Книги, научные публикации
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 8 | A. H. Окороков Диагностика болезней внутренних органов 5 Диагностика болезней системы крови Диагностика болезней почек Москва Медицинская литература 2001 УДК 54.1 О-51 Рецензент: проф. Е. ...
-- [ Страница 3 ] --Патология сосудистой стенки пурпура пурпура Ч это синдром прогрессирующих кожных геморрагических некрозов. Этот синдром развивается обычно у пациен тов с врожденным или приобретенным дефицитом протеина С или тяжелыми инфекциями (Francis, 1990). Подробно об этом см. в главе Геморрагические диатезы, обусловленные дефицитом факторов свер тывания.
Сосудистая пурпура часто наблюдается при скарлатине, кори, крас нухе, ветряной оспе, рожистом воспалении кожи, дифтерии, оспе, стрептококковом и стафилококковом сепсисе. Патогенез поражения со судов при этих инфекциях сходен Ч это тромбозы мелких сосудов, поражение эндотелия.
ИММУНОПАТОГЕННАЯ ПУРПУРА Пурпура, обусловленная Заболевание описано в 1955 г. Gardner и Diamond. Оно характеризу ется эритроцитарной аутосенсибилизацией и рецидивирующими эк при этом у больных показатели гемостаза нормальные.
Заболевание чаще развивается у женщин и проявляется болью, оте ком, гиперемией кожи в области верхних или нижних конечностей и в последующем в виде на этих участках. имеют величину см в диаметре, иногда они располагаются не только в области нижних конечностей, но и на туло вище. Приблизительно через 48 ч после появления экхимозов отек и эритема начинают уменьшаться. Пурпура вследствие ной сенсибилизации сопровождается обычно системными проявления ми: головными болями, головокружениями, тошно той, рвотой, болями в груди, одышкой, дизурией, У женщин, страдающих этим заболеванием, всегда имеются выра женные нарушения эмоционального статуса. Обычно они страдают тя желой депрессией, их беспокоит чувство страха смерти, тоски, они недоброжелательны, имеют мазохистские черты характера, истеричны.
Как правило, у всех больных перед развитием заболевания имели мес то психические травмы, психоэмоциональные стрессовые ситуации.
Воспроизвести кожные поражения, характерные для пурпуры, выз ванной сенсибилизацией, можно введением мл отмытых собственных эритроцитов крови больных.
Вместе с тем следует заметить, что тест имеет ограниченную диаг ностическую ценность, и большинство специалистов что при постановке диагноза наибольшее значение следует придавать клини ческим проявлениям заболевания и четкой связи его развития с психо эмоциональными стрессовыми факторами.
124 Диагностика болезней системы крови Пурпура, обусловленная ДНК Пурпура, подобная той, которая наблюдается при тарной сенсибилизации, может развиваться при к кислоте собственных лейкоцитов больного.
Воспроизвести эту пурпуру можно введением собствен ных лейкоцитов или ДНК больного. Имеются данные о значительной роли психоэмоционального стресса в развитии этого вида пурпуры.
ПСИХОГЕННАЯ ПУРПУРА Искусственно вызванная пурпура (имитационные формы геморрагического диатеза) Искусственно вызванная (имитационная) пурпура или синдром Ч одно из проявлений истерического невроза или других нарушений психики. Больные имитируют геморрагический диатез при емом больших доз антикоагулянтов или путем повреждения слизистых оболочек, или путем энергичного пощипывания кожи, или какими либо другими способами. Синдром Мюнгхаузена чаще наблюдается у молодых девушек и женщин. Диагностировать этот синдром и исклю чить истинный геморрагический диатез можно путем тщательного на блюдения за больным.
Невропатическая кровоточивость и религиозные стигматы Эти виды патологии являются очень редкими. Суть патологии зак лючается в способности больного вызывать кровоточивость в виде вы деления капелек крови из неповрежденной кожи или слизистых оболо чек, кровавых слез, кровавого пота, а также выделение крови из моче испускательного канала. Нередко речь идет о религиозных стигматах Ч выделении крови из кожи в тех местах, которые соответствуют местам, где были вбиты гвозди при распятии Христа.
Невропатическая пурпура наблюдается у лиц, сильно психопати а религиозные стигматы Ч у религиозных фанатиков в состоянии религиозного экстаза. В отличие от геморрагических диатезов при этих состояниях нет системных проявлений, изменений лабора торных показателей, нет патологических нарушений системы гемостаза.
Помогает диагностике соответствующий анамнез, констатация психо патологических изменений личности, религиозного фанатизма.
ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДОВ Среди приобретенных поражений сосудов, которые могут вызывать геморрагическую пурпуру, следует указать на сахарный диабет, Патология сосудистой стенки поражения сосудов, варикозное расширение вен, холестерином, диффузную Сахарный диабет При сахарном диабете развиваются Подробно об см. в главе Сахарный диабет во томе руководства Диаг ностика болезней внутренних органов. нижних ко нечностей могут проявиться значительными трофическими нарушени ями кожи в области голеней и стоп, при этом могут появиться элементы геморрагической пурпуры.
Лекарственно-индуцированные поражения сосудов Определенные лекарственные вещества могут также обусловить по явление геморрагической пурпуры. Чаще всего это хи нин, пенициллин и другие антибиотики, сульфаниламид ные препараты и некоторые другие лекарственные вещества. Клиничес кая картина и механизм развития пурпуры в случае аналогичны геморрагическому Варикозное расширение вен Может сопровождаться эритроцитов в окружающие вену ткани и приводить к появлению геморрагической сыпи на коже.
Обычно это сочетается с выраженными трофическими нарушениями кожи в области голеней и стоп.
холестерином Заболевание наблюдается у лиц пожилого возраста с тяжелым ате поражением сосудов и характеризуется эмболизаци ей холестерином или компонентами распадающейся кой бляшки мелких и средних артерий кожи нижних конечностей, а иногда почек и центральной нервной системы.
Поражение кожи характеризуется появлением сетчатого ливедо, геморрагической сыпью, язвами, под кожными узелками.
В тяжелых случаях возможно развитие гангрены мягких тканей паль цев нижних конечностей. При поражении почек появляются микроге матурия, протеинурия.
подтверждения диагноза необходимо выполнение биопсии кожи или лоскута, в биоптатах обнаруживаются кристал лы холестерина в мелких и средних артериях.
Диффузная (болезнь Наследственное рецессивное заболевание, характери зующееся дефектом обмена При этом заболевании сни жается активность ферментов лизосомной что приво дит к накоплению в эндотелии, и клетках сосудов Ч и 126 Диагностика болезней системы крови Диффузная встречается с частотой 1 на 40 000 насе ления, первые клинические проявления заболевания развиваются в возрасте лет.
На коже в области голеней, реже Ч стоп, а также в области ягодиц, пояснично-крестцовой зоны появляются множественные высыпания ярко-красного, синюшного или темно-вишневого цвета, сходные с сыпью при геморрагическом Элементы сыпи мягкие на ощупь, несколько выступают над кожей, бледнеют при на давливании и легко кровоточат при травме. На поверхности высыпаний имеется выраженный гиперкератоз.
