. В дальнейшем появляются гематомы на месте инъекций, кровоте чения носовые, маточные и других локализаций. При резко выраженном геморрагическом синдроме могут развиваться внутримышечные гематомы, тяжелые желудочно-кишеч ные кровотечения, кровоизлияния в надпочечники, головной мозг, Наиболее характерным лабораторным признаком при передози ровке непрямых антикоагулянтов является резкое удлинение времени.
В табл. 48 приведены данные о влиянии некоторых лекарственных препаратов на показатели системы гемостаза.
Приобретенный дефицит отдельных факторов свертывания Приобретенный изолированный дефицит отдельных факторов свер тывания наблюдается сравнительно редко.
Дефицит плазменных факторов свертывания Табл. 48. Влияние лекарственных препаратов на показатели системы гемостаза (Schmidt, 1998) Лекарственный Влияние на систему гемостаза препарат Пенициллин, увеличение времени кровотечения, нарушение функции тромбоцитов, агрегации и взаимодействия фактора фон Виллебранда с тромбоцитами Вызывает увеличение в плазме содержания фактора VIII С вследствие высвобождения эндогенных запасов протеина, может укорачивать парциальное тромбопластиновое время Может вызвать увеличивает время кровотечения;
стимулирует продукцию ингибиторов факторов I, V, XIII после длительного применения Эстрогены Умеренно снижают количество тромбоцитов, могут провоцировать тромбоз глубоких вен, вызывать дегрануляцию и укорачивать время основных тестов Аспирин Увеличивает время кровотечения, уменьшает агрегацию тромбоцитов Высокомолекулярный Увеличивает время кровотечения, нарушает агрегацию тромбоцитов, снижает уровень в плазме Виллебранда и его антигена Удлиняют время, могут вызывать тромбоцитопению или Могут вызывать появление антикоагулянта, удлинять активированное парциальное тромбопластиновое время, иногда Ч протромбиновое время Препятствует фармакологическому эффекту варфарина, может укорачивать протромбиновое время у пациентов, получающих варфарин Нарушает тромбоцитов и усиливает эффект варфарина, может увеличивать время кровотечения и протромбиновое время при одновременном применении с варфарином Усиливает эффект варфарина, может увеличивать протромбиновое время Барбитураты клиренс варфарина, могут укорачивать протромбиновое время Оральные Уменьшают клиренс варфарина, могут увеличивать протромбиновое время и фенитоин вызывать развитие антифосфолипидного препятствует контактной фазе коагуляции Стрептомицин Может стимулировать образование ингибиторов фактора V и удлиняет протромбиновое и активированное парциальное тромбопластиновое время Пенициллин, Стимулируют образование фактора VIII, удлиняют сульфаниламиды, парциальное тромбопластиновое время фенитоин Снижает уровень фибриногена и агрегацию тромбоцитов, может удлинять протромбиновое время 256 Диагностика болезней системы крови Табл. 48. Влияние лекарственных препаратов на показатели системы гемостаза (Schmidt, 1998) (окончание) вызывать развитие синдрома длительно действующий Вызывает развитие синдрома фон Дефицит фибриногена (фактора I) может развиваться при тяжелых поражениях печени (острый гепатит, системной красной вол чанке, ДВС-синдроме.
Дефицит протромбина (фактора II) развивается при тяжелых забо леваниях печени (на основании содержания протромбина в крови мож но судить о ее функциональной способности), при ДВС-синдроме.
Описан изолированный дефицит протромбина при СКВ.
Дефицит фактора развивается при тяжелых фор мах острого вирусного гепатита, при хроническом гепатите и циррозе печени, ДВС-синдроме, хроническом миелолейкозе, после лечения стрептомицином, при глютеновой Дефицит фактора наблюдается у младенцев в первые дни жиз ни, у больных с поражениями печени (острый алкогольный гепатит, хронический гепатит, цирроз печени). Существует отчетливая связь между низким уровнем проконвертина (фактора VII) в крови и тяже стью поражения печени. Фактор VII имеет короткий период полураспа да, и снижение его активности является одним их лучших маркеров печеночной недостаточности. Campbell, описали дефицит фактора VII у больных раком бронха, a Raman, Saeed (1989) Ч у больных синдромом приобретенного иммунодефици та. Дефицит фактора VII может наблюдаться также при ДВС-синдроме и лечении непрямыми антикоагулянтами.
Дефицит фактора глобулина А). Обычно встре чается приобретенный дефицит фактора VIII, обусловленный появле нием антител к нему (это описано выше). Кроме того, к дефициту фактора VIII могут привести тяжелые поражения печени, а также ДВС синдром вследствие развития потребления.
Дефицит фактора IX. Изолированный дефицит фактора IX описан у больных болезнью Гоше, болезнью Шиена (послеродовый гипопи заболеваниями печени, при синдроме.
Комбинированный дефицит факторов IX, XII, протромбина, плазми ногена и антитромбина обнаружен при нефротическом синдроме, воз можно в связи с выраженной протеинурией.
Дефицит фактора X. Изолированный дефицит фактора X описан у больных первичным а также при ассоции рованном с множественной миеломой. Уровень фактора X в плазме у этих больных не повышается после терапии. Установ Дефицит плазменных факторов свертывания Табл. 49. Лабораторные исследования при некоторых приобретенных ко 1999) Лабораторные тесты Тяжелые болезни фактору VIII антите ла тесты Количество тромбоци- N Вариабель тов но Время кровотечения Т Т Вариабель но время т т Вариабель но Активированное парци- т Вариабель- т альное но новое время время т Морфология эритроци- N тов эрит- и микро роциты, сфероциты Исследование факторов свертывания Фибриноген Т i Протромбин i Вариабелен N i Фактор V i i Фактор VII Вариабелен Фактор i Фактор Т Вариабелен Фактор IX Вариабелен Фактор X I Фактор XI i N Фактор XIII i i i 3. Тесты на фибрина Время i лизиса сгустка деградации Т фибрина i i i Вариабелен i лен, Т Т 258 Диагностика болезней системы крови Табл. 49. Лабораторные исследования при некоторых приобретенных ко 1999) (окончание) 4. Комбинированные тесты N Антитромбин III Вариабелен Протеин S Вариабелен Примечание: Т Ч увеличение, I Ч снижение, N Ч норма.
лено, что при фактор X связан с фибриллами амилоида Voo, McAdam, 1981). Описан также ком бинированный дефицит факторов X и IX при Часто эффект при дефиците фактора X сочетается с сосудистой инфильтрацией, болезнями печени, высоким уровнем антитромбина, азотемией, дисфункцией тромбоцитов. может умень шить степень дефицита фактора X и вызвать снижение геморрагических проявлений. Дефицит фактора X при амилоидозе уменьшается после лечения и преднизолоном (Camoriano, Greipp, Bayer, Bowie, 1987).
Дефицит фактора X может развиваться также у больных с инфекцией верхних дыхательных Tracy, Golden, 1991).
Дефицит фактора XI фактора С) отмечается, главным образом, при вследствие его потребления, при приеме антикоагулянтов, при внутривенном введении при системной красной волчанке, болезни Гоше, синдроме Дефицит фактора XII (фактора наблюдается преиму щественно при распространенном ДВС-синдроме вследствие значитель ного его потребления, а также при системной красной волчанке, не синдроме, хроническом миелолейкозе.
Дефицит фактора XIII фактора) часто наблюдается при хроническом миелолейкозе, при некоторых формах острого лейкоза, в частности, при остром лейкозе.
Установлено также, что недостаток фактора XIII бывает при воспали тельных заболеваниях толстой кишки, при лечении (в связи с появлением антител к фактору тесты в дифференциальной диагностике приобретенных В табл. 49 представлены изменения основных лабораторных отражающих состояние системы гемостаза при некоторых приобретен ных Эти данные могут быть использованы для диффе ренциальной диагностики.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ГИПЕРФИБРИНОЛИЗОМ Чрезмерная активация фибринолитическои системы может привести к развитию геморрагического диатеза, прояв лением которого могут стать тяжелые кровотечения различной локали зации. Гиперфибринолиз может быть наследственным или приобретен ным Виды представлены на рис. 20.
ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ Наследственный Дефицит Дефицит ингиби- Нарушение тора ингибирования плазмина плазминогена фибринолиза первого типа /V Избыток Появление в Избыточная тканевого крови активация активатора фибринолиза Рис. 20. Виды гиперфибринолиза.
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ Наследственный дефицит плазмина плазмина является основным ин гибитором плазмина и, следовательно, фибринолиза.
препятствует адсорбции плазминогена на фибрине, при этом умень шается количество образующегося плазмина на поверхности сгустка, что резко замедляет является быстро дей ствующим ингибитором плазмина, он подавляет активность практически мгновенно.
Геморрагический синдром при наследственном дефиците обусловлен высокой активностью фибринолитическои систе мы и преждевременным и ускоренным лизисом фибринового сгустка.
260 Диагностика болезней системы крови Наследственный дефицит (болезнь на следуется Клиническая картина. Заболевание выраженным ге моррагическим синдромом. Кровотечения различных локализаций мо гут появиться в раннем детском возрасте, характерны гемартрозы, по вышенная кровоточивость после порезов, травм, операций. Геморра гический синдром наиболее выражен у гомозигот, в то время как у кровотечения бывают незначительными и непостоянными.
Данные лабораторного исследования системы гемостаза:
Х содержание тромбоцитов в периферической крови и функция тром боцитов нормальные;
Х содержание фибриногена в плазме крови снижено;
Х длительность времени кровотечения, вое, активированное парциальное время чаще снижено, однако могут определяться нормальные величины этих показателей;
Х ускоренный спонтанный лизис сгустков фибрина, который купи руется добавлением к плазме больного плазмы здорового человека (источник Х ускоренный лизис фракции;
Х содержание в плазме снижено.
Дефицит ингибитора активатора первого типа Известны три типа ингибиторов активатора плазминогена Ч 1-й, 2-й, однако наибольшее значение имеет 1-й.
Основная функция ингибитора типа Ч инактивация тканевого активатора плазминогена.
Наследственный дефицит ингибитора активатора плазминогена типа сопровождается выраженным геморрагическим синдромом. объяс няется тем, что дефицит ингибитора активатора плазминогена типа приводит к гиперфункционированию системы.
Данные лабораторного исследования системы гемостаза сходны с теми, которые наблюдаются при дефиците Однако содержание и плазминогена в плазме нормальное.
Наследственное увеличение содержания в плазме тканевого активатора плазминогена При наследственном увеличении содержания в плазме тканевого активатора плазминогена резко повышается актив ность. Появляется повышенная продолжительные кро вотечения после порезов, травм, операций. Данные лабораторных ис следований выявляют те же изменения, что и при первых двух видах наследственного но содержание и плазмино гена и нормальное, а уровень тканевого активатора плазминогена рез ко повышен.
Геморрагические диатезы, обусловленные Появление в крови В 1978 г. Lewis и соавт. и в 1983 г. Owen и соавт. сообщили о суще ствовании геморрагического диатеза, обусловленного уникальным из менением молекулы заключающимся в замене ами нокислоты аргинина метионином в 358-й позиции. В результате такой замены происходит мутация вариант на зван молекула является инги битором тромбина и факторов свертывания XII, В результате таких изменений развивается геморрагический синдром.
Повышение содержания мутантного III Питтсбург) в плазме провоцируется травмой.
ПРИОБРЕТЕННЫЙ ГИПЕРФИБРИНОЛИЗ Различные патологические процессы в организме могут привести к активации системы Ч Различают первичный и вторичный приобретенный гиперфиб ринолиз.
Первичный гиперфибринолйз Ч это первичная активация фибри нолитической системы, не отражающая реакцию организма на повы шенное образование фибрина.
Вторичный гиперфибринолйз Ч это активация фибринолитичес кой системы на повышенное образование фибрина в организме.
состояния могут развиваться в результа те избыточной активации или вследствие нарушения ингибирования фибринолиза.
состояние вследствие избыточной актива ции фибринолиза может развиваться при различных заболеваниях и па тологических состояниях, которые можно разделить на следующие ос новные группы:
а) повышенное выделение в кровоток активаторов (тка невого активатора плазминогена, Как известно, тка невый активатор плазминогена продуцируется эндотелием, мезо телием, моноцитами, мегакариоцитами, злокачественными клет ками, а также содержится в миокарде, предстательной железе, матке, печени, плаценте. Повышенное выделение в кровь ткане вого активатора плазминогена наблюдается при раке предстатель ной железы (повышенная продукция урокиназы), раке печени и других ее заболеваниях, промиелоцитарном лейкозе, операциях на легких и других паренхиматозных органах, тяжелом течении сепсиса и других состояниях;
б) нарушение клиренса активаторов фибринолиза (при заболеваниях печени);
в) избыточное локальное выделение активаторов плазминогена патология, в том числе поражение пла центы;
и др.);
Диагностика болезней системы крови г) вторичная активация фибринолиза вследствие литической терапии (применение препаратов уро и других состояние вследствие нарушенного ингиби фибринолиза наблюдается преимущественно при синдроме дис семинированного свертывания крови и болезнях печени (при тяжелом поражении печени нарушается синтез в гепато цитах ингибитора плазмина В результате действия вышеуказанных механизмов при ринолизе повышается содержание в плазме плазмина, который облада ет высокой активностью и приводит к расщеплению пептидных связей в фибрине, фибриногене, разрушает факторы свер тывания V, VIII, X, IX, фактор фон активирует комплемент (рис. 21). В конечном итоге рез кое повышение уровня плазмина в крови приводит к развитию тяже лых кровотечений. Этому способствует также появление в ходе фибри нолиза большого количества продуктов деградации фибрина, которые обладают эффектом, тормозят агрегацию тромбо цитов и свертывание крови.