С увеличением продолжительности заболевания появляются при знаки поражения нервной системы (жгучие акропарестезии в пальцах рук и ног, атаксия, нистагм, полинейропатия, симп томы) и внутренних органов (дилатационная с разви тием недостаточности кровообращения, блока ды, хроническая почечная недостаточность). У многих больных разви вается дистрофия роговицы. Характерно также увеличение СОЭ и повышение температуры тела.
Диагноз заболевания верифицируется гистохимическим исследова нием биоптатов кожи и обнаружением низкого уровня в лейкоцитах и плазме крови.
КЛАССИФИКАЦИЯ В заключение приводим классификацию пурпуры что позволит более успешно проводить дифференциальную ди агностику.
I. Дефекты гемостаза А. Патология тромбоцитов 1. Количественная 2. Качественная В. Нарушения в системе свертывания дефекты Ч сосудистая пурпура А. Непальпируемая пурпура 1. Увеличенный градиент давления а) острый (проба кашель, рвота, подъем больших тяжестей, пурпура сосания);
б) хронический Ч венозный стаз;
в) пребывание на большой высоте.
2. Снижение механической целостности микроциркуляции и опорной ткани а) сенильная пурпура Ч обусловленная возрастными изменениями и ультрафиолетовым излучением;
б) эксцесс Ч синдром местное применение в) дефицит витамина С (цинга);
Патология сосудистой стенки г) патология соединительной ткани (синдром Элерса Данло, эластическая);
д) амилоидная инфильтрация соединительной ткани;
е) синдром легко возникающих синяков у женщин;
ж) 3. Травма кровеносных сосудов а) физическая:
Х повреждение (ранение);
Х насилие над детьми;
Х искусственная (имитационная) пурпура;
б) вызванная ультрафиолетовым облучением:
Х пурпура загорелых;
Х солнечная пурпура ( Solar в) эмболическая:
Х вызванная инфекцией;
Х Х эмболия кристаллами холестерина;
Х жировая Х эмболия опухолевыми массами;
Х (кожная сосудистая г) инфекционная (бактериальная, грибковая, вирусная, паразитарная);
д) неопластическая;
е) аллергические и/или воспалительные:
Х сывороточная болезнь;
Х пигментированные пурпурные сыпи;
Х контактные дерматиты;
Х диспротеинемии;
Х гангренозная пиодермия;
Х висцеральная воспалительная болезнь;
ж) вызванная токсическими воздействиями;
з) Х Х некроз кожи;
Х некроз кожи;
Х дефицит протеина С или S;
Х пурпура;
Х ночная Х синдром;
и) неизвестного генеза:
Х психогенная пурпура;
Х пурпура при семейной средиземноморской лихорадке.
Б. Пальпируемая пурпура Кожные (пурпура острый ге моррагический отек новорожденных;
сосудис тые болезни;
системные васкулиты;
гиперсенситивные вас кулиты, включая Диагностика болезней системы крови болезни;
системные гиперсенситивные включая инфекци онные васкулиты Ч неэмболические;
васкулиты).
2.
Х Х пурпура ма;
Х Х цепей.
3. Первичные кожные болезни 4. Неизвестного Ч пурпурно-папулезный синдром ки и перчатки симулирующие пурпуру Заболевания с Вишнеобразная ангиома с Б. Болезнь Г. Хроническая Д. Хронические заболевания печени Е.
Ж. обусловленные беременностью 3.
И. Другие 2. Синдром, 3. Болезнь Фабри (диффузная кожи) 4. Экстрамедуллярный 5. Ангиома ползучая.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПАТОЛОГИЕЙ ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА К этой группе геморрагических диатезов пении (снижение количества тромбоцитов в периферической крови) и (нарушение функционального состояния тромбо цитов).
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ называется состояние, при котором количество тромбоцитов в периферической крови меньше 140х 1993).
Нормальное количество тромбоцитов в периферической крови состав ляет Levine (1999) указывает, что с точки зрения пато физиологии можно выделить 4 группы Х Х тромбоцитопению, обусловленную недостаточной продукцией тром боцитов в костном мозге;
Х тромбоцитопению вследствие повышенного разрушения тромбо цитов;
Х тромбоцитопению, связанную с нарушением распределения пулов тромбоцитов (рис. 12).
или Псевдотромбоцитопения может быть заподозрена, когда количество тромбоцитов в перифери ческой крови снижено, но при этом отсутствуют клинические прояв ления Ч кровотечения, Псевдотромбоцитопения может наблюдаться при подсчете с помощью автоматического цито количества тромбоцитов в крови, которая была взята у больного с добавлением в качестве антикоагулянта (ЭДТА). В присутствии ЭДТА тромбоциты могут формировать агрегаты, которые являются чрезмерно большими для подсчета в автоматическом что обусловливает псевдотромбоцитопению. Псевдотром боцитопения может развиваться также при наличии в этом случае тромбоциты агглютинируют или образуют розетки вокруг циркулирующих in vitro (это явление по лучило название При автоматическом подсчете такие тром боциты не учитываются, что обусловливает псевдотромбоцитопению.
При необходимо произвести повторное взятие крови и подсчет тромбоцитов не автоматическим методом, а вручную, в камере Горяева.
Диагностика болезней системы крови Пул стволовой кроветворной клетки Нарушение регуляции Циркулирующий пул Селезеночный пул тромбоцитов Рис. 12. Патофизиология Непрерывные стрелки отражают нормальную системы. Прерывистые линии отражают патофизиологические механизмы тромбоцитопений 1999).
Недостаточная продукция тромбоцитов Недостаточная продукция тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлена различными причинами. Это может быть угнетение ство ловой кроветворной клетки или нарушение отделения тромбоцитов от мегакариоцитов под влиянием лекарственных средств, ионизирующей радиации, а также при апластической анемии/ Недостаточная продукция тромбоцитов может быть следствием нару шения пролиферации предшественников с образова нием тромбоцитов нормальных или увеличенных размеров. Например, при типе кроветворения наблюдается гипертрофия пред шественников тромбоцитопоэза в ответ на стиму лы, но тромбоцитопоэз остается неэффективным и количество Патология звена гемостаза Ч недостаточным. В редких случаях обуслов лена нарушением регуляции в основе чего лежит дефицит продукции Повышенное разрушение тромбоцитов Ускоренное разрушение тромбоцитов является самой частой причиной ведет к стимуляции тромбоцитопоэза и увеличению количества, размеров и степени созревания предшественников Когда степень деструкции тромбоцитов превышает это компенсатор ное увеличение продукции тромбоцитов, развивается Компенсированная деструкция тромбоцитов без тромбоцитопе нии может наблюдаться у больных с протезированными сердечными клапанами, а также у пациентов с после удаления селезенки.
Деструкция тромбоцитов может быть обусловлена внутриклеточны ми дефектами или внеклеточной патологи ей. дефекты наблюдаются редко, при врожден ных например, при синдроме Продолжительность жизни таких тромбоцитов укорочена. Тромбоци ты, поврежденные в результате внутриклеточных или внеклеточных патологических процессов, удаляются из кровотока селезенкой, пече нью и системой. Разрушение тромбоцитов обусловлено чаще всего факторами, в первую очередь иммунными механизмами.
Одной из причин тромбоцитопении является потребление тромбо цитов при синдроме диссеминированного сверты вания, а также при пурпуре и патологии (см. гл. Травматические и гемолитические Нарушение распределения пулов тромбоцитов В норме примерно 70% всего количества тромбоцитов циркулирует в периферической крови, остальные 30% секвестрируются в селезенке и составляют селезеночный пул. При различных забо леваниях, сопровождающихся значительно увеличи вается секвестрация тромбоцитов в селезенке (увеличивается селезеноч ный пул), что приводит к уменьшению пула циркулирующих тромбо цитов и тромбоцитопении. При массивной селезеночный пул может составить около 90% всей массы.
Тромбоцитопения может быть обусловлена также крови вследствие массивных трансфузий, при этом развивается тромбоцито пения разведения.
Указанные патофизиологические группы тромбоцитопении можно дифференцировать на основании изучения показателей кинетики тром боцитопоэза (табл. 20).
Патофизиологическая классификация тромбоцитопении представ лена в табл.
132 Диагностика болезней системы крови Табл. 20. Показатели кинетики при различных формах тромбоцитопений 1999) Нарушение продукции тромбоцитов Ускоренное Нарушения кинетики Неэффективный разрушение распределения тромбоцитов пулов тромбоцитопоэз тромбоцитов Тотальная масса Снижена Увеличена Значительно Увеличена в мегакариоцитов увеличена различной степени Увеличен Нормальный или Увеличен Увеличен в мегакариоцитов снижен в различной степени различной степени Величина Снижена Снижена Увеличена Увеличена в различной кругооборота тромбоцитов степени или продукции Тотальная Снижена Снижена Снижена Нормальная масса Селезеночный Снижен Снижен Снижен Увеличен пул тромбоцитов Нормальная Снижена в Снижена в различной различной тромбоцитов степени степени Табл. 21. Патофизиологическая классификация Патофизиологические Основные причины тромбоцитопений группы тромбоцитопений I. Тромбоцитопений, или гипоплазия обусловленные ростка костного мозга:
снижением Х апластическая анемия продукции Х медикаментозная интоксикация тромбоцитов Х алкогольная интоксикация Х вирусная инфекция Х врожденные состояния (наследственная мегакариоцитарная гипоплазия) Х изолированная пурпура Х длительная гипоксия 2. Неэффективный тромбоцитопоэз:
Х анемия Патология звена гемостаза Табл. 21. Патофизиологическая классификация (окончание) Патофизиологические Основные причины тромбоцитопений тромбоцитопений Х ночная Х Х злоупотребление алкоголем Х тяжелая степень железодефицитной анемии Х вирусная инфекция Х врожденные состояния 3. Метаплазия ростка костного мозга:
Х лейкозы Х дискразия Х метастатическая карцинома Х Х Х гранулематозные инфекции Повышенное Повышенное разрушение тромбоцитов, обусловленное разрушение иммунологическими процессами:
тромбоцитов или Х аутоиммунные аутоиммунная их потеря тромбоцитопеническая пурпура;
тромбоцитопений при системных заболеваниях соединительной ткани, системных васкулитах, лимфопролиферативных заболеваниях, при беременности, при приеме некоторых лекарственных средств) Х изоиммунные Ч тромбоцитопений, тромбоцитопения 2 Повышенное разрушение и потребление тромбоцитов, обусловленное неиммунологическими механизмами:
Х диссеминированное свертывание крови Х тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Х гемолитико-уремический синдром Х патология внутренней поверхности сосудов Х ожоги Х сепсис с развитием 3. Потеря тромбоцитов при тяжелом кровотечении 4. Тромбоцитопения разведения при массивных трансфузиях Нарушение Спленомегалия (неопластическая, конгестивная, распределения инфекционная, неизвестного генеза) пулов тромбоцитов 134 Диагностика болезней системы крови Выраженность кровотечения зависит от степени При уровне тромбоцитов в периферической крови ниже удлиняется время кровотечения. Если количество тромбоцитов в крови снижается до величины не ниже х и функция их не нарушена, геморрагического синдрома обычно нет. Уменьшение количества тром боцитов ниже х расценивается как тяжелая и может уже сопровождаться геморрагическими проявлениями. Но чаще всего спонтанные кровотечения наблюдаются при содержании тромбо цитов в периферической крови ниже х Количество эритроци тов в крови в определенной мере влияет на риск развития геморрагии.
При одинаковой степени тромбоцитопении риск развития кровотече ний у пациентов, страдающих анемией, значительно выше, чем у лиц с нормальным количеством гемоглобина и эритроцитов.
Ретракция сгустка обычно нарушается, когда количество тромбо цитов в крови падает ниже х Тромбоцитопении, обусловленные недостаточной продукцией тромбоцитов или гипоплазия ростка в костном мозге Эта группа тромбоцитопении развивается в ситуациях, когда кост ный мозг не в состоянии продуцировать необходимое для нормального кругооборота количество тромбоцитов.
В норме костный мозг замещает в среднем массы в день, что обусловлено длительностью жизни циркулирующе го тромбоцита около дней.
Гипопролиферация или гипоплазия мегакариоцитарного ростка могут быть обусловлены апластической анемией, лекарственной и ал когольной интоксикацией, вирусной инфекцией, а также могут быть врожденным состоянием.
Гипоплазия мегакариоцитарного кроветворного ростка при апластической анемии Является характернейшим проявлением апластической анемии на ряду с резко выраженным сокращением красного и миелоидного рост ков кроветворения. Важнейшими диагностическими критериями апла стической анемии являются (анемия, лейкопения, тром боцитопения) и резко выраженное сокращение всех трех кроветворных ростков по данным (подробнее см. в гл. и Гипоплазия мегакариоцитарного ростка вследствие медикаментозной интоксикации Многие лекарственные средства могут вызывать гипоплазию костно го мозга и развитие тромбоцитопении Об этом см. подробно в гл.
и Наиболее часто медикаментозная Патология звена гемостаза пения обусловлена лечением препа ратами, средствами, препаратами золота Механизмы ростка и развития при лекарственной интоксикации различны Ч гиперчувствительность кост ного мозга (идиосинкразия при лечении левомицетином или николом), угнетающее действие на кроветворный кос тный мозг развитие иммунологических реакций (см. раз дел Вторичная аутоиммунная Избирательно подавляют и эстрогены.