Клиническая картина приобретенного гиперфибринолиза характе ризуется тяжелым геморрагическим синдромом в виде кровотечений Расщепление факторов свертывания V, XII, XIII, IX Протеолиз фактора фон Виллебранда Деградация гликопротеинов Расщепление фибриногена и образование фрагментов X, Y, D, Расщепление фибрина и образование фрагментов X, Y, D, компонентов комплемента C Рис.21. Действие плазмина.
Геморрагические диатезы, обусловленные различной локализации. Иногда эти кровотечения принимают ный характер (кровоизлияние в мозг, в надпочечники). Степень выра женности геморрагического синдрома зависит от интенсивности фиб ринолиза и от выраженности клинической симптоматики основного заболевания.
Наиболее характерны следующие данные лабораторных исследова ний системы гемостаза:
Х количество тромбоцитов нормальное;
Х время кровотечения, активированное парциаль ное время удлинено;
Х содержание в крови фибриногена, факторов свертывания V, VIII снижено;
Х время лизиса сгустка укорочено;
Х содержание плазминогена в крови (определяется иммунологичес кими методами) снижено;
Х содержание продуктов деградации фибрина в крови увеличено;
Х содержание в крови снижено;
Х содержание D-D-димера (продукт деградации стабильного фибри на) в крови нормальное при первичном фибринолизе и повышено при вторичном фибринолизе.
СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ Диссеминированное свертывание крови Ч не специфическая патология гемостаза, в основе которой лежит рассеян ное свертывание крови в циркуляции с образованием множественных микросгустков и агрегатов клеток крови, что вызывает блокаду микро циркуляции и глубокие дистрофические изменения в органах с после дующим развитием и потребления и нередко кровотечений.
Синдром ДВС является одним из наиболее часто встречающихся нарушений гемостаза (В. Г. 1998). Он развивается при самых разнообразных патологических состояниях.
ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ДВС Инфекции. ДВС часто осложняет течение процессов различной локализации. Наиболее характерно развитие ДВС при инфекциях, в частности, при менинго сепсисе ДВС развивается в 100% случаев. Причинами разви тия ДВС могут быть также инфекции, в том числе стафилококковый сепсис с деструкцией легких;
брюшной тиф;
вирус ная инфекция (герпес;
краснуха;
оспа;
вирусный гепатит;
синдром Рея Ч заболевание, характеризующееся прогрессирующей печеночной недо статочностью и энцефалопатией, предположительно связанное с ви русной инфекцией;
геморрагические лихорадки;
инфекция;
микозы (гистоплазмоз, аспер инфекции (малярия, Следует обратить внимание на инфекции как причину ДВС у боль ных с удаленной селезенкой. У этих больных нередко развивается гене рализованная, чаще всего пневмококковая, инфекция, которая почти в 100% случаев приводит к диссеминированному свертыванию крови.
Все виды шока Ч анафилактический, травматический, ожоговый, септический, при синдроме длительного раздавливания.
Острый гемолиз. К развитию ДВС может приво дить острый внутрисосудистый гемолиз при переливании несовмести мой крови, во время криза у больных гемолитической анемией, при отравлениях гемолитическими ядами, при ге молитической анемии синдром Гассера, ботическая пурпура Мошковиц, микроангио гемолитическая анемия, индуцированная химиотерапией и др.), при ночной свертывание Злокачественные опухоли. ДВС может развиваться при ных новообразованиях различных локализаций (рак желудка, пред стательной железы, поджелудочной железы, легких, яичников, раб нейробластома, карциноид) и злокачественных забо леваниях системы крови (острый лейкоз, особенно вариант, бластный криз при хронических лейкозах, полицитемия, Массивные повреждения тканей являются частой причиной разви тия ДВС и наблюдаются при обширных ожогчх, тяжелых и особенно комбинированных травмах, синдроме длительного сдавления (краш синдроме) с размозжением тканей, электротравме, переломах труб чатых костей с жировой эмболией, при обширных травматичных хи рургических вмешательствах. Риск развития ДВС при обширных опе рациях резко возрастает при наличии сопутствующей патологии (заболеваний сердечно-сосудистой системы, злокачественных опухо лей), использовании сосудистых протезов. может раз виваться также при операциях с использованием аппаратов искусст венного кровообращения.
патология. ДВС часто развивается при патологии: преждевременная отслойка, и отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, ручное обследование и массаж матки, атонические маточные кровоте чения, септический аборт и хориоамнионит, внутриутробная смерть плода, пузырный занос, операции, кесарево сече ние, тяжелый поздний токсикоз беременности, эклампсия, послеро довый синдром.
Сердечно-сосудистые заболевания. ДВС может развиваться при врож денных синих пороках сердца, при крупноочаговом инфаркте мио карда, распространенном поражении артерий, кавернозных и гигантских застойной сердечной недоста точности (значительно выраженной), аорты, тромбоэмбо лии легочной артерии, болезни миокарда (диффузные миокардиты, Острые и воспалительные процессы в легких, печени, поджелудочной железе, почках, предстательной железе с развитием в этих органах некротических и деструктивных процессов.
Системные заболевания ткани и системные (заболевания, в развитии которых ведущее значение имеют аутоим мунные и системная красная волчан ка, ревматоидный артрит, геморрагический ха, узелковый Бюргера.
Острые и хронические воспалительные заболевания почек генеза (различные морфологические варианты гломеруло Тяжелые отравления змеиными ядами.
Массивные 266 Диагностика болезней системы крови Тяжело протекающие лекарственно индуцированные аллергические реакции.
Лечение препаратами и дей ствия, а также средствами, угнетающими (концентра факторов свертывания), большие дозы глюко кортикоидов, эстрогено-прогестивные препараты, аминокапроно вая Трансплантация органов и тканей.
Тяжелая черепно-мозговая травма (ДВС выявляется в 100% случаев) Другие причины: сахарный диабет, острая интоксикация железом, отморожения, лучевая болезнь, эпилептический статус, гомозиготный дефицит протеина С и другие состояния (см. гл.
гипер- и гипотермия.
ПАТОГЕНЕЗ Патофизиологическая сущность дистого свертывания крови заключается в следующем. Под влиянием факторов происходят активация свертывания крови, образование тромбина, распространенное отложение фибрина и бообразование в микроциркуляторном русле, что вызывает актива цию и повышенный расход основных антикоагулянтов (антитромбин III, протеины С и S) с последующим их дефицитом. Распространен ное свертывание приводит к интенсивному потреб лению факторов свертывания и тромбоцитов и цитопения потребления) с развитием геморрагического синдрома, чему способствует также активация системы фибринолиза и протео лиза в целом.
Основные патогенетические факторы диссеминированного внутри сосудистого свертывания крови следующие.
Повреждение тканей и поступление в кровоток Большинство этиологических факторов вызывает повреждение тка ней и поступление в кровь большого количества тканевого (тканевого фактора или фактора свертывания III) и веществ. Как известно, тканевой пред ставляет собой богатые фосфолипидами мембранные клеток тканей. Тканевый фактор имеет высокую аффинность к плазмен ному свертывающему фактору VII. Под влиянием тканевого тромбоп неактивный фактор VII превращается в фактор с последу ющим образованием активного фактора Ха. Таким образом, под влия нием тканевого происходит активация внешнего (тканевого) пути активации свертывания крови. Поступление тканево го тромбопластина в кровь наблюдается под влиянием большинства этиологических факторов ДВС: при па свертывание тологии богаты плацента, плод, околоплодные воды), при злокачественных новообразованиях, при сепсисе, при ост ром промиелоцитарном лейкозе, массивных травмах, обширных хи рургических вмешательствах.
Некоторые опухоли в кровь активатор фактора X или жирные кислоты, которые вместе с альбумином действуют как Buggust, 1967).
При острой лейкемии тканевый фактор образуется или высвобож дается клетками Эта особенность в наибольшей мере присуща острому лейкозу, лимфомам.
Гиперпродукция системой К системе мононуклеарных фагоцитов относятся моноциты и тка невые макрофаги. Известно, что они способны выделять в кровь веще ства, инициирующие процесс свертывания (Van Ginkel, Van и соавт., 1977).
Это обстоятельство играет особенно важную роль в ДВС, обусловленного тяжело протекающей инфекцией стрептококковый и другие виды сепсиса), злокачественными новооб разованиями. Установлено, что активность моноци тов и макрофагов индуцируется эндотоксинами, продуцируемыми инфекционными возбудителями;
(продуцируются акти вированными клетками и регулируют межкле точные взаимодействия), митогенами (индуцируют де ление лимфоцитов);
агрегированными иммуноглобулинами Suprenant, 1989). Большинство этих веществ индуцирует образование моноцитами прокоагулянтов только в присутствии Т-лимфоцитов и системы комплемента. Моноциты могут обладать ной активностью и способностью активировать фактор X McGee, 1984;
Shands, 1983).
Повреждение эндотелия и активация внутреннего пути активации свертывания крови Эндотелий играет огромную роль в осуществлении гемостаза, он обладает потенциалом, но способен также синте зировать вещества, стимулирующие агрегацию тромбоцитов и сверты вание крови (подробно см. в разделе эндотелия в осуществлении гемостаза).
Под влиянием этиологических факторов происходят повреждение эндотелия и обнажение коллагена в субэпителиальной зоне, при этом потенциал эндотелия меняется на Обнажение коллагена, мембраны поврежденного сосуда при водит к адсорбции факторов свертывания XII, XI, IX, высокомолеку лярного и Фактор XII связывается с отри 268 Диагностика болезней системы крови цательно заряженной поверхностью коллагена и активируется. Далее под влиянием активного фактора фактор IX превращается в актив ный фактор который в свою очередь активирует фактор VIII. Далее формируется комплекс (факторы Villa, и фосфоли мембраны тромбоцитов), под влиянием которого активируется фактор X.
Поврежденный эндотелий в большом количестве продуцирует про вещества: тканевый фактор, (фактор некроза опухоли- и факторы свертывания V и XI, тромбок сан, ингибиторы активатора Эти ве щества участвуют в свертывании крови.
Таким образом, повреждение эндотелия играет важнейшую роль в развитии ДВС в связи с включением внутреннего контактного пути активации свертывания крови.
Этот механизм имеет большое значение в развитии ДВС при выра женном распространенном атеросклерозе артерий, системных тах, протезировании сосудов и клапанов сердца. Обширное поврежде ние эндотелия развивается также под влиянием бактерий и продуктов их жизнедеятельности Ч эндотоксинов и вирусов бактерии, включая менингококки, бактерии, ви русная инфекция), тяжелых ожогов, аллергических реакций.
Агрегация форменных элементов крови При ДВС происходят активация тромбоцитов, повышение их функции и выделение в кровоток факторов (пластиночного фактора 4, факторов свертывания V, XI, XIII и др.).
Непосредственная стимуляция тромбоцитов, повышение их функции приводят к формированию многочис ленных микроагрегатов и микротромбов. Подробно о роли тромбоцитов в осуществлении гемостаза см. в соответствую щем Одновременно активация тромбоцитов стимулирует процессы свер тывания крови, способствуя образованию тромбов. Блокада микроцир куляции агрегатами тромбоцитов наиболее выражена при тяжелой бак териальной и вирусной инфекции.
Эритроциты при ДВС также претерпевают большие изменения. На блюдаются агрегация эритроцитов, образование фрагмен тация и деформация, сокращается продолжительность жизни эритро цитов, развивается гемолиз. Из разрушающихся эрит роцитов высвобождается большое количество под влиянием которого усиливается агрегация тромбоцитов. Кроме того, при гемолизе эритроцитов в кровь поступают вещества, близкие к тка невому запускающие свертывание крови по внешне му механизму.
Возможно также образование лейкоцитарных тромбов, чаще всего при развивающемся у больных лейкозами.
свертывание Интенсивное образование тромбина и развитие свертывания крови Активация системы свертывания крови по внешнему и внутренне му путям под влиянием вышеизложенных механизмов приводит к пре вращению неактивного фактора X в активный фактор Ха, под влияни ем которого из протромбина образуется тромбин. Особенностью ДВС на этой стадии является чрезмерное образование тромбина.
Тромбину присущи важные многосторонние функции, они пред ставлены на 22.
Под влиянием интенсивно образующегося тромбина происходит гидролиз фибриногена до А и В, а неактивный фак тор XIII в активный. Далее активный фактор в присутствии ионов превращает раство римый фибрин-полимер в стабильный сгусток (подроб нее см. в разделе Физиологические основы Образовавшие ся микротромбы вызывают обструкцию русла и полиорганную недостаточность Фаза ДВС).
Образование фибрина из фибриногена Индуцирование агрегации тромбоцитов Активация факторов свертывания VII Активация фактора свертывания XIII Активация комплекса протеин С + протеин S Активация фибринолитической системы Рис.22. Действие тромбина.
270 Диагностика болезней системы крови Снижение функции и механизмов Развитие ния в фазе приводит к активации противосвер тывающих механизмов с быстрым их истощением, поэтому в гиперко агуляционной фазе констатируется резко выраженное снижение актив ности антикоагулянтной системы. Подробно о функционировании системы см. в разделе Физиологические основы ге мостаза. Важнейшими компонентами системы являются и протеины S и С. являет ся плазменным кофактором гепарина и обладает разнообразными фун кциями. Он факторы свертывания Xa, Па и тром бин, а также и систему. Протеи ны S и С являются ингибиторами активных факторов свертывания Va и Villa. Активации системы протеин С тромбин и экспрессия клетками.
В гиперкоагуляционной фазе ДВС система акти вируется в ответ на избыточное образование тромбина и формирование тромбов, однако быстро наступает истощение противосвертывающей системы, прежде всего происходит падение в крови уровня протеинов С и S. Снижается также активность и других ком понентов антикоагулянтной системы: гепарина и его Истощение противосвертывающей системы способствует дальней шему формированию тромбов в циркуляции.
Развитие и тромбоцитопении потребления Чрезмерная активация гемостаза при синдроме ДВС, интенсивное образование микротромбов и агрегатов тромбоцитов приводит к исто щению факторов свертывания и длительному снижению количества тромбоцитов в периферической крови в связи с интенсивным исполь зованием (потреблением) тех и других в процессе коагуляции. Развива ются и потребления, что проявляется резким снижением содержания в крови фибриногена, протромбина, факторов свертывания V, VIII, XIII и тромбоцитов. Может также сни жаться уровень факторов VII, IX, X в плазме. Чем тяжелее протекает ДВС, тем более выражены коагулопатия и тромбоцитопения потребле ния. В результате истощения факторов свертывания и тромбоцитов раз вивается геморрагическая фаза ДВС. Появлению кровотечений способ ствует также активация фибринолиза.
Активация фибринолитической и протеолитической систем система активируется при ДВС у всех боль ных, однако, интенсивность фибринолиза, конечно, индивидуальна у каждого больного. Активация фибринолиза обусловлена различными свертывание механизмами. Одним из важнейших является продукция эндотелием тканевого активатора плазминогена, чему способствует образование тромбина и депозитов фибрина на поверхности. Сти мулировать фибринолиз могут также и лейкоцитар ные активаторы. Кроме того, активированный протеин С подавляет выделение эндотелием ингибитора активатора плазминогена, вслед ствие чего поступление в кровь активатора плазминогена не контроли руется и, следовательно, значительно усиливается.
Опухолевые ткани и клетки также содер жат вещества, активирующие В связи с этим при злокаче ственных опухолях и лейкозах наблюдается активирование Усиление выделения тканевого активатора плазминогена клетками и, следовательно, активация фибринолиза наблюдается также под влиянием бактериальных токсинов и медиаторов воспаления при заболеваниях и сепсисе.
Активация системы при ДВС приводит к обра зованию значительных количеств плазмина, который проявляет следу ющие эффекты:
Х вызывает деградацию фибрина, что сопровождается значитель ным повышением содержания в крови продуктов деградации фибрина Х вызывает деградацию фибриногена следовательно, снижение его содержания в крови;
Х обусловливает протеолиз коагулирующих факторов V, VIII, XI, XII, XIII, приводя к снижению содержания их в крови.
Активация фибринолитической системы приводит к активному ли зису тромбов в сосудистом русле, вследствие чего в крови накапливают ся ПДФ. Определенная часть плазмина расщепляет фибриноген и другие нестабилизированные продукты его превращения Ч фибрин-мономеры, комплексы фибрин-мономеров с фибриногеном. Таким образом, под влиянием плазмина одновременно происходят фибринолиз и фибрино генолиз с накоплением в крови продуктов деградации фибрина и фиб риногена. Часть этих веществ выводится системой фа гоцитов, другая Ч взаимодействует с фибрин-мономерами и нарушает их дальнейшую полимеризацию, в итоге образуются фибрин-мономер ные комплексы, устойчивые к тромбину и не свертывающиеся.
Продукты деградации фибрина обладают выраженным влиянием на систему гемостаза:
Х ингибируют действие тромбина;
Х ингибируют полимеризацию фибрина (образуются фибрин-поли меры с дефектом структуры и функционально неполноценные);
Х нарушают функцию тромбоцитов;
Х нарушают выделительную функцию си стемы В связи с указанными свойствами продукты деградации фибрина, накапливаясь в большом количестве, вызывают развитие геморраги ческого синдрома у многих больных с 272 Диагностика болезней системы крови Большие количества продуктов деградации фибрина могут также непосредственно повреждать сосуды легких, при водя к развитию респираторного дистресс-синдрома (Martin, Sandblom, Johnson, 1983). Продукты деградации фибрина и пептиды с небольшой молекулярной массой около сократи тельную способность гладкой мускулатуры, что объясняет отсутствие активности матки при отслойке плаценты.
При ДВС большие количества фибрина остаются в растворимом состоянии в связи с формированием комплексов между фибрин-моно мерами, различными продуктами деградации фибрина и фибриноге ном, что может рассматриваться как защитная реакция, направленная против окклюзии сосудов.
В процессе развития ДВС происходит активация наряду с фибрино литической и других систем, вой системы и комплемента, развивается состояние, образно именуе мое взрывом. Вследствие развития этих про цессов в кровь поступает большое количество продуктов протеолиза, белкового распада. Эти вещества являются токсичными, они поврежда ют сосудистый эндотелий, значительно усугубляют нарушение микро циркуляции, способствуют кровоточивости, однако в ряде случаев могут усиливать свертывание крови.
При ДВС в крови в большом количестве появляются интерлейки и свободные радикалы, которые способствуют дальнейшему по вреждению эндотелия и продукции эндотелием тканевого тина Ч основного запускающего ДВС.
Снижение выделительной функции системы макрофагов Установлено значительное нарушение при ДВС функции системы мононуклеарных макрофагов системы).
Как было указано выше, при ДВС моноциты интенсивно выраба тывают тканевый тромбопластин, что имеет большое значение в раз витии этого синдрома. Но наряду с этим макрофаги обладают важнейшей способностью в норме удалять из крови активи рованные факторы свертывания, поврежденные эритроциты, тромбо циты, микросгустки. система выводит из кро вотока 3-й пластиночный фактор, продукты деграда ции фибрина, эндотоксины. Клетки печени играют важную роль в выделении активных факторов свертывания Xa, Функ ция выделения (лочищения крови, клиренса) при ДВС значительно нарушается, что, естественно, способствует прогрессированию этого синдрома, усугубляет нарушение Выраженность клинических проявлений и тяжести течения ДВС определяется глубиной нарушения микроциркуляции в органах и сис темах. Наиболее тяжело поражаются при ДВС органы с хорошо разви той капиллярной системой Ч почки, легкие, головной мозг, печень, надпочечники, желудочно-кишечный тракт.
свертывание ОСНОВНЫЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДВС Патофизиологической сущностью синдрома свертывания крови является активация коагулиру ющих механизмов с последующим развитием потребле ния и геморрагических соответствуют и основные признаки: жидкое состояние крови трупа в сердце и крупных сосудах, признаки геморрагического диатеза, наличие тром бов в системе микроциркуляции внутренних органов (О. В. Вашетко и соавт., 1981).
Жидкое состояние трупной крови обусловлено по требления, активацией системы, выделением про ферментов лейкоцитами. Указан ные факторы вызывают посмертный лизис тромбов и масс.
Характерным признаком ДВС является на личие микротромбов в русле. Различают микро тромбы тромбоцитарные, лейкоцитар ные и гиалиновые.
Принято считать, что достоверным признаком при микроскопическом исследовании тканей является обнаружение пяти или более микротромбов в каждом срезе трех или более органов (Bick, Чаще всего в микроциркуляторном русле обнаруживаются фибри новые тромбы. Они представляют собой округлые или цилиндрические образования, имеющие волокнистое или петлистое строение. Характер ной особенностью фибриновых тромбов является отсутствие клеточных элементов, могут встречаться лишь единичные эритроциты.
Фибриновые микротромбы чаще всего обнаруживаются в венулах легких, почек, желудочно-кишечного тракта.
Тромбоцитарные тромбы состоят преимущественно из тромбоци тов, единичных эритроцитов, лейкоцитов, нитей фибрина, укрепля ющих структуру тромба.
Эритроцитарные тромбы состоят из большого количества эритро цитов и содержат также небольшие количества тромбоцитов и нитей фибрина.
Лейкоцитарные тромбы чаще всего обнаруживаются при лейкозах, различных видах шока и состоят преимущественно из клеток ного ряда, переплетенных нитями фибрина. При острых лейкозах в лей коцитарных тромбах присутствует большое количество при ДВС на фоне инфаркта миокарда и воспалительных заболеваний легких преобладают лейкоциты.
Гиалиновые тромбы состоят преимущественно из фибрина. Кроме того, в их составе эритроциты в виде при этом эритроциты, как правило, Количество гиалиновых микротромбов особенно велико при быстром развитии ДВС с выра женными симптомами 274 Диагностика болезней системы При медленном и развитии ДВС-синдрома формиру ются смешанные микротромбы, причем среди них наиболее часто встре чаются и реже Ч Смешанные тромбы содержат значительно большее количество фибрина, чем и Они образуются при интенсивном распаде тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов. При деструкции фор менных элементов высвобождаются вещества, способствующие транс формации фибриногена в фибрин, и и эритроцитар тромбы превращаются в смешанные.
Обязательным компонентом ДВС-синдрома является геморрагичес кий диатез в виде кровоизлияний в кожу, слизистые оболочки, под эндокард, перикард, в плевру, брюшину, мозговые оболочки, внутренние органы.
Возможны также обширные кровоизлияния в плевральную и брюш ную полости, желудочно-кишечный тракт.
Большие изменения обнаруживаются при ДВС со стороны внут ренних отек геморрагии, дистрофия клеток с после дующим некрозом, и геморрагические инфаркты, не редко тромбы. Указанные изменения обусловлены блокадой куляторного русла микротромбами, ишемией и тканевой гипоксией.
Наибольшие изменения отмечаются в легких, почках, печени, ки шечнике, головном мозге, надпочечниках.
Схема патогенеза ДВС-синдрома представлена на рис. 23.
КЛАССИФИКАЦИЯ Общепринятой классификации ДВС-синдрома до настоящего вре мени нет. В клинической практике наиболее целесообразно пользовать ся классификацией В. Г. (1998), построенной на принципах, которые излагали М. С. Мачабели (1966, 1970, 1981), В. П.
(1970), Б. И. Кузик (1971, 1979), И. Н. Бокарева (1992), и дополнен ной вариантами.
Этиологический вариант ДВС Ч септический, акушерский, травматический, и др.
Течение ДВС-синдрома:
молниеносное Ч развивается в течение несколь ких десятков минут;
б острое Ч ДВС-синдром развивается в течение нескольких часов (до Ч ДВС-синдром развивается в течение нескольких дней (до трех недель);
хронический Ч ДВС-синдром протекает месяцы и годы;
Нарушение функции системы Г Повреждение Повреждение тканей эндотелия форменных Поступление в кровь Увеличение Снижение элементов тканевого продукции клиренса крови Продукция прокоагулянтов прокоагулянтов потенциал Тромбин Х Активация свертывания крови Микротромбоз в системе Х Снижение активности противосвертывающих Полиорганная (< АТ-Ш и др.) недостаточность Х и тромбоцитопении Геморрагический Плазмин синдром Х Активация фибринолиза и протеолиза 23. Патогенез ПДФ Ч продукты деградации фибрина, Диагностика болезней системы крови д) рецидивирующий;
е) латентный.
Фазы (стадии) ДВС-синдрома фаза гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов;
переходная фаза с разнонаправленными сдвигами в тестах (наблюдается тенденция к по одним тес там и гиперкоагуляция Ч по другим);
фаза гипокоагуляции и активации фибринолиза (геморраги ческая фаза);
восстановительная фаза (при неблагоприятном течении Ч фаза тяжелых осложнений и летального исхода).
Формы ДВС-синдрома а) генерализованная;
преимущественно локальная (органная).
варианты Г. Лычев, 1998) с выраженным преобладанием фибринолиза и геморрагическим синдромом;
с выраженной активацией свертывания крови, депрессией фибри нолиза и симптоматикой тромбозов и тромбоэмболии;
острые дисфункции внутренних органов на фоне умеренных гемор рагии при активации свертывания крови и истощении механизмов;
инициирующая активация клеточного гемостаза, секвестрация крови на периферии с блокадой микроциркуляции, снижением АД и ОЦК;
инициирующая активация системы гемостаза иммунными комп лексами, токсинами с развитием некрозов кожи на фоне малой кровоточивости.
Следует заметить, что выделение фаз (стадий) ДВС в зависимости от состояния системы гемостаза можно довольно четко осуществить только при остром течении ДВС-синдрома.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клиническая картина ДВС-синдрома является отражением, с од ной стороны, и повреждений органов и тканей, с другой стороны Ч геморрагического синдрома и потребления), при этом в первую очередь страда ют органы и ткани, имеющие хорошо развитую и интенсивно функ ционирующую систему микроциркуляции (легкие, почки, надпочеч ники, печень, желудочно-кишечный тракт).