Хлортиазиды и близкие к ним вещества могут вызывать по одному из двух механизмов Ч путем формирования антител к тромбоцитам или угнетением причем второй механизм наиболее характерен. Установлено снижение у ново матери которых принимали эти вещества. У некоторых взрос лых также доказана мегакариоцитарная гипоплазия при приеме Умеренно выраженная протекающая без кли нической симптоматики, может наблюдаться через недели у 25% пациентов получающих эти препараты. Вызванная препара тами тромбоцитопения исчезает медленно, а при повторном их приме нении снова появляется и держится значительно дольше.
Эстрогены В экспериментах на животных установлено, что эстрогены влияют на кинетику, усиливая фагоцитоз тромбоцитов рети системой и нарушая Данный эффект у людей убедительно не доказан, но есть отдельные сообщения о тромбоцитопении, развивающейся после на значения и возобновяющейся после повторного применения этого препарата (Cooper, 1960).
Гипоплазия мегакариоцитарного ростка при алкогольной интоксикации Алкоголь может угнетать продукцию тромбоцитов и быть причи ной развития умеренно выраженной тромбоцитопении у алкоголиков (Cowan, 1980). У 26% пациентов с острой алкогольной интоксикацией количество тромбоцитов в периферической крови снижалось до вели чины ниже описаны случаи снижения уровня тромбоцитов до и ниже (Post, 1968).
Имеются также экспериментальные данные, свидетельствующие о снижении под влиянием кругооборота и продолжительности жизни тромбоцитов и развитии тромбоцитопении (Ryback, Desforges, 1970) Кровотечения при алкогольной тромбоцитопении редки, после прекращения приема алкоголя через дня начинается повышение количества тромбоцитов в крови, которое достигает нормального уровня в течение 2-3 недель.
136 Диагностика болезней системы характеризуется уско ренной деструкцией тромбоцитов и компенсаторным увеличением боцитопоэза (Sullivan, Adams, Liu, 1977). Работами Levine, Spivak, Sieber (1986) доказано, что алкоголь оказывает свое первич ное влияние на созревание в костном мозге, обуслов ливая неэффективный Описаны случаи тяжелой ги поплазии костного мозга после употребления больших количеств алко голя Harada, Kondo, и гипоплазия ростка инфекционного Одной из причин развития является инфекция.
Вирусная инфекция При вирусной инфекции тромбоцитопения может быть на различными факторами: нарушением продукции тромбоцитов ствие инвазии вирусов в токсическим влиянием ви русных белков на клетки-предшественницы разру шением циркулирующих тромбоцитов как непосредственно самими вирусами, так и под воздействием | антител (Levine, 1999).
Введение живой вакцины вызывает развитие I достаточно выраженной, но не проявляющейся клинически (Beeler и 1996). Приблизительно через 3 дня после введения наблюдаются дегенеративные изменения и вакуолизация мегакари оцитов 1966). Тромбоцитопения может развиваться также после применения комбинированной вакцины против кори, эпидеми ческого паротита и оспы Peltola, 1993). Описана также тромбоцитопения после вакцинации против гепатита и В Gabriel, Довольно часто развивается тромбоцитопения у заболевших эпидемическим паротитом Suter, 1993).
Описаны случаи тяжелой тромбоцитопении у больных с ловирусной инфекцией (Van Spronsen, Breed, 1996), причем механизм развития тромбоцитопении не ясен: предполагается непосредственное воздействие на мегакариоциты, одна ко не исключается и деструкция тромбоцитов.
Парвовирус может быть причиной развития гипоплазии кост ного мозга, что проявляется выраженной анемией и ей. Предполагается, что тромбоцитопения обусловлена цитотоксичес эффектом вирусных неструктурных белков на мегакарио циты (Murray, Morad, Pierce, 1995). Возможно развитие тромбоцитопении также при инфицировании вирусами гепатита С и Барра.
Непосредственное действие на мегакариоциты ока зывает также вирус иммунодефицита человека. У ВИЧ-инфицирован ных обнаруживается нарушение созревания мегакариоцитов и образо вания тромбоцитов.
Патология звена гемостаза Бактерии и простейшие нередко обнаруживается при сепсисе, вызван ном или бактериальной фло рой. Чаще всего это наблюдается в детском возрасте. Причины при сепсисе различны. Тромбоцитопения может быть обус ловлена развитием ДВС-синдрома и потреблением тромбоцитов, разрушением тромбоцитов в увеличенной селезенке, а также влиянием В некоторых случаях, например, при инфекции, Тромбоцитопения развивается вследствие выраженной адгезии тромбоцитов к эндотелию сосу дов. Повреждение тромбоцитов обусловлено также воздействием экзо и эндотоксинов, продуцируемых микроорганизмами.
При очень тяжелом течении бактериального сепсиса возможно по ражение костного мозга с развитием гипоплазии и Однако обычно в этом случае гипоплазия ростка является отражением тотальной гипоплазии костно го мозга, и Тромбоцитопения, таким образом, Ч один из симптомов Х Следует заметить, что подобные ситуации наблюдаются редко. То тальная аплазия костного мозга с развитием тромбоцитопении, ане мии, лейкопении может наблюдаться при генерализованной грибко вой инфекции сепсис).
Тромбоцитопения может развиваться у больных малярией, вероят но, в связи с иммуноопосредованной деструкцией тромбоцитов Dietrich, Bienzle, Rasche, 1981).
Описана Тромбоцитопения при болезни Лайма и микоплазменной инфекции (Ballard, Bottino, 1994;
Pugliese, Levchuck, Cunha, 1993).
Врожденная мегакариоцитарная гипоплазия Врожденная мегакариоцитарная гипоплазия является гетерогенной группой нарушений Врожденная мегакариоцитарная гипоплазия сопутствует таким за болеваниям, как с отсутствием луча), анемия аплазия.
TAR-синдром TAR-синдром with Absent Radius) Ч ния с отсутствием луча, врожденное заболевание, наследуется путем и проявляется у новорожденных заметной гипоплазией ростка костного мозга, пенией и отсутствием лучевой кости.
В происхождении заболевания большое значение имеет перенесен ная внутриутробно инфекция. Патогенез мегакариоцитар ной гипоплазии неизвестен.
TAR-синдром характеризуется прежде всего скелетными аномалия ми: отсутствием обеих лучевых костей, нередко отсутствуют или пато 138 Диагностика болезней системы крови логически изменены плечевые кости, а также кости плече вого пояса, ног. больных могут определяться врожденные пороки сердца, чаще всего тетрада и дефект перегород ки. Описаны также и такие скелетные аномалии, как (не доразвитие нижней челюсти), микроцефалия. У многих больных на блюдается аллергия на молоко и молочные продукты с выраженной гастроинтестинальной симптоматикой.
Характернейшим клиническим синдромом является геморрагичес кий, проявляющийся кожной пурпурой, нередко тяже лыми кровотечениями, в том числе кровоизлияни ями. Выраженный геморрагический синдром проявляется сразу после родов, реже Ч в течение 1-го месяца.