свертывание Необходимо также учитывать, что на симптоматику, типичную для ДВС, наслаивается, естественно, симптоматика основного заболева ния, что определяет широкий диапазон клинических проявлений ДВС Следует также что клиническая симптоматика ДВС чрез вычайно вариабельна и во многом зависит от варианта его течения и стадии.
В данном разделе излагается клиническая картина ДВС в зависимо сти от варианта его течения.
Клиническая картина острого Острое течение ДВС-синдрома характеризуется развитием клини ческой и лабораторной симптоматики в течение нескольких часов (в пределах суток). Острая форма ДВС наблюдается при сепсисе, обшир ных ожогах, отморожениях, тяжелых травмах, синдроме длительного раздавливания и других состояниях.
Рассмотрим клиническую симптоматику острого ДВС в зависимос ти от состояния системы гемостаза.
I фаза (гиперкоагуляции и гиперагрегации В фазе развивается картина ного шока, обусловленного свер тыванием крови, нарушением системы микроциркуляции в связи с формированием в ней множества микротромбов, развитием ишемии в органах и тканях, поступлением в кровь большого количества токсич ных веществ и продуктов протеолиза, активацией системы.
шок характеризуется спутанностью сознания, заторможенностью больных (возможна полная потеря сознания), ката строфическим падением артериального давления. Больные бледны, кожа мраморная, покрыта холодным потом, отмечается акроцианоз, кис ти и стопы холодные на ощупь. При исследовании сердечно-сосудис той системы определяются нитевидный, часто аритмичный пульс, глу хость сердечных тонов, тахикардия.
Указанная клиническая симптоматика шока в гиперкоагуляционной фазе может сочетаться с проявлениями тромбоза венозных и артериаль ных сосудов различных локализаций. У больных может развиться клини ческая картина тромбоэмболии легочной артерии, почечной, селезеноч ной, и других артерий. Возможны тромбозы вен. Иног да трудно пунктировать вену, так как кровь быстро свертывается.
Образование микротромбов в русле обуслов ливает симптоматику поражения внутренних органов при ДВС в ги перкоагуляционной фазе.
Поражение органов дыхания наблюдается у больных и про является развитием острой дыхательной недостаточности, острого рес пираторного дистресс-синдрома. У больных появляются выраженная одышка, кашель с примесью крови. При аускультации легких обнару живаются крепитация и мелкопузырчатые хрипы, преимущественно 27? Диагностика болезней системы крови в нижних отделах, иногда Ч рассеянные сухие хрипы. На рентгено граммах легких выявляются усиление легочного рисунка и тонкосет чатая ячеистость.
Поражение почек наблюдается у 66-70% больных и проявляется клинической картиной острой почечной недостаточности. Больных бес покоят выраженные боли в поясничной области, значительно умень шается количество выделяемой мочи (может быстро развиться олигоа В моче цилиндры, эритроциты, в крови значительно повышается содержание мочевины, креатинина, что яв ляется отражением почечной недостаточности.
Поражение печени диагностируется у 50% больных и проявляется болями в области правого подреберья, ощущением горечи и металли ческого привкуса во рту, исчезновением аппетита, бледно-желтушной окраской и зудом кожи, увеличением размеров печени, потемнением цвета мочи. Характерными биохимическими признаками поражения печени являются с увеличением концентрации в крови неконъюгированного и билирубина с выра женным преобладанием последнего;
повышение активности новой и и других ферментов, отражающих функ цию печени. При поражении печени развивается тяжелая печеночная недостаточность, при этом появляются печеночный запах изо рта ц симптомы печеночной энцефалопатии (спутанное сознание, бред, гал люцинации, возбуждение, хлопающий Крайне тяжелое ражение печени может привести к развитию полной печеночной В некоторых случаях возможно развитие острого тромбоза ной или воротной вены. Острый тромбоз воротной вены проявляет сильными болями в животе, кровавой рвотой, быстрым развитием цита, (иногда при этом размеры печени остаются нормальными.
При остром тромбозе печеночных вен внезапно появляется интен сивная боль в и правом подреберье, рвота (часто крова вая), быстро увеличивается печень и развивается асцит, у больных появляется желтуха. В диагностике тромбоза портальной и печеночных вен значительную помощь оказывает УЗИ печени Ч выявляется уве личение диаметра этих вен.
Поражение русла миокарда проявляется одыш кой, сердцебиениями, аритмиями, расширением границ сердца (пре имущественно влево), глухостью сердечных тонов, нередко ритмом галопа, диффузными изменениями миокарда по данным ЭКГ (сниже ние амплитуды зубца Т, опущение интервала ST в нескольких грудных отведениях). Наиболее тяжелое поражение микроциркуляторного русла миокарда приводит к развитию клинической картины недостаточности.
Поражение надпочечников. Развитие микротромбозов в микроцир русле надпочечников приводит к острой Она проявляется резчайшей слабостью, адинамией свертывание (вплоть до развития состояния прострации), тошнотой, рвотой (не редко с примесью крови), болями в животе разлитого характера, час тым, жидким стулом (часто с примесью крови), катастрофическим падением артериального давления, нитевидным пульсом. Кожа боль ных бледна (пигментация не успевает развиться), иногда с цианотич оттенком, покрыта холодным потом;
черты лица заострены, глаза запавшие, язык и губы сухие. При пальпации живота может опреде ляться напряжение брюшной стенки. Весьма характерны лабораторные данные: снижение уровня глюкозы, натрия и хлора в крови, уровень калия, напротив, повышен.
Особенно тяжелая недостаточность развивается у больных с ДВС на фоне сепсиса (синдром Уотерха Ч некроз надпочечников с картиной острой недостаточности при менингокок ковом сепсисе у Поражение надпочечников резко утяжеляет течение ционного шока и часто приводит к летальному исходу.
Поражение тракта нередко наблюдается при и часто протекает тяжело. Характерны выраженные дис трофические изменения слизистой оболочки кишки и же лудка, и стаз в их сосудах, множественные эро зии и геморрагии. Возможно развитие стрессовых язв. Вследствие ука занных изменений появляются боли в эпигастрии, усиливающиеся после еды, рвота (часто кровавая), изжога, отрыжка кислым.
У некоторых больных развиваются тромбозы, ве дущие к инфарктам кишечника.
Поражение центральной нервной системы в фазе обусловлено тромбозами в русле, что про является головной болью, головокружением, спутанностью сознания, симптомами раздражения мозговых оболочек, различными очаговыми симптомами. Возможно развитие типичной клинической симптомати ки тромбозов сосудов мозга. При этом может наблюдаться психомотор ное возбуждение, затем потеря сознания, судороги, парезы, параличи вследствие инсульта.
II фаза (промежуточная) В этой фазе продолжает сохраняться и доминировать клиническая симптоматика, характерная для гиперкоагуляционной фазы. Однако в лабораторных тестах, отражающих состояние системы гемостаза, и в клинической симптоматике появляются признаки Эта фаза обычно быстро переходит в III фазу.
III фаза (гипокоагуляции и активации В этой фазе развиваются и пения потребления, резко активируется фибринолиз, что в итоге при водит к развитию тяжелого геморрагического синдрома. На коже появля ются нередко обширные кровоизлияния, гемато 280 Диагностика болезней системы крови мы, характерны кровотечения в местах венепункций, подкожных инъ екций. Характерны выраженные локальные кровотечения и орга нах, которые подверглись хирургическим вмешательствам, травмам Тяжелые нарушения в системе гемостаза вызывают кровотечения носовые, желудочно-кишечные, почечные, маточные. Мо гут развиваться тяжелые кровоизлияния, субарахно кровотечения, кровоизлияния в перикард, полость плев ры, брюшину.
IV фаза (восстановительная) Успешное лечение ДВС может привести к полному купированию симптоматики и восстановлению функционального состояния пора женных органов. Однако, к сожалению, нередко наблюдается тяжелое течение ДВС-синдрома, при котором возможны значительные нару шения функций пораженных органов с неполным или незначитель ным их восстановлением или даже летальным исходом.
Следует подчеркнуть, что изложенная стадийность развития ДВС синдрома не всегда ярко выражена. Очень часто I фаза ционная) непродолжительна и быстро переходит в III (гипокоагуля фазу, когда на первый план выступают тяжелые геморраги ческие проявления. II фаза распознается преимущественно лабораторно.
Клиническая картина течения ДВС-синдрома течение ДВС-синдрома характеризуется развитием кли нической симптоматики в течение нескольких дней (до трех недель).
Клиническая картина при подостром течении ДВС в целом аналогич на таковой при остром однако несколько менее выра жена и приводит к меньшим негативным последствиям для организ ма. Преобладают нарушения микроциркуляции и дисфункция внут ренних органов (легких, почек, печени, желудочно-кишечного тракта, головного мозга).
Клиническая картина хронического ДВС-синдрома Хроническое течение ДВС продолжается месяцы и Характер ной особенностью хронической формы ДВС является то, что при обо стрении основного заболевания, а также с нарастанием его тяжести, усиливается симптоматика ДВС. Развивается геморрагический синдром (необильные носовые, десневые, желудочно-кишечные, маточные кро вотечения, кожные геморрагические сыпи), явления, нарушения. Обострение симптоматики ДВС в свою очередь значительно ухудшает течение основного заболевания, в пора женных органах и тканях развиваются склеротические изменения, в дальнейшем значительно снижается их функциональная способность.
Клиническая картина хронической формы ДВС часто протекает под видом неспецифических воспалительных заболеваний отдельных орга нов, развиваются своеобразные маски хронического нефрита, гепати та, панкреатита, частые рецидивы пневмонии (под видом свертывание но повторяющихся пневмоний могут скрываться рецидивирующие тромбоэмболии мелких ветвей легочной Обострения могут вызывать также обострение ише мической болезни сердца.
В диагностике хронической формы ДВС помогает обнаружение в крови маркеров (см. далее раздел Лабораторная диагностика Клиническая картина рецидивирующего ДВС-синдрома Рецидивирующий ДВС имеет длительное многолетнее течение с частыми обострениями, рецидивами с последующим наступлением ремиссии. В периоде обострения основного заболевания наблюдается также обострение (рецидив) ДВС, что проявляется гиперкоагуляцией, симптомами, нарушениями и расстройствами функции органов. Однако нередко в периоде обостре ния заболевания может доминировать геморрагический синдром (но совые, кровотечения, геморрагическая сыпь, синяки на коже), который исчезает в периоде ремиссии. При частых рецидивах ДВС постепенно развиваются значительные дистрофические измене ния в органах и тканях, что приводит к нарушению их функции.
Латентное течение ДВС-синдрома Клинически латентное течение ДВС ничем не проявляется. Наблю дается только симптоматика основного заболевания. Обнаружить ДВС можно лишь при лабораторном обследовании больного (см. раздел Ла бораторная диагностика ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА Для диагностики ДВС применяется ряд лабораторных тестов, кото рые наряду с клинической симптоматикой позволяют быстрее и точнее распознать этот синдром. Лабораторные методы диагностики наруше ний гемостаза приведены в гл. Геморрагические диатезы (раздел Фи зиологические основы Изменение показателей тестов сосудисто гемостаза Определение (ломкости) капилляров Производится с помощью манжеточной пробы. При ДВС резис тентность капилляров нарушается вследствие снижения количества тромбоцитов в крови потребления) и в результате некоторой полноценности сохранившихся в кровеносном русле тром боцитов. Эти изменения сопровождаются нарушением ческой функции тромбоцитов. Отражением снижения кой функции тромбоцитов является резко положительная манжеточ проба: количество как правило, превышает 30. Кроме 282 Диагностика болезней системы крови того, размер кровоизлияний всегда превышает 1 мм, иногда крово излияния весьма значительные.
Определение количества тромбоцитов В фазе может отмечаться увеличенное или нормальное количество тромбоцитов в периферической крови, в фазе Ч вследствие потребления тром боцитов. Иногда при ДВС наблюдается увеличение размеров тромбоци тов (макроформы Определение агрегационной функции тромбоцитов Исследование агрегации тромбоцитов с помощью с до бавлением индукторов агрегации выявляет изменение агрегационной функции тромбоцитов в зависимости от стадии (ги перкоагуляционной) и II (промежуточной) стадиях фун кция тромбоцитов значительно повышена, в фазе Ч снижена. Аналогично ведет себя и спонтанная агрегация тромбоцитов.
Определение фактора 4 в плазме и реакция освобождения его в процессе агрегации тромбоцитов фактор 4 Ч компонент -гранул тромбоцитов, обладающий антигепариновой активностью. В процессе адгезии и агре гации тромбоцитов он высвобождается из них, и уровень его в плазме возрастает. Повышение содержания тромбоцитарного фактора 4 в плаз ме крови чрезвычайно характерно для гиперкоагуляционной фазы ДВС.
В норме активность свободного плазменного тромбоцитарного фак тора колеблется от 0 до 5 с, у больных с ДВС этот показатель значи тельно увеличивается в гиперкоагуляционной фазе.
Определение содержания фактора фон в плазме При ДВС-синдроме активность фактора фон Виллебранда вариа бельна, чаще отмечается повышение в гиперкоагуляционной и сниже ние Ч в гипокоагуляционной фазе.