Лабораторные данные При исследовании общего анализа крови выявляется наиболее ха рактерный признак Ч Количество тромбоцитов мо жет снижаться до Тромбоцитопения резко усиливается при присоединении заболеваний, при хи рургических вмешательствах и других стрессовых ситуациях. У 50% боль ных наряду с определяется реакция типа или Количество эритроцитов в периферической крови при рождении нормальное.
При костного мозга выявляется резкое сни жение количества мегакариоцитов, у многих пациентов они полнос тью отсутствуют. Наряду с этим почти у больных имеется миелоид ная гиперплазия.
Диагноз Диагноз ставится на основании характерного сочета ния признаков Ч геморрагического синдрома, костных аномалий (преж де всего нарушение развития или отсутствия лучевых костей), цитопении, снижения количества мегакариоцитов в костном мозге. С помощью ультразвукового метода исследования плода можно диагнос тировать патологию лучевой кости на 18 неделе беременности, а можно обнаружить в крови. Однако следует указать, что описаны также больные с врожденным зом с нормальными лучевыми костями, но с пороками развития кис ти, ребер, сердца, легких, почек.
В последние годы для выявления дефицита образования тромбоци тов предложено определять уровень плазмы Ч фрагмента -цепи интегрального мембранного тромбоцитов Н. П. 1999). Снижение уровня гликокальцина плазмы харак терно для недостаточного любого Прогноз Прогноз TAR-синдрома плохой.
Лечение внутривенное введе ние иммуноглобулина) неэффективно. Большинство больных (около Патология звена гемостаза 90%) умирает от кровотечений в течение первого года жизни. Согласно данным George, Bussel (1995), если пациенты выжили в течение пер вых 4 месяцев, то появляются хорошие шансы на повышение количе ства тромбоцитов почти до нормы при достижении возраста лет.
Редкие пациенты доживают до взрослого возраста, при этом кровоте чения становятся менее выраженными. Характерно отставание таких де тей в физическом и половом развитии.
Конституциональная апластическая анемия апластическая анемия Фанкони Ч наследствен ное заболевание, передается путем. Заболева ние начинается в возрасте лет, но известны случаи развития бо лезни и в течение 1-го года жизни. В основе заболевания лежит резко выраженная прогрессирующая гипоплазия костного мозга с угнетени ем всех ростков гемопоэза, в том числе мегакариоцитарного.
Клиническая картина Дети рождаются со сниженной массой тела, в дальнейшем плохо растут, костный возраст отстает от паспортного на лет. Харак терным признаком болезни является наличие врожденных аномалий развития: аплазия или гипоплазия большого пальца руки или I кости, отсутствие лучевой кости, синостоз, синдактилия, гипоплазия тазобедренных суставов, аномалии развития ребер, микроцефалия, косоглазие, миопия, сниже ние слуха, врожденные пороки сердца, почек и других органов.
С рождения отмечаются бледность кожи, плохой аппетит, затор моженность, вялость детей, склонность к частым простудным забо леваниям. Довольно рано могут появиться симптомы геморрагическо го диатеза.
В дальнейшем постепенно бледность кожи сменяется ее пигмента цией, которая развивается за лет до появления гематологической симптоматики. Пигментация обусловлена повышением отложения ме ланина в клетках слоя эпидермиса под влиянием усиления секреции и гормона из-за функцио нальной недостаточности коры надпочечников. Кожа приобретает брон зовый или оттенок. Пигментация носит диф фузный характер и значительно более выражена в участках, которые обычно пигментированы в норме (околососковые зоны, область гени талий, ладонные складки).
Часто наблюдаются трофические нарушения кожи, ногтей, зубов.
Постепенно развивается симптоматика дистрофии миокарда (серд цебиения, одышка при физической нагрузке, расширение границ сер дца, глухость сердечных тонов, аритмии, снижение зубцов Т и смеще ние интервала ST книзу от изолинии на ЭКГ).
Селезенка не увеличена. У больных наблюдаются измене ния со стороны центральной нервной системы в виде умственной от сталости, психической инфантильности.
Диагностика болезней системы крови Лабораторные данные Общий анализ крови характеризуется Анемия чаще всего редко Ч гиперхромная или Харак терны эритроцитов с преобладающей тенденцией к макро цитозу, умеренно выраженный иногда шизоцитоз и базофильная пунктуация эритроцитов. Количество в начале заболевания может быть увеличено, однако в последующем зна чительно снижается.
Количество лейкоцитов снижено, наиболее выраженная лейкопе ния наблюдается в терминальной стадии заболевания. Чрезвычайно ха рактерна резко выраженная при значительном обо стрении заболевания количество тромбоцитов настолько снижено, что обнаруживаются лишь единичные тромбоциты.
СОЭ у всех больных увеличена от 30 до 80 мм/ч.
Исследование костного мозга выявляет ги поплазию, резкое сокращение всех трех кроветворных ростков, коли чество мегакариоцитов значительно снижено, иногда они вообще не обнаруживаются.
подтверждает результаты пункции Ч резкое сокращение всех кроветворных ростков и замещение активной кроветворной ткани жировой.
Диагноз Диагностика заболевания осуществляется на основании характер ного Ч геморрагического синдрома, прогрессиру ющей анемии, панцитопении, сокращения всех трех кроветворных ростков (в том числе и мегакариоцитарной гипоплазии), аномалий костной системы.
Анемия и имеют сходные клинические про явления. Оба заболевания являются врожденными, наследуются путем, характеризуются мегакариоцитарной гипоп лазией, скелетными аномалиями, отставанием в физическом и половом развитии. В связи со сходством проявлений эти два заболевания необходимо дифференциро вать. Дифференциально-диагностические различия между ними пред ставлены в табл. 22.
Прогноз Течение анемии Фанкони хроническое и характеризуется пе риодами обострения и ремиссии, однако гипоплазия костного мозга неуклонно прогрессирует. Длительность жизни больных с -анемией Фанкони колеблется от 1 до 18 лет и составляет в сред нем около лет.
Причиной смерти больных являются желудочно-кишечные крово течения, кровоизлияния, присоединившихся тяже лые заболевания, септическое состоя ние, а также тяжелая степень анемии.
Патология звена гемостаза Табл. 22. различия между TAR синдромом и анемией Фанкони Признаки Анемия Фанкони Деформация или Наиболее характерные Отсутствие или гипоплазия отсутствие костей аномалии развития большого пальца руки предплечья скелета Соответствие костного Костный возраст отстает и паспортного возраста соответствует от паспортного паспортному Сроки появления С момента рождения В раннем детстве Наличие анемии Не характерно Характерно и лейкопении Особенности миелограммы Тотальная гипоплазия гипоплазия Уровень локализации Стволовая гематопоэтического мегакариоцита клетка дефекта Гиперпигментация кожи Не характерна Характерна Врожденная Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения Ч редкое забо левание. Оно характеризуется гипоплазией (коли чество в костном мозге резко снижено при сохраннос ти других кроветворных ростков), выраженной изолированной Клинические проявления болезни развиваются в детстве, геморрагический синдром выражен умеренно.
Приобретенная чистая (изолированная) амегакариоцитарная пурпура Приобретенная изолированная амегакариоцитарная тромбоцитопе ническая пурпура Ч редкое заболевание неизвестной этиологии, ха рактеризующееся изолированным угнетением мегакариоцитопоэза в костном мозге, (при нормальном количестве лей коцитов и эритроцитов в костном мозге), геморрагическим синдро мом различной степени выраженности, отсутствием Диагноз этого заболевания можно поставить, проведя предвари тельно тщательную дифференциальную диагностику с различными за болеваниями, дающими сходную клиническую и лабораторную симп томатику. Необходимо исключить следующие иммунную пурпуру (болезнь системную красную волчанку и другие аутоиммунные заболевания;
продромальный период приобретенной анемии;
миело синдром;
острый лейкоз;
интоксикация алкоголем, различными лекарственными средствами (в первую очередь 142 Диагностика болезней системы крови воздействие ионизирующей радиации, вирусной инфекции и дру гие причины, указанные в табл.
Клиническая и лабораторная диагностика этих заболеваний пред ставлена в соответствующих главах руководства.
при длительной гипоксии при длительной нормобарической гипоксии опи сана в экспериментальных условиях Rolovic и Bazara в 1990 г. Она объяс няется уменьшением пула созревающих клеток-предшественниц мега Предполагается, что длительная гипоксия вызывает развития стволовой кроветворной клетки (Rolovic и Bazara, Неэффективный тромбоцитопоэз В ряде случаев в основе лежит неэффективный тромбоцитопоэз. Он характеризуется определенными показателями ки нетики (табл. 20). При неэффективном поэзе отмечается снижение количества тромбоцитов в периферической крови и увеличение количества мегакариоцитов в костном мозге.
Неэффективный тромбоцитопоэз наблюдается при анемии (в связи с дефицитом ДНК, необходимой для синтеза клеток), ночной гемоглобинурии в связи с дисфункцией стволовых кроветворных клеток, злоупотреблении ал коголем, тяжелой железодефицитной анемии (нормальный уровень железа в крови необходим для образования тромбоцитов и усвоения клетками витамина вирусной инфекции, де фиците некоторых врожденных состояниях.
Врожденный дефицит тромбопоэтина Одной из причин развития тромбоцитопении может быть врожден ный дефицит тромбопоэтина (Levine, 1999), наследуемый путем. В настоящее время диагноз тромбоцитопении, обус ловленной дефицитом тромбопоэтина, может быть подтвержден обна ружением низкого содержания тромбопоэтина в крови больных.
Циклическая Циклическая тромбоцитопения Ч это редкое заболевание, характе ризующееся периодической редукцией ростка с последующей нормализацией или даже увеличением количества мега кариоцитов в костном мозге. Этиология заболевания неизвестна, пато генез также окончательно не выяснен. Предполагается циклическая дис функция клеток-предшественниц мегакариоцитов. Сообщается о цик лическом нарушении продукции тромбопоэтина и других цитокинов (Oh, Nakamura, Yokota, 1996;
Sato, 1996). Описа на семейная форма заболевания Ч болезнь Garcia Dorantes, 1977).
Периодическое снижение продукции тромбоцитов чаще наблюда ется у мужчин. Существует мнение о том, что циклическая Патология звена гемостаза может также быть обусловлена периодически увеличивающимся разрушением тромбоцитов, что чаще наблюдается у женщин и может иметь связь с менструальным циклом.
При циклической циклы снижения количества тромбоцитов в крови могут продолжаться от 20 до 60 дней, в эти периоды наблюдается выраженный геморрагический синдром.
George, Harake, Aster (1995) считают, что в развитии циклической тромбоцитопении основное значение могут играть иммунологические механизмы и рассматривают это заболевание как своеобразно протека ющую аутоиммунную пурпуру.
Врожденные состояния, характеризующиеся неэффективным Аномалия Мей-Хегглина Редкая аномалия, которая характеризуется лейкопенией, наличием в гранулоцитах и моноцитах больших базо включений (телец Деле), вариабельной появлением гигантских тромбоцитов в периферической крови.
Тельца Деле Ч серовато-синие или светло-синие включения в виде различного размера и формы, представ ляющие собой РНК из фрагментов шероховатого При аномалии Мей-Хегглина тельца Деле достаточно крупные, приобретают веретенообразную форму. Следует отметить, что тельца Деле обнаруживаются также при про цессах в сочетании с токсической зернистостью Выраженность тромбоцитопении различна, количество тромбоци тов в периферической крови колеблется от 20 до сред ний объем тромбоцитов колеблется от 15 до 20 фл. Характерно появле ние гигантских слабогранулированных тромбоцитов.
Функция тромбоцитов у большинства больных нормальная, одна ко, нередко обнаруживаются удлинение времени кровотечения и нару ' шение ретракции кровяного сгустка. Агрегация тромбоцитов обычно нормальная. Геморрагический синдром наблюдается обычно редко и, как правило, не резко выражен.
Тромбоцитопения при аномалии Мей-Хегглина обусловлена по со временным представлениям неэффективным тромбоцитопоэзом. Наря ду с этим существует предположение о возможном иммунном меха низме тромбоцитарной деструкции при этом синдроме (образование антител класса (Burns, 1991).
Синдромы Бернарда-Сулье и Вискотта-Олдрича Синдромы Бернарда-Сулье и Вискотта-Олдрича Ч два врожденных синдрома, при которых имеется ассоциированная с неэффективным тромбоцитопоэзом. При синдроме Бернарда-Сулье наряду с тромбоцитопенией отмечается нарушение адгезивной 144 Диагностика болезней системы крови ции тромбоцитов и выраженный геморрагический синдром. Синдром характеризуется малыми разме рами тромбоцитов, экземой, иммунологической недостаточностью, геморрагическим синдромом, нарушением агрегации тромбоцитов.
Подробно об этих синдромах см. в разделе Синдром Paris-Trousseau Синдром Paris-Trousseau (Парис-Труссо) описан в 1995 г. Breton Favier, Guichard, характеризуется врожденной тромбоцитопе нией и умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Тромбоци топения обусловлена неэффективным На это указы вают увеличенное количество мегакариоцитов в костном мозге (при этом значительное количество мегакариоцитов является тами) и нормальной продолжительностью жизни тромбоцитов. Уста новлено наличие хромосомной аномалии при синдроме Парис-Трус со Ч делеция части хромосомы В 50% циркулиру ющих в крови тромбоцитов обнаруживаются гигантские -гранулы.
Метаплазия ростка в костном мозге Существует ряд заболеваний, при которых выраженная топения обусловлена метаплазией мегакариоцитарного ростка в кост ном мозге, т.е. замещением его немегакариоцитарной тканью. Тромбо цитопения такого генеза наблюдается при метастазах рака в костный (замещение мегакариоцитарного ростка опухолевой тканью), при лейкозах (замещение мегакариоцитарного ростка лейкозной тканью), при миеломной болезни, лимфомах, миелофиброзе, заболеваниях (например, саркоидозе). Клиническая картина и диагнос тические критерии лейкозов, миеломной болезни, лимфом, саркои доза изложены в соответствующих главах руководства.
обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов или их потерей Повышенное разрушение тромбоцитов, обусловленное иммунологическими механизмами (иммунные у больных с нормальной продукцией тромбоци тов в большинстве случаев обусловлена повышенным разрушением тромбоцитов под влиянием иммунных механизмов, при этом образу ются антитела. Антигенными детерминантами, ассоциированными с иммунной деструкцией тромбоцитов, являются антигены. Антигенная структура тромбоцитов очень сложна. Тромбоциты содержат антигены, общие с эритроцитами;
анти гены системы HLA специфические тромбоци тарные антигены.
Антигены тромбоцитов общие с антигенами Ч это антигены АВН(О),,,, Daffy и др. Однако названные антигенные детерминанты выражены на тромбоцитах значи Патология звена гемостаза тельно слабее, чем на эритроцитах. Существует предположение, что антигены системы присутствующие на тромбоцитах, сорбируют ся тромбоцитами из плазмы.
Достаточно широко представлены в тромбоцитах антигены системы Кроме того, в тромбоцитах имеются специфические антигены (табл. 23).
Табл. 23. Специфические антигены тромбоцитов человека () Seed, 1995) Система антигенов Другие названия НРА-2 Ко, HPA-2a (Ко") НРА-3 Bak, Lek НРА-4 Pen HPA-4a HPA-4b НРА-5 Br, Zav HPA-5b Ca, GPIIIa Примечание. GP Ч мембраны тромбоцита.
Тромбоциты, связанные с антителами класса и удаляются печенью, связанные с секвестрируются и разрушаются селезенкой.
Количество тромбоцитов в периферической крови обратно пропорцио нально уровню антител.
Для иммунных тромбоцитопений характерны следующие общие признаки:
Х отсутствие выраженной анемии и лейкопении;
Х увеличение количества незрелых мегакариоцитов в костном мозге;
Х незначительное увеличение селезенки;
Х короткий жизненный цикл тромбоцитов.
В зависимости от вида антитромбоцитарных антител различают сле дующие формы иммунных тромбоцитопений:
Х тромбоцитопений, обусловленные продукцией лоантител;
Х аутоиммунные тромбоцитопений, обусловленные Х иммунные тромбоцитопений, обусловленные синтезом лекарственно индуцированных антител.
Изоиммунные тромбоцитопений Изоиммунные тромбоцитопений обусловлены появлением к тромбоцитам в ответ на т.е. индивидуально спе цифические антигены. Аллоантигены Ч это особые генетически 146 Диагностика болезней системы крови минированные биохимические структуры, их набор в тканях определя ет биологическую индивидуальность организма внутри вида (В. Н.
Л. Д. Серова, 1988).
К относятся: ауто иммунная тромбоцитопеническая пурпура;
пурпура;
пациентов к переливанию тром боцитов.
Неонатальная тромбоцитопеническая пурпура НАТП обусловлена трансплацентарным проникновением в крово ток плода материнских антител класса направленных против антигенов, унаследованных плодом от отца и отсутствую щих на материнских тромбоцитах. Следовательно, в организме матери происходит иммунизация детерминантами, содержащи мися на тромбоцитах отца и ребенка.
В 70-80% случаев в европейской популяции при НАТП имеется несовместимость родителей ребенка по располо женному на гликопротеиновом рецепторе 9р представлен двумя формами НРА которые различаются заменой лейцина на пролин в 33 положении молекулы 9Р Обычно происходит иммунизация матери тигеном присутствующим на тромбоцитах отца и плода, при этом практически в 100% случаев у матери имеется антиген DR3 Значительно реже наблюдается образование антител к лоантигенам НРА-5а, (преимущественно у жителей Азии) или Антитела к тромбоцитам могут быть обнаружены уже на 19-й неде ле беременности, а у плода развивается уже на 20-й неделе внутриутробного развития (Kaplan, 1988).
Частота развития НАТП составляет 1:1000-1:200 новорожденных.
НАТП может развиться даже при первой беременности в отличие от несовместимости по Заболевание проявляется у новорожденных генерализованной сыпью на видимых слизистых оболочках, меленой, носовыми кровотечениями. Эти симптомы могут отмечаться сразу во время родов или спустя дня. Большую опасность для жизни ново рожденного представляют кровоизлияния в мозг, которые развивают ся в случаев. У 20% детей развивается желтуха и имеется В общем анализе крови отмечается глубокая тромбоцитопения, ко личество тромбоцитов снижается до величины ниже х наряду с этим количество эритроцитов и лейкоцитов остается нормальным.
Диагноз НАТП ставится на основании клинической картины, у новорожденного, обнаружении в крови ребенка и ма тери антител к - la, различий в антигенной структуре тромбоци тов родителей.
Летальность при НАТП составляет Патология звена гемостаза тромбоцитопеническая пурпура тромбоцитопеническая пурпура является ред ким, но тяжело протекающим вариантом реакций. Она развивается при переливании несовместимых тромбоцитов, при этом в организме реципиента образуются Чаще всего Посттрансфузионная тромбоцитопеническая пурпура встре чается у многорожавших женщин (соотношение мужчины равно 20. 1) в возрасте лет, у которых тиген отсутствует, но которые были иммунизированы им во время беременности или при переливании препаратов крови. В боль шинстве случаев речь идет об образовании к НРА-За, НРА-4а, Заболевание развивается через дней (иногда раньше) после переливания препаратов крови, содержащих тромбоциты, пациентам, ранее имевшим нормальное количество тромбоцитов. Посттрансфузи онная тромбоцитопеническая пурпура проявляется значительно выра женным кровотечением различных геморрагической кож ной сыпью, падением количества тромбоцитов в периферической кро ви до уровня ниже Патофизиология этого редкого осложнения окончательно не выяснена. Предпо лагается, что разрушение тромбоцитов обусловлено фик сацией на их поверхности антител и комплемента. Существует также и другая точка зрения, согласно которой тромбоциты реципиента приоб ретают фенотип донорских тромбоцитов, потому что они связывают растворимые антигены, содержащиеся в переливаемой крови, после чего разрушаются Herman, 1996).
пациентов к переливанию тромбоцитов к переливанию тромбоцитов означает, что инфузия тромбоцитов не приводит к устойчивому повышению коли чества тромбоцитов в крови. Развитие рефрактерноеЩ при перелива нии массы обусловлено появлением антител, которые в этом случае чаще всего направлены против антигенов Однако у больных могут иметь место к -la и и антигенам и образование соответствующих антител.
В связи с тем, что антитела чаще всего направлены против анти генов HLA I класса, больным, нуждающимся в длительной замес тительной терапии тромбоцитами, необходимо производить подбор теноров по Если переливания тромбоцитарной мас сы производятся часто, то могут продуцироваться антитела, направ ленные не только против переливаемых тромбоцитов, но и против тромбоцитов самого больного. В этом случае рефрактерность к пере ливанию тромбоцитов может трансформироваться в аутоиммунную патологию.