Определение ретракции кровяного сгустка При развитии потребления в гипокоагуляцион ной фазе наблюдается недостаточная ретракция кровяного сгустка.
Изменение показателей, характеризующих гемостаз Определение времени свертывания крови показатель выявляет наиболее грубые нарушения в системе свер тывания крови. При ДВС вначале обнаруживается укорочение времени свертывания крови (в фазе а затем в течение длитель ного времени (в фазе наблюдается значительное удли нение времени свертывания крови. Обусловлено это дефицитом свертывание факторов, прежде всего тех, которые участвуют во механизме образования (XII, XI, IX, VIII), а также де фицитом фибриногена. В. Г. (1998) указывает, что определение времени свертывания крови выявляет наиболее тяжелые формы при содержании факторов VIII, IX и других выше 4% от нормы этот показатель обычно остается еще нормальным.
Определение активированного парциального (частичного) времени Этот показатель отражает состояние внутреннего пути активации фактора X. Активированное частичное время значи тельно удлиняется при дефиците почти всех факторов свертывания, кроме VII, и при избытке в крови антикоагулянтов.
При ДВС в фазе активированное парциаль ное тромбопластиновое время значительно в гипокоа гуляционной Ч удлиняется.
Определение протромбинового времени В фазе наблюдается укороче ние протромбинового времени, в гипокоагуляционной фазе Ч тельное удлинение. При одновременном удлинении протромбинового и времени можно предполагать накопление в крови боль шого количества продуктов гипо- или дисфибриногене присутствие гепарина.
О дефиците протромбина и/или фибриногена может также свиде тельствовать времени тест). В этом тесте к исследуемой плазме, бедной тромбоцитами, добавляют яд змеи эфы многочешуйчатой. Добавление к плазме яда эфы вызывает сверты вание вследствие прямой активации протромбина с образованием ано мального тромбина Ет, который не чувствителен к гепарину, анти тромбину III. Время свертывания в тесте зависит от содер жания в плазме протромбина и фибриногена.
Удлинение эхитоксового времени свидетельствует о дефиците про тромбина или фибриногена. Увеличение эхитоксового времени при нормальном времени и нормальном содержании фибри ногена указывает на дефицит протромбина.
Укорочение эхитоксового времени наблюдается в гиперкоагуляци онной фазе ДВС и указывает на высокое содержание в крови активиро ванных форм протромбина, образующихся при превращении протром бина в тромбин.
Определение тромбинового времени В фазе гиперкоагуляции время укорачивается.
В фазе ДВС-синдрома тромбиновое время значи тельно удлиняется, что обусловлено гипофибриногенемией и избыт ком в плазме продуктов деградации фибрина, обладающих действием.
284 Диагностика болезней системы крови Определение содержания фибриногена в крови В фазе острого и при компенсированных фор мах хронического отмечается повышение уровня фиб риногена в крови, в фазе содержание фибрино гена резко падает вплоть до полного его отсутствия.
Определение активности других факторов свертывания крови При ДВС в гипокоагуляционной фазе отмечается снижение в плазме крови активности факторов свертывания VII, VIII, V, IX, X, XIII, XII.
В фазе гиперкоагуляции активность этих факторов значительно возрастает.
Изменение первичных физиологических антикоагулянтов Как указывалось ранее, важнейшим физиологическим (первичным) антикоагулянтом является антитромбин III Ч плазменный кофактор гепарина. Большая роль в системе принадлежит так же протеинам С и S.
Определение активности антитромбина III Антитромбину III принадлежит около 80% всей антикоагулянтной активности плазмы. При ДВС наблюдается значительное снижение ак тивности в любой фазе синдрома. Диагностически зна чимым является снижение активности антитромбина-Ш ниже Определение активности протеинов С и S При острой и формах и в меньшей степени при хрони ческой форме ДВС обычно наблюдается истощение основных антикоа гулянтов Ч и протеинов С и S.
Изменение показателей фибринолитической системы При ДВС происходит активация фибринолитической системы, это особенно выражено при остром течении ДВС-синдрома. В фазе активность фибринолитической системы обычно еще нор мальная или даже несколько снижена, но в последующих стадиях фиб активируется, о чем свидетельствуют высокий уровень и в крови, укорочение времени лизиса, снижение в крови уровня ингибитора активатора Определение маркеров диссеминированного свертывания Маркерами диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови принято считать продукты деградации фибрина (фибриногена), (образуются при расщеплении фибрина), растворимые фибрин-мономерные комплексы, А. Количество этих веществ в крови значительно повышается на всех стадиях свертывание рома, особенно при остром и течении. При хроническом ДВС в крови также повышено содержание названных маркеров, но это более умеренное.
Приведенные в этом разделе изменения лабораторных данных наи более характерны для острого и при этом можно даже установить характерные особенности изменений показате лей в зависимости от фазы острого ДВС (табл. 50). Диагностика ДВС синдрома должна осуществляться на основании клинической картины заболевания и учета изменений совокупности параметров Большое значение имеет определение в крови маркеров диссеми свертывания Ч продуктов деградации фибрина (фибриногена), D-D-димеров, растворимых фибрин-моно мерных комплексов. Эти маркеры присутствуют в крови в количестве на всех стадиях ДВС. Также характерно снижение активнос ти В табл. приводятся наиболее характерные признаки и фаз, острого ДВС-синдрома (С. А. Ва сильев, А. И. Воробьев, В. М. Городецкий, 1999).
С. А. Васильев, А. И. Воробьев, В. М. Городецкий (1999) предло жили протокол диагностики острого ДВС-синдрома.
Предварительный диагноз острого ДВС основывается на анализе данных анамнеза заболевания, клинической картины и осмотра. При этом первичная диагностика ДВС-синдрома (особенно в гипокоагуляционной фазе) должна осуществляться быстро, в течение нескольких минут в связи с большой опасностью острого ДВС для жизни больных.
Окончательный диагноз острого ДВС-синдрома и фаз его развития основывается на клинических и лабораторных данных (см. табл. 50 и 51).
Рекомендуется учитывать:
Х нозологические формы заболеваний, при которых всегда или почти всегда развивается острый онкологические заболева ния, острый лейкоз, септический аборт, эм болия околоплодными водами, сепсис, шок;
Х наличие клинических и лабораторных признаков полиорганной не достаточности или геморрагического синдрома типа;
Х результаты следующих основных тестов: время свертывания крови, активированное частичное время, индекс, время, содержание в плазме фибри ногена, антитромбина III, протеина С, активность фибринолиза, содержание в крови D-D-димеров, растворимых комплексов фиб рин-мономеров, количество тромбоцитов в периферической крови и функция тромбоцитов.
Вероятность развития ДВС по данным исследований представлена в табл. 52.
Растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) определя ются с помощью тестов. Эти тесты основаны на Диагностика болезней системы крови Табл. 50. Показатели гемостаза при различных стадиях синдрома ДВС (по Е. П. Иванову, С. Ивановой, 1987) Исследуемый Норма стадия ДВС показатель || I III IV Тромбоциты, Время свертывания 4 10 7- крови, мин Каолин- 40 50 время, с 7- Аутокоагулограмма 15- на мин, с 17 20 ' новое 15- время, с Фибриноген, г/л 2-3.5 3 2-3 1. 28 31 Тромбиновое время, с 25- Антитромбин III, % 80-120 80-90 30-60 70- 0 08 0.12-0.2 0.1-0.15 0.08-0. проба, л/л Этаноловая проба Отриц. + + - проба Отриц. + - ПДФ у), < мкг/мл ПДФ (Е, D), латекс- <2 >10 220 тест, мкг/мл Спонтанный 10-20 ' 225 <10 2- фибринолиз, % > фибринолиз, мин % 60-75 80 Гемостатические < или не Не образуется свойства сгустка образуется Повреждение Нет Единичные Единичные 2 в поле эритроцитов зрения (наличие обломков эритроцитов) ПДФ Ч продукты деградации фибрина;
Ч норма. Стадии I Ч II Ч гиперкоагуляционная или ги потребления первой степени) с прогрес сирующей и Ч (гипопротромбиназемия, тромбинемия, гипофибриногенемия или мия, гиперфибринолиз или без него (коагулопатия потребления второй степени), тромбоцитопения, вазопатия);
IV Ч нормо-гипер-гипокоагуляционная или нор свертывание Табл. 51. Характерные признаки и фаз острого признаки Укорочение АЧТВ, времени;
гиперактивность фаза ДВС-синдрома тромбоцитов Лабораторные признаки потребления снижение содержания тромбоцитов, факторов свертывания, фибронектина, AT III, протеина С. Кровь при заборе сворачивается в игле. Клинические тромбозы, органная недостаточность Удлинение АЧТВ, протромбинового времени;
пониженная фаза ДВС-синдрома активность тромбоцитов. Лабораторные признаки потребления: снижение содержания тромбоцитов, факторов свертывания, фибронектина, AT III, протеина С. Резкое повышение уровня D-D-димеров. Клинические кровоточивость, органная недостаточность Примечание: AT III Ч антитромбин III.
Табл. 52. развития ДВС по данным лабораторных исследований (В. Г. 1998) Набор тестов с характерными сдвигами Вероятность развития % + повышение уровня продуктов деградации 97, фибриногена (фибрина) и Повышение содержания в плазме пластиночного фактора 4 + 97, повышение содержания в крови продуктов деградации фибриногена (фибрина) и РФМК Разнонаправленные сдвиги тестов (или 97, + повышение продуктов деградации фибрина (фибриногена) и РФМК Разнонаправленные сдвиги коагуляционных тестов (или 99, гипокоагуляция) + Тромбоцитопения + повышение пластиночного фактора- Повышение РФМК и продуктов деградации фибрина (фибриногена) + 97, + снижение уровня Тромбоцитопения + повышение РФМК и продуктов деградации 95, фибриногена снижение антитромбина-Ш Глубокая гипокоагуляция + Тромбоцитопения + повышение уровня 98, продуктов деградации фибрина (фибриногена). Эти нарушения характерны для тяжелого декомпенсированного ДВС-синдрома остро протекающего. Обнаруживается также значительное повреждение эритроцитов Примечание РФМК Ч растворимые фибрин-мономерные комплексы.
феномене Ч осаждении продуктов расслоения фибри пула Ч РФМК, образующихся в процессе протеолитичес деградации молекул фибриногена/фибрина под действием тром бина и плазмина.
288 Диагностика болезней системы крови Учитывая большую важность и продуктов деградации фиб риногена в диагностике приводим одну из простых методик их определения тест).
тест и соавт. (1971) в модификации В. Г. (1975) Принцип теста. Появление желеобразной массы (сгустка) в плазме при добавлении 50% раствора этанола говорит о наличии в ней комп лексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибриногена. Для предупреждения образования таких комплексов после взятия крови из вены в стабилизатор добавляется ингибитор Ч амино кислота.
Реактивы:
Х 3.8% раствор натрия цитрат;
Х раствор аминокапроновой кислоты;
Х 50% этанол (точность концентрации проверяется этанол разводится дистиллированной водой;
Х смесь: 325 мг сухой аминокапроновой кислоты растворяют в 25 мл 3.8% раствора натрия цитрата.
Ход определения. Кровь берут из вены силиконированной иглой (без наложения жгута), первые мл ее не используют, остальную часть собирают в помещенную на измельченный лед ную пробирку, содержащую охлажденную смесь Смешанную со стабилизатором кровь центрифугиру ют при С в течение 5 мин при об/мин, плазму отсасывают.
Богатую тромбоцитами плазму (0.4 мл) переносят в другую конированную пробирку (охлажденную) и добавляют к ней 0.15 мл 50% раствора этанола, пробирку встряхивают и включают секундомер.
Через мин (при комнатной температуре или при определя ют, появился ли в плазме желеобразный сгусток.
Появление желеобразного сгустка в плазме говорит о наличии в ней комплексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибри ногена и, следовательно, указывает на ДВС. Результат читается только через 10 мин, более позднее образование сгустка не учитывается.
У здоровых людей этаноловый тест отрицательный.
ДИАГНОЗ В. Г. (1993, 1998) разработал алгоритм диагностики ДВС синдрома, в соответствии с которым все признаки группируются в свидетельства класса А (исходная клиническая ситуация, пус ковые факторы или базисная патология);
свидетельства класса В (наи более типичные для ДВС симптомы и клинические сви детельства класса С (лабораторные проявления ДВС).
Внутри каждого класса признаки, симптомы оцениваются на осно вании системы экспертных оценок, в основу которой положены пра г свертывание Табл. 53. Свидетельства класса А при 1998) № Исходная клиническая Мера доверия группы 1 виды шока -Ill ст. 0. Х тяжелый гемолитико-уремический синдром Х сепсис Х острый гемолиз Х массивная ТЭЛА Х острая недостаточность Х обширный Х ожоги II-III ст. (площадь > 35%) Х эмболия околоплодными водами Х острый лейкоз Х тяжелая интоксикация змеиными ядами Х массивные деструкции органов 2 эклампсия 0. Х некоторые виды другой акушерской патологии Х геморрагический Х гангрена и стафилококковая деструкция легких Х легочный дистресс-синдром новорожденных Х лекарственная пурпура Х интенсивный гемолиз Х интенсивно развивающаяся сердечная и сердечно легочная недостаточность Х тяжелые формы лучевой и цитостатической болезни 3 гемобластозы 0. Х злокачественные опухоли Х травматичные операции, особенно на паренхиматозных и железистых органах Х переломы трубчатых костей и политравмы Х ожоги и отморожения II-III ст. (площадь < 35%) Х преждевременная отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода Х пузырный занос Х инфекционно-токсические заболевания Х системные васкулиты Х крупноочаговый инфаркт миокарда (без тяжелого кардиогенного шока) Х застойная сердечная недостаточность Х синдром 4 Другие патологические процессы, не включенные в группы 0.30-0. но при сочетании двух или трех из них в 4-й группе может возрастать 290 Диагностика болезней системы крови вила взвешенных свидетельств с уточнением мер доверия в соот ветствии с уравнением Шортлиффа (мера доверия устанавливается эк спертным путем в интервале от 0 до Свидетельства класса А подразделяются по показателям МД на группы (табл. 53).
Свидетельства класса В представлены в табл. 54.
Свидетельства класса С (лабораторные) представлены в табл. 55.
После последовательного анализа свидетельств класса А, В и С про изводится суммарная оценка всех признаков (мер доверия) и вычисля ется общая мера доверия (МД которая и будет отражать вероят ность развития ДВС.
Табл. 54. Свидетельства класса В при (В. Г. 1998) Клинические признаки Мера (МД) Острая дыхательная, почечная или 0. недостаточность Комбинированная недостаточность двух или более 0. перечисленных выше органов Локальная кровоточивость 0 Множественные геморрагии различной локализации 0. Локальный тромбоз или инфаркт - 0. Сочетание тромбоза (инфаркта) с кровоточивостью 0. Коллапс 0 Шок затяжной, рецидивирующий, с 0. Другие симптомы Отсутствие клинических признаков 0. Табл. 55. класса С (лабораторные) при (В. Г. Лычев, 1998) Лабораторные тесты Мера (МД) Количество тромбоцитов в крови < или > 0. Гипо- или гиперкоагуляция (протромбиновое время > 20 с или 0 < 14 с, время > 16 с или < 14 с, АЧТВ > 45 с или < 35 с Разнонаправленность показаний тестов 0. времени, АЧТВ) Несвертываемость крови при постановке теста Ли-Уайта 0. Повышение содержания в плазме растворимых фибрин- 0. мономерных комплексов и продуктов деградации фибрина Снижение уровня антитромбина III в крови ниже 70% 0. Повышение в плазме содержания пластиночного фактора 4 0. или -тромбоглобулина (лабилизация тромбоцитов) Повреждение эритроцитов (обнаружение в крови легкой 0 фракции эритроцитов в растворе верографина свертывание Расчет общ.) производится по формулам (В. Г. 1998):
Сумма свидетельств А и В (или = МД(А) + х Чем выше величина МДобщ, тем вероятнее развитие Таким образом, для постановки диагноза ДВС-синдрома необхо димо учитывать характер основного заболевания;
клинические прояв ления синдрома (тромбозы в системе микро циркуляции с полиорганной недостаточностью, геморрагии различ ной выраженности и локализации);
лабораторные показатели, характеризующие систему гемостаза: количество тромбоцитов в пери ферической крови, функцию тромбоцитов, время свер тывания крови, и время, активирован ное частичное время, содержание в крови фибри ногена, продуктов деградации фибрина/фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, антитромбина III, активность крови.
ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ состояния Ч гетерогенная группа заболеваний и синдромов, характеризующихся повышенной свертываемостью кро ви и высоким риском развития осложнений.
Различают первичные (наследственные) и вторичные (приобретен ные) ПЕРВИЧНЫЕ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ) ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ (1999) классифицирует наследственные состояния следующим образом (табл. 56).
Дефицит протеина С Протеин С является бел ком плазмы, синтезируемым печенью.
Активация протеина С происходит под влиянием комплекса Медленная активация протеина С может происходить под влиянием лишь одного тромбина, но тромбин в комплексе с ускоряет процесс активации протеина С приблизительно в 20 000 раз. Активированный протеин С в присутствии своего кофактора протеина S свертывающие факторы Va и Villa, проявляя, таким образом, эффект. Активированный протеин С блокирует также выделение клетками ингибитора ак тиватора и тем самым стимулирует лизис тромба.
Механизм действия протеина С представлен на рис. 24.
Синтез протеина С осуществляется в печени и контролируется од ним геном, локализованным на хромосоме 2.
Недостаточность протеина С наследуется путем и бывает двух типов, при этом тип II подразделяется на и (табл. 57).
Тип I дефицита протеина С характеризуется значительным сниже нием его синтеза (количественный дефект), о чем свидетельствует и снижение функциональной активности и снижение содержания в кро ви антигена протеина С.
При II типе имеется качественный дефект (снижение функциональ ной активности протеина С). Количественный синтез протеина С не нарушен, о чем свидетельствует нормальное содержание в крови его антигена.
При I типе дефицита протеина С в его гене наблюдаются миссенс что приводит к преждевременному окончанию синтеза про теина С или нарушению формирования вторичной структуры его бел ковой молекулы с потерей ее стабильности.
Табл. 56. Наследственные (гиперкоагуляционные) состояния (Rodgers, 1999, с Тип по отношению Основные группы Механизм тромбоза наследования ко всей группе качественный антикоагулянтов Дефицит протеина С Недостаток активированного протеина С и нарушение 5- инактивирования факторов Va и VIII 1.2. Дефицит протеина S Нарушение факторов свертывания Va и Villa 5- 1.3 Резистентность фактора V к активирован- Неспособность активированного протеина С инактивировать Аутосомно-доминантный ному протеину С фактор свертывания Va в связи с дефектом гена фактора Va Дефицит Нарушение активации протеина С Аутосомно-доминантный 1.5. AT-III Нарушение ингибирования тромбина, факторов Ха, и XII Аутосомно-доминантный 1- 1.6. Дефицит кофактора гепарина II Нарушение ингибирования тромбина Аутосомно-доминантный < 2. Нарушение коагулирующих Мутация протромбина Повышен уровень протромбина Аутосомно-доминантный 5- 3. Снижение интенсивности лизиса тромба 3.1. Дисфибриногенемия Патологическая резистентность фибрина к фибринолизу 3.2. Дефицит плазминогена Нарушение продукции плазминогена Аутосомно-доминантный 1- (количественный дефект), рецессивный (качественный дефект) плазминогена 3 3. Дефицит тканевого активатора плазминогена Нарушение активации плазминогена Аутосомно-доминантный ?
3.4. Чрезмерная активность ингибитора плаз- Блокирование (нейтрализация) тканевого активатора Аутосомно-доминантный ?
плазминогена 4. Метаболический дефект (гомоцистеинурия) повреждение клеток и 1 случай на резкое усиление сосудистых гемостатических механизмов 335 000 но ворожден ных 294 Диагностика болезней системы крови Табл. 57. Классификация типов врожденного дефицита протеина С Типы Функциональная активность протеина С Содержание в плазме протеина С антигена протеина С Тип I рнижена Снижено Тип Снижена Нормальное Тип Нормальная или снижена (нормальная при Нормальное определении активности протеина С с ис пользованием хромогенного субстрата и снижена при использовании ческого метода) Тромбин Фактор Villa Фактор Va Активированный протеин С протеин Протеин С, Тромбин Витронектин - - -Угнетение активности клетка Рис. 24. Механизм действия протеина С.
Тромбин активирует факторы V и VIII, но в высоких концентрациях Протеин С активируется комплексом тромбин + Активированный протеин С в присутствии своего кофактора протеина и факторы Va и Villa, а также подавляет продукцию эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена, что усиливает действие активатора и состояния При II типе дефицита протеина С наблюдаются точечные мутации гена, в настоящее время их идентифицировано около 16. (1997) указывает, что при обоих типах дефицита протеина С известно свыше 160 различных аномалий в области гена, контролирующего его синтез.
Распространенность гетерозиготного дефицита протеина С состав ляет около 0.5% среди населения и у больных с венозным тром бозом. У большинства гетерозиготных пациентов клиническая симпто матика тромбозов отсутствует. У гомозиготных пациентов дефицит про теина проявляется клинически.
Клиническая картина С дефицитом протеина С ассоциированы три основных состояния: тромбоэмболии у гетерозиготных взрослых, ная фульминантная пурпура у гомозиготных новорожденных, варфа некрозы кожи у гетерозиготных взрослых.
Доминирующим клиническим симптомом при дефиците протеи на С у взрослых пациентов являются рецидивирующие венозные тром бозы, но нередко также наблюдаются и артериальные тромбоэмболии, в частности, тромбоэмболии легочной артерии. Описаны также цереб ральные тромбоэмболии. Приблизительно в 50% случаев рецидивиру ющие тромбоэмболии наблюдаются в возрасте старше 30 лет.
фульминантная пурпура наблюдается у гомозигот ных новорожденных. При рождении у них развивается синдром ДВС, ассоциированный с интенсивным венозным или артериальным тром бозом и очень низким уровнем в плазме протеина С (ниже 5% от нор мального уровня).
некроз кожи является довольно нео бычным синдромом, который наблюдается у гетерозиготных пациен тов с дефицитом протеина С. Большинство больных, страдающих этим синдромом, обычно принимают большие дозы непрямого антикоагу лянта варфарина вне лечения гепарином. Механизм развития синдрома заключается в том, что большие дозы варфарина снижают уровень про теина С значительно быстрее, чем факторы, способствуя развитию статуса и тромбозов. При этом происходит тромбоз сосудов кожи с развитием некрозов кожи.
Лабораторные данные Активность протеина С исследуется иммунологическими и функ циональными методами. Нормальные показатели активности протеи на С соответствуют У лиц с дефицитом протеина С показате ли ниже указанной нормы. У лиц с дефицитом протеина С II типа не обходимо использовать коагулометрический метод, так как иммунологические методы не выявляют качественного дефицита протеина С.
У больных с дефицитом протеина С может наблюдаться укорочение активированного частичного времени.
296 Диагностика болезней системы крови Резистентность фактора V к активированному протеину С Резистентность фактора V к активированному протеину С связана с дефектом гена фактора V, который расположен на хромосоме 1. В 1994 г.
Koeleman и Koster выявили точечную мутацию гена фактора V в позиции, что приводит к замене на аргинин в факторе V. Таким образом, образуется фактор V, резистент ный к действию протеина С (фактор V Leiden Этот генетический дефект наблюдается приблизительно у 5% жите лей западной Европы и у больных с необъяснимыми венозны ми тромбозами. В Бразилии дефектный фактор V Лейден выявляется у 2% жителей.
Мутации фактора V нехарактерны для жителей Африки и Америки, страдающих тромбозами с к протеину С имеют 7-крат ный риск развития тромбозов по сравнению с лицами с нормальной чувствительностью фактора V к протеину С.
Резистентность фактора V к активированному протеину С является наиболее частой причиной повышенной предрасположенности к тром бозам.
Клиническая картина Наиболее характерным клиническим проявлением фактора V к активированному протеину С являются рецидивирующие венозные тромбозы. В то же время артериальные тромбозы и тромбоэм болии не характерны.
Второй важнейшей особенностью заболевания являются выкиды ши во триместре беременности. Описана также фуль минантная пурпура у новорожденных с резистентностью фактора V к активированному протеину С, при этом дефицита протеинов С и S у новорожденных не было Schmaier, Nichols, 1996).
У больных с резистентностью к активированному протеину С часто наблюдаются церебральные венозные тромбозы. Эта патология является также фактором риска развития инфаркта миокарда у молодых женщин.
Лабораторные данные Для выявления резистентности фактора V к активированному про теину С определяют соотношение активированного частичного времени плазмы пациента с добавлением и без добав ления активированного протеина С:
АЧТВ + активированный протеин С пациента - активированный протеин С Затем полученное соотношение сравнивают с аналогичным соот ношением у здорового человека. Для больных с фактором V характерно увеличение активированного частичного состояния нового времени, и указанное соотношение в 2 раза и больше превы шает норму.
В последние годы с помощью анализа ДНК выявляются мутации в области гена фактора V.
Дефицит протеина S Протеин S является протеином плазмы, способствующий проявлению активности протеи на С. Таким образом, протеин S можно рассматривать как кофактор протеина С.
Протеин S образует комплекс с активированным протеином С, вследствие чего ускоряется и облегчается инактивация активных факто ров V и VIII. Протеин S может также активный фактор X (Heeb, Rosing, 1994).
Протеин S циркулирует в крови в 2-х формах: в виде свободной функционально активной фракции, являющейся кофактором протеи на С (около 50% всего протеина S) и неактивной фракции (около 50% всего протеина S).
Дефицит протеина S наследуется путем.
Синтез протеина S контролируется двумя гомологичными генами (а- и которые расположены на хромосоме 3. При врожденном де фиците протеина S обнаружены большие делеции -гена, но преобла дающее количество генных дефектов Ч это точечные мутации (сейчас идентифицировано около 70 мутаций). Точечные мутации гена протеи на S приводят к преждевременному окончанию синтеза или наруше нию вторичной структуры белковой молекулы.
Различают следующие типы дефицита протеина S 1990):
Х тип I (общее количество протеина S составляет 50% нормального уровня;
свободная фракция также представлена в плазме в количе стве около 50% нормы);
Х тип На (обще количество протеина S нормальное, уровень свобод ной фракции протеина S в плазме снижен);
Х тип (уровни общего и свободного протеина S в плазме крови нормальные, но резко снижена функциональная активность сво бодной фракции протеина S).
Таким образом, можно считать, что дефицит протеина S может быть количественным (снижение синтеза) и качественным (нарушение функциональной активности протеина S при нормальном количестве в плазме его активной фракции).
Клиническая картина Характерной клинической особенностью различных форм дефицита протеина S являются частые, рецидивирующие венозные тромбозы различной локализации. Приблизительно у 25% больных с дефицитом протеина S наблюдаются артериальные тромбозы, в том числе тромбоз Церебральных артерий. Установлено также, что у новорожденных с де фицитом протеина S может развиваться пурпура.
298 Диагностика болезней системы крови Лабораторные данные Гетерозиготные пациенты с протеина S имеют нормаль ные показатели и активированного частичного времени, у гомозиготных пациентов может наблюдаться уменьшение этих показателей.
Определение количества в плазме протеина S может производиться функциональными и иммунологическими ме тодами, как и протеина С. Иммунологические методы позволяют опре делить уровень в плазме свободной и общей фракции протеина С, со держание которых будет изменяться в зависимости от типа дефицита.
Для измерения общего уровня протеина S используется также имму или анализ.
Дефицит тромбомодулина В г. и описали 45-летнего пациента с тромбозами, у которого были обнаружены мутации гена, контролирующего синтез тромбомодулина. Тромбомодулин Ч поверхностный белок цитов, который связывается с тромбином и ускоряет активацию тром бином протеина С. Кроме того, он активирует фактор свертывания V и тромбоциты.
При дефиците тромбомодулина отмечается повышенная наклон ность к венозным тромбозам. Рутинные лабораторные тесты для диаг ностики этого вида пока не разработаны. Ireland и (1997) описали мутацию гена тромбомодулина у больных инфарктом миокарда.
Дефицит антитромбина III Антитромбин III Ч гликопротеин, синтезируемый и являющийся важнейшим компонентом сис темы. Он инактивирует тромбин и активированные факторы X, IX, XI, XII. Синтез антитромбина III контролируется геном, локализо ванным в хромосоме 1 активность анти тромбина III резко возрастает в присутствии гепарина. Без гепарина инактивация тромбина антитромбином III происходит очень медлен но. В то же время антитромбин III является плазменным кофактором гепарина, без антитромбина III гепарин почти не проявляет антикоа эффекта.
Дефицит антитромбина III наследуется и встречается у населения или с частотой 1 случай на 600 чело век (Tait, Walker, Perry, 1994), среди больных с тромбозами вен и тромбоэмболией легочной артерии дефицит антитромбина наблюдает ся в 5% случаев. Большинство людей с дефицитом антитромбина III являются гетерозиготами, и у них уровень антитромбина III в плазме составляет 40-70% нормальной величины. У гомозиготных пациентов уровень антитромбина III в плазме крови значительно ниже. Гомози готные больные встречаются исключительно редко.
состояния Различают 2 типа дефицита антитромбина III. При I типе снижен синтез антитромбина и соответственно наблюдается снижение фун кции (количественный дефицит), что подтверждается иммунологичес кими и функциональными методами определения в плазме уровня антитромбина III. В основе развития I типа дефицита антитромбина III лежат делеции гена, кратковременные короткие вставки и единичные замены II тип дефицита антитромбина III представляет качественный де фицит, т.е. количество антитромбина III в плазме крови нормальное, но функция его значительно снижена. При II типе дефицита антитром бина III имеются точечные мутации гена, вызывающие нарушение функции синтезируемого антитромбина III.
II тип дефицита антитромбина III подразделяется на 3 подтипа:
Х 1-й подтип характеризуется аномальным активным центром анти тромбина III;
Х 2-й подтип имеет аномальные сайты связывания с гепарином;
Х 3-й подтип характеризуется дефектом сайтов гепа рина и Клиническая картина Дефицит антитромбина III приводит к недостаточному ингибиро ванию тромбина, фактора Ха в плазме больного, что обусловливает развитие тромбоза вен и артерий.
Клиническая симптоматика заболевания начинает впервые прояв ляться обычно в возрасте лет и характеризуется рецидивирую щими венозными тромбозами вен верхних и нижних конечностей, тромбофлебитами, неоднократно повторяющимися легочной артерии. Возможно тромбов в артериях и венах других локализаций.
Очень часто тромбозы провоцируются физическими травмами, хи рургическими вмешательствами, беременностью, приемом гормональ ных контрацептивов, инфекцией. Однако при выраженном дефиците антитромбина III тромбозы различных локализаций развиваются и ча сто рецидивируют без провоцирующих факторов. При небольшом де фиците антитромбина III спонтанные тромбозы наблюдаются редко, но после внутривенных инъекций и у лиц пожилого возраста частота спонтанных венозных тромбозов нарастает.
У беременных женщин с дефицитом антитромбина III резко возра стает угроза гибели плода.
Лабораторные данные Для выявления дефицита антитромбина III применяются функци ональные и иммунологические методы. Функциональные методы более предпочтительны, так как позволяют выявить недостаточную актив ность антитромбина III при I и типах. К функциональным мето дам относятся метод определения прогрессивной активности антитром бина III и активности антитромбина III. Для 300 Диагностика болезней системы крови определения активности антитромбина III реко мендуются варианты с использованием субстрата и коа Особенно важен метод определения прогрессивной антитромбина III, так как он позволяет определить его уро вень как в обычных условиях, так и при проведении Суть метода заключается в том, что активность антитромбина III опре деляется по способности исследуемой плазмы тромбин.
Плазму вначале обрабатывают сорбентом гепарина, подвергают тепло вой и смешивают со стандартным количеством тромби на. Затем после инкубации смеси определяют в ней остаточную сверты вающую активность тромбина.
По уровню снижения активности тромбина в процентах от нормы судят об активности антитромбина III в исследуемой плазме.
Активность антитромбина III в норме составляет Подроб ное описание метода приводится в книге 3. С. и А. П. Мо мот Основы диагностики нарушений гемостаза (издательство Москва, 1999).
Иммунологическими методами определения активности антитром бина III являются иммуноэлектрофоретический и иммунорадиоло гический. Они позволяют диагностировать II тип дефицита анти тромбина III.
Дефицит гепаринового кофактора II Гепариновый кофактор II продуцируется печенью, тром бин в присутствии гепарина или других но зна чительно слабее, чем антитромбин III.
Врожденный дефицит гепаринового кофактора II наследуется Патофизиологическая сущность заболевания зак лючается в нарушении ингибирования тромбина. В клинической карти не характернейшим признаком являются венозные тромбозы различ ной локализации.
Для определения активности гепаринового кофактора II применя ются специальные коммерческие наборы.
Мутация протромбина При этом виде наблюдается мутация гена, контро лирующего синтез протромбина. сопровождается повышением уровня протромбина в крови и развитием венозных тромбозов 1996).
Снижение интенсивности лизиса тромба система обеспечивает лизис тромба путем фер ментативного расщепления стабильных полимеров фибрина. Она вклю чает (неактивный предшественник активато ры плазмин, ингибиторы плазмина и ингибиторы ак тиваторов Активация плазминогена и превращение его в активный плазмин является сложным процессом и происходит под состояния влиянием тканевого активатора плазминогена, выделяемого сосудис той стенкой, фактора и активированного протеина С (блокирует активатора плазминогена). Более подробно о функциони ровании фибринолитической системы см. в разделе Физиологические основы гемостаза.
Дисфибриногенемия собой состоя ние, в основе которого лежит синтез аномального фибриногена, рези стентного к фибринолизу. Врожденная Дисфибриногенемия составляет всего лишь среди всех и наследуется Дисфибриногенемия проявляется наклонностью к преимуществен но венозным тромбозам, реже наблюдаются артериальные тромбозы.
При исследовании системы гемостаза для наи более характерны следующие изменения:
Х удлинение и рептилазного времени, что предполага ет наличие дефекта превращения фибриногена в фибрин;
Х значительно более выраженное увеличение содержания фибриноге на в плазме, определяемое иммунологическими методами, по срав нению с уровнем фибриногена в плазме, определяемого функцио нальными методами. У здоровых людей соотношение фибриноген плазмы =1.12-1. фибриноген плазмы при дисфибриногенемии этот показатель больше 1.65.
Дефицит плазминогена Дефицит плазминогена может быть качественным и количествен ным и клинически проявляется рецидивирующими венозными тром бозами.
Количественный дефицит плазминогена (недостаточный его син тез) наследуется а качественный дефицит (син тез функционально неполноценного плазминогена или генемия) наследуется чаще наблюдается у жителей Японии, в основе ее лежит мутация гена, ко дирующего синтез плазминогена.
Для определения дефицита плазминогена рекомендуется функцио нальный тест с применением хромогенного субстрата. В основе метода лежит следующий принцип. При добавлении к исследу емой плазме образуется комплекс, ко торый обладает способностью расщеплять субстрат, при чем скорость гидролиза зависит от концентрации плазминогена. Изме нение оптической плотности регистрируют на спектрофотометре при Длине волны 405 нм после добавления уксусной кислоты. На основе полученных данных судят о концентрации в плазме плазминогена.
302 Диагностика болезней системы крови В норме уровень плазминогена в плазме крови обычно составляет при дефиците плазминогена Ч значительно ниже.
Дефицит тканевого активатора плазминогена Дефект синтеза тканевого активатора плазминогена или нарушение его высвобождения из сосудистой стенки сопровождается развитием венозных и артериальных тромбозов. Заболевание наследуется Тканевый активатор плазминогена в плазме очень нестабилен, для точности определения образцы плазмы предварительно дол жны быть окислены, а эритроциты удалены. Для определения активно сти тканевого активатора плазминогена применяется субстрат, количество антигена тканевого активатора плазми ногена в цитратной плазме определяется методом.
Чрезмерно высокий уровень в плазме крови ингибитора активатора Высокий уровень в плазме крови ингибитора активатора плазмино сопровождается развитием венозных и артериальных тромбозов и наследуется Тромбозы развиваются в связи с резким тканевого актива тора плазминогена. Принцип метода ингибитора активатора заключается в оценке его влияния на очищенную в исследуемом образце. Активность остаточной определяется по ее способности превращать в плаз мин, который измеряют, в свою очередь, по его способности расщеплять при длине волны 405 нм. В норме активность ин гибитора в плазме составляет Гомоцистеин является аминокислотой, образующейся при транс формации в цистеин. Гомоцистеин подвергается внутрикле точному метаболизму, включающему в метионин и в цистеин. Реметилирование в метионин проис ходит с участием трех ферментов Ч (кофактором ме является и Транссульфирование гомо цистеина происходит с участием фермента (кофактор этого фермента Ч пиридоксин) с образованием цистатио нина, который затем превращается в цистеин.
Гомоцистеин находится в плазме в свободной форме и в связи с белком. Нормальная концентрация гомоцистеина в плазме составляет 5Ч 16 наследуется Различают следующие виды врожденной гипергомоцистеинемии, обусловленной наследственным дефицитом ферментов:
Х гомозиготный дефицит Ч наиболее распро страненный дефект, встречается с частотой 000 новорожден состояния (Mudd, Levy, Skovby, 1989), уровень в плазме крови высокий, обычно превышает Х гетерозиготный дефицит фермента встре чается с частотой во всей популяции (Mudd, Levy, Scovby, 1989), уровень гомоцистеина в плазме крови колеблется от 16Ч 28 ммоль/л до ммоль/л, реже до 100 ммоль/л;
Х гомозиготный дефицит участвующей в гомоцистеина (встречается очень редко);
Х появление формы что приводит к нарушению гомоцистеина (встре чается часто, почти у 5% населения). В области гена, кодирующе го синтез обнаружена точеч ная мутация, причем этот генетический дефект особенно харак терен для голландской популяции van den Heuvel, Boers, 1996).
Патогенез тромбозов при гипергомоцистеинемии Высокий уровень гомоцистеина в плазме крови оказывает следую щие неблагоприятные влияния, способствующие развитию тромбозов:
Х вызывает клеток, пролиферацию клеток и утолщение интимы;
Х снижает экспрессию клетками и активацию протеина С;
Х ингибирует тканевый активатор плазминогена;
Х нарушает образование эндотелием азота оксида го фактора) и что способствует повышению агре гации тромбоцитов и спазмированию сосудов;
Х подавляет экспрессию гепаран-сульфатов, обладающих эффектом;
Х активирует фактор V и экспрессию тканевого фактора, что способ ствует гиперкоагуляции и развитию тромбозов;
Х вызывает окисление липопротеинов низкой плотности;
Х усиливает образование тромбина;
Х увеличивает адгезию моноцитов к эндотелию.
В конечном итоге в результате гипергомоцистеинемии повышаются агрегация тромбоцитов и коагулирующая активность крови, снижается потенциал сосудистой стенки. Указанные измене ния способствуют развитию тромбозов.
Клиническая картина Повышенный уровень гомоцистеина крови является фактором рис ка развития венозных и артериальных тромбозов, повторяющихся тром боэмболии легочной артерии, инсульта, инфаркта миокарда, облите атеросклероза коронарных и периферических артерий, ар териальной гипертензии. Высокий уровень гомоцистеина в крови наблюдается у 25% больных с рецидивирующими тромбозами и у 10% больных с первым эпизодом тромбоза.
304 Диагностика болезней системы крови Наклонность к тромбозам особенно ярко выражена у гомозиготных пациентов. Тромбоз глубоких вен голени и других локализаций и реци дивирующие тромбоэмболии легочной артерии наблюдаются почти у 70% больных с гипергомоцистеинемией, поверхностные флебиты Ч в тромбоз церебральных вен Ч в 15% случаев.
Клинические проявления артериальных и венозных тромбозов при гипергомоцистеинемии такие как при тромбозах другого проис хождения.
Среди населения достаточно широко распространена приобретенная Она обусловлена недостаточным содержанием в рационе фолиевой кислоты, (витамина Ч кофакторов, необходимых для нормального метаболизма Лабораторные данные У больных с гипергомоцистеинемией нередко наблюдаются укоро чение времени свертывания крови, активированного парциального времени, повышение агрегации тромбоцитов.
Наиболее характерным лабораторным признаком является увеличе ние уровня гомоцистеина в крови и повышенное выделение его с мочой.
Общие закономерности диагностики врожденных (первичных) тромбофилических состояний Диагностика первичных врожденных тромбофилических состояний облегчается, если руководствоваться следующими положениями.
Появление тромбозов вен или артерий, особенно рецидивирую щих, у молодых людей часто связано с врожденными нарушениями гемостаза и может указывать на наличие врожденного кого состояния.
2. Диагностике врожденного состояния суще ственно помогает тщательный анализ семейного анамнеза и ной больного.
Все врожденные тромбофилии, за исключением нарушений плаз миногена и наследуются Как известно, тип наследования характеризуется следующими особенностями (Г. Р. 1997):
Х заболевание регулярно передается из поколения в поколение без пропусков, прослеживается в родословной по вертикали;
Х риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%;
Х оба пола поражаются с одинаковой частотой;
Х здоровые индивиды имеют здоровых потомков.
Исходя из особенностей наследования, можно утверждать, что при таких врожденных тромбофилических со стояниях, как дефицит антитромбина III, протеина С и S, резистент фактора V протеину С, обязательно выявля ются случаи тромбозов, особенно в молодом возрасте, при тщатель ном анализе семейного анамнеза.
состояния 3. Качественный дефект синтеза и наследуются Этот тип наследования име ет следующие критерии (Г. Р. 1997):
Х родители здоровы, но аналогичное заболевание может обнаруживаться в родословной по горизонтали (в одном поколе нии), т.е. у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда;
Х риск рождения больного ребенка равен 25%.
4. При отсутствии указаний на семейный анамнез рано возникаю тромбозов следует провести дифференциальную диагностику с вторичными состояниями, возникающими при сосудистых заболеваниях, злокачественных новообразованиях, заболеваниях, синдроме.
5. У всех больных с венозными и артериальными тромбозами следу ет определять содержание в крови учитывая большую распространенность как врожденной, так и приобретенной цистеинемии, а также исключать к активированному протеину С. и резистентность к протеину С Ч наиболее частые причины 6. Для дифференциации количественного и качественного дефектов синтеза протеина С и антитромбина III следует применять как функци ональные коагулологические, так и иммунологические методы иссле дования, а для выявления фактора V (вследствие мута ции его гена) к активированному протеину С Ч ДНК-анализ.
ВТОРИЧНЫЕ (ПРИОБРЕТЕННЫЕ) ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ Вторичные (приобретенные) состояния разви ваются при различных заболеваниях и приеме некоторых лекарствен ных средств (табл. 58).
Заболевания сосудов Нормальный эндотелий поддерживает постоянный баланс между про- и активностью и обладает потенциалом. Различные заболевания сосудов (атеросклероз артерий, системные поражение сосудов при системных заболеваниях соединительной ткани, диабетические вызывают повреж дение эндотелия, выделение факторов, нередко по вышение свертывающей активности крови, что приводит к развитию тромбозов. Сосудистые протезы, внутри сосудов также способ ствуют развитию тромбозов в связи с повышением адгезии и агрега ции тромбоцитов с последующей активацией системы свертывания.
Нарушение реологии крови Повышение вязкости крови, агрегации тромбоцитов способствует формированию в сосудах тромбов. Это наблюдается при венозных ста 306 Диагностика болезней системы крови Табл. 58. Причины вторичных (приобретенных) Основные этиологические Заболевания и состояния, вызывающие развитие группы приобретенных тромбофилий тромбофилий I. сосудов Атеросклероз артерий 2. Диабетические ангиопатии 3.
4. Сосудистые протезы, стенты.
II. Нарушение реологии крови Стаз крови (длительная иммобилизация, застойная недостаточность кровообращения) 2. Повышенная вязкость крови (истинная болезнь острый лейкоз, серповидно клеточная анемия) III. Патология тромбоцитов Сахарный диабет 2. Гиперлипидемии 3. заболевания 4. ночная гемоглобинурия 5. Гепарин-индуцированная IV. Патологические измене- Операционная травма, послеоперационное ния со стороны гемостати- состояние ческих протеинов 2. Злокачественные новообразования 3. Беременность 4. Прием оральных контрацептивов и эстрогенов 5. Нефротический синдром V.
синдром VI. Синдром ного свертывания VII. Воспалительные толстой кишки зах любой этиологии, в частности, при длительной иммобилизации, продолжительном постельном режиме в послеоперационном периоде, при застойной сердечной недостаточности. Повышенная вязкость кро ви и наклонность к образованию тромбов характерны для полиците болезни Подробно об этих заболеваниях см. в соответствующих главах руководства Диаг ностика болезней внутренних органов. Нередко при названных заболе ваниях имеются и другие факторы, способствующие развитию тромбо зов (повышение свертывающей активности крови, повреждение сосу дистой стенки и другие). анемия также проявляется тромбозами сосудов различной локализации и русла в связи с тем, что эритроциты при этом заболевании подверга ются гемолизу, продукты их распада способствуют облитерации мел ких сосудов, замедляют в них кровоток. Кроме того, серповидные эрит роциты взаимодействуют с тромбоцитами, эндотелиоцитами, белка ми свертывающей системы крови, что способствует состояния Патология тромбоцитов При различных заболеваниях наблюдается повышение функции тромбоцитов, повышенное выделение ими фактора 4, что способствует развитию тромбозов. Это характерно для сахарного диабета, заболеваний (они сопровождаются также по вышением количества тромбоцитов в крови).
развивается у 5-10% лиц, получавших лечение гепарином. У некоторых из них может на блюдаться опасный для жизни тромбоз. При лечении гепарином по являются антитела против комплекса гепарина и тромбоцитарного фак тора 4. Антитела класса связываются с этим комплексом и акти вируют тромбоциты за счет связи с Fc-рецептором. Антитела активируют клетки, вызывают экспрессию ими тка невого фактора, который приводит к активации свертывания крови и образованию тромбов.
сопровождаются раз витием тромбоза приблизительно в 1% случаев.
Изменения гемостатических протеинов Операционные травмы (оперативные вмешательства), послеоперационное состояние При хирургических вмешательствах, особенно ортопедических и гинекологических операциях, выделяется большое количество ткане вого способствующего активации свертывания крови и развитию тромбоза. Послеоперационные тромбозы особенно часто воз никают у лиц пожилого возраста и с избыточной массой тела, а также у имеющих отягощенный семейный анамнез в отношении тромбозов.
Развитию тромбозов в послеоперационном периоде способствуют дли тельный постельный режим, сопутствующие заболевания сосудов, в первую очередь, атеросклероз артерий, застойная сердечная недоста точность, варикозного расширения вен голеней, активация свертывания крови во время операции.
Злокачественные заболевания Предрасположенность к тромбозам чрезвычайно характерна для зло качественных новообразований. Впервые это было установлено Труссо в Злокачественные клетки продуцируют вещества, способствующие свертыванию крови: тканевый ферменты, превращаю щие неактивный фактор X в активный фактор Ха;
свя зывающиеся с активированными факторами свертывания.
Наиболее часто тромбозы вен наблюдаются при раке желудка (у 5Ч 15% больных), молочной железы, легких, предста тельной железы, поджелудочной железы, тонкой кишки.
308 Диагностика болезней системы крови Следует также учесть, что применение при раке препаратов, таких как способствует развитию тромбо за в связи с ингибированием фибринолиза и снижением содержания в крови протеина С.
Беременность Система гемостаза претерпевает большие изменения при бере менности. Во время беременности отмечается повышение в крови содержания фибриногена, фактора VIII и фактора фон одновременно снижаются активность антитромбина-Ш, протеина S и фибринолитическая активность. Нередко при ос ложненной спонтанными абортами, смертью пло да, выявляются антикоагулянт и антитела, т.е. выявляется синдром. У беремен ных велик риск тромбоэмболии легочной артерии, сосудов головно го мозга, особенно при длительном постельном режиме, артериаль ной гипертензии, ожирении.
Прием оральных контрацептивов и эстрогенов Прием оральных контрацептивов ассоциируется с высоким рис ком развития тромбозов различной локализации. Это связано с тем, что эстрогены могут повысить активность факторов VII, VIII, IX, X, увеличить синтез фибриногена, повысить агрега цию тромбоцитов и вязкость крови и уменьшить образование анти тромбина-Ш и протеина S. Однако такие изменения системы гемос таза наблюдаются обычно при применении больших доз эстрогенов.
При лечении низкими дозами эстрогенов наклонность к образова нию тромбов значительно ниже. Указанные особенности влияния эстрогенов на систему свертывания крови особенно важно учиты вать при применении гормональных противозачаточных средств, содержащих эстрогены, женщинами с повышенной свертываемос тью крови.
синдром У больных с синдромом велика опасность развития тромбозов вен и артерий. Предрасположенность к тромбозам обуслов лена нарушением синтеза антитромбина-Ш и протеина S (Jensen, 1994), обладающих действием. Вероятность развития ве нозных тромбозов возрастает при избыточной массе тела, пожилом возрасте, длительном постельном режиме.
Антифосфолипидный синдром Антифосфолипидный синдром является одной из важнейших при чин развития вторичной (приобретенной) Об антифос синдроме см. соответствующую главу руководства Диаг ностика болезней внутренних органов.
состояния - Патогенез тромбозов при синдроме обуслов лен следующими факторами:
Х утрата эндотелием свойств после взаимодействия с антителами и проявление свойств эндотелия (снижение синтеза дулина и гепарина сульфата);
Х повышенная экспрессия эндотелием тканевого Х повышение продукции фактора активации тромбоцитов;
Х снижение активности фибринолиза (в связи со снижением продук ции тканевого активатора плазминогена и повышением продукции ингибитора активатора плазминогена);
Х снижение в плазме содержания протеинов С и S;
Х повышение агрегации тромбоцитов.
Синдром свертывания крови Синдром ДВС часто проявляется развитием тромбозов вен и арте рий различных локализаций в фазе.
Подробно о синдроме ДВС см. в соответствующей главе руководства.
Воспалительные заболевания толстой кишки Воспалительные заболевания толстой кишки также предрасполага ют к развитию тромбозов. Объясняется это снижением продукции про теинов С и S, антитромбина-Ш, повреждением эндотелия.
Приобретенный дефицит антикоагулянтов Ч антитромбина-Ш, протеина С Дефицит может наблюдаться при ряде заболева ний: синдроме ДВС, болезнях печени, нефротическом синдроме, пре а также при приеме противозачаточных средств.
Дефицит протеина С Ч антикоагулянта раз вивается при приеме непрямых антикоагулянтов (варфарина), при бо лезнях печени, синдроме ДВС, при заболеваниях почек.
ПРОГРАММА ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОФИЛИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ Определение времени свертывания крови, активированного пар циального и времени.
2. Исследование функции тромбоцитов.
Определение в крови антикоагулянта и антител.
4. Определение в крови активности антитромбина-III, протеина С и S, а также постановка тестов для исключения фактора V к протеину С (см. выше, в соответствующем разделе).
Диагностика болезней системы крови Исключение приобретенных Определение наличия в крови антикоагулянта Определение содержания в крови:
Х II этап Х протеина С Х протеина S Определение содержания в плазминогена III этап Исключение Определение в крови тканевого ак тиватора и ингибитора активато этап ра Определение активности кофактора II гепарина этап Рис. 25. Этапы диагностики наследственной тромбофилической болезни.
5. Исследование содержания в крови плазминогена, тканевого ак тиватора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена.
предлагает следующие этапы диагностики наследствен ной тромбофилической болезни (рис. 25).
ПОРФИРИИ Порфирии Ч группа наследственных заболеваний, характеризую щихся генетически детерминированным снижением или полным от сутствием активности одного из ферментов, участвующих в биосинте зе что приводит к образованию избыточных количеств порфири нов или их предшественников и уменьшению образования и являются циклическими ролами, они образуются в ходе биосинтеза Порфириногены быс тро окисляются до порфиринов, дающих красную флюоресценцию.
Синтез порфиринов происходит во всех клетках организма.
Pages: | 1 | ... | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | ... | 8 | Книги, научные публикации