В редких случаях рефрактерность к переливанию тромбоцитов мо жет развиваться у больных с и синдромом 6 Диагностика болезней системы крови в связи с продукцией у них антител к GP при переливании тромбоцитов здоровых лиц.
Аутоиммунные тромбоцитопении Аутоиммунные тромбоцитопении обусловлены преждевременным разрушением тромбоцитов под влиянием или депозитов иммунных комплексов на их мембранах. Местом разрушения тромбо цитов обычно является система селезенки или реже Ч печени.
Различают две группы аутоиммунных тромбоцитопении:
(неизвестной этиологии) и вторичные аутоиммунные тром боцитопении (известной этиологии).
Первичная идиопатическая аутоиммунная пурпура Первичная идиопатическая аутоиммунная пурпура (АИТП) Ч это аутоиммунное заболевание неизвестной этио логии, характеризующееся разрушением тромбоцитов в системе под влиянием антител, при этом продукция мегакариоцитов в костном мозге нормальная или уве личенная.
Различают острую и хроническую формы заболевания в зависимо сти от продолжительности его существования. Острая АИТП продолжа ется менее 6 месяцев, хроническая АИТП Ч более 6 месяцев. Острая АИТП развивается обычно в детском и юношеском возрасте (как пра вило, возраст больных меньше года), хроническая АИТП Ч обычно в возрасте лет (иногда старше).
Острой формой АИТП болеют одинаково часто лица мужского и женского пола (соотношение мужчин и женщин хроническая форма АИТП более характерна для женщин (соотношение мужчин и женщин 1.2-3).
Основным патогенетическим фактором АИТП является образова ние антитромбоцитарных аутоантител. Они обнаруживаются у 75-90% больных (McMillan, 1995). Чаще всего антитела относятся к классу и и очень редко Ч к Основными антигенами, против которых направлены антитела, являются мембранные гликоп и У пациентов, имеющих антитела к количество тромбоцитов в крови всегда значительно ниже по сравне нию с больными, у которых в крови определяются антитела к GP В редких случаях в качестве выступают другие гли мембраны Ч GP la/Па. Ос новным методом определения антигенной направленности антител яв ляется метод иммобилизации антигенов антителами.
Нормальные тромбоциты содержат два пула IgG: поверхностный и внутриклеточный Поверхностный пул, распо Патология звена гемостаза ложенный на поверхности тромбоцитов, содержит около молекул внутриклеточный Ч около 20 000 молекул содержащихся в -гранулах тромбоцитов.
У больных АИТП количество молекул IgG на поверхности тром боцитов возрастает в 200 и более раз по сравнению со здоровыми людь ми, и соотношение между поверхностными и пулами IgG меняется в иммуноглобулинов, находящихся на поверхности тромбоцитов.
В настоящее время принято считать, что при АИТП происходит срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам тром боцитов. Иммунологическая Ч это отсутствие иммунно го ответа организма на определенную группу антигенов, она создается в эмбриональном периоде развития. Благодаря иммунологической то лерантности организм способен отличать свое от чужого.
Причины срыва иммунологической толерантности к собственным антигенам тромбоцитов окончательно не установлены. Определенное значение имеет врожденный или приобретенный дефицит Т-супрес сорной функции. При дефиците или нарушении функции начинают реагировать на нормальные собственные антигены тромбоцитов образованием Suarez, Manzano (1993) установили, что больных АИТП продуцируют повышенное количество кото рый способствует реализации функции Т-хелперов стиму лируют образование аутоантител и препятствуют развитию иммуноло гической толерантности (А. А. 1999). Полагают, что антитела образуются главным образом в селезенке. Не исключено, что она может, кроме того, продуцировать вещества, ко торые стимулируют синтез антител 1999).
Образовавшиеся антитела связываются с их специфическими антигенами. Далее эти тромбоциты фагоцитируются клетками системы Ч макрофагами, моноци тами (главным образом, селезенки) путем взаимодействия Fc-рецеп торов с IgG.
В патогенезе АИТП принимает участие также система комплемента.
Разрушение тромбоцитов с участием системы комплемента происходит двумя путями. В первом случае в присутствии анти телами тромбоцитов происходит выраженная активизация макрофагов, прикрепление их к мембранам тромбоцитов через фракцию комп лемента, с последующим фагоцитозом тромбоцитов. Второй путь Ч непосредственное взаимодействие СЗс компонента комплемента с мем браной тромбоцитов и их лизис без участия макрофагов.
На поздних стадиях АИТП определенную роль могут играть цирку лирующие иммунные ранних стадиях АИТП происхо дит разрушение тромбоцитов, окутанных фагоцита ми системы. В последующем фрагменты раз рушенных тромбоцитов взаимодействуют с циркулирующими в крови антителами, образуются иммунные комплексы, которые фиксируются 150 Диагностика болезней системы крови на мембране тромбоцитов и способствуют фагоцитозу тромбоцитов селезенки, печени, костного мозга.
В последние годы установлено, что в патогенезе большое значение имеет первичное повышение содержания в крови макрофа фактора 1993), который способствует пролиферации, дифференцировке, созреванию, усиле нию функций макрофагов. Повышение уровня в крови ного колониестимулирующего фактора идет параллельно степени тя жести АИТП.
У больных АИТП наряду с тромбоцитопенией развивается также проявляющаяся снижением свойств тромбоцитов. Это обусловлено тем, что антитела взаимодействуют с определенными антигенными детерминантами мембраны Ч комплексами, отвечаю щими за взаимодействие между тромбоцитами, плазменными факто рами гемостаза и сосудистой стенки.
Продолжительность жизни тромбоцитов при АИТП укорочена до дней и даже в некоторых случаях до минут. У пациентов с умерен ной тромбоцитопенией продолжительность жизни тромбоцитов боль ше по сравнению с пациентами, имеющими значительно выраженную Разрушение тромбоцитов происходит преимущественно в селезен ке, но в определенной мере также в печени и костном мозге. Это обсто ятельство объясняет сохранение тромбоцитопении у больных, кото рым была произведена В костном мозге у больных АИТП наблюдается гиперплазия мега кариоцитарного ростка с повышением количества молодых генераций мегакариоцитов. Однако при наиболее тяжело протекающих формах АИТП возможно уменьшение мегакариоцитопоэза, нарушение созре вания и высвобождения тромбоцитов в костном мозге. Это объясняется тем, что антитромбоцитарные антитела могут реагировать с антигена ми мембраны мегакариоцитов и разрушать их в связи с общностью детерминант мегакариоцитов и зрелых тромбоцитов.
Определенные изменения при АИТП претерпевают сосуды. В связи с тромбоцитопенией нарушается ангиотрофическая функция тром боцитов, снижается содержание ростового факто ра, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелио цитов. Кроме того, антитромбоцитарные антитела разрушают эндо что обусловлено общностью антигенных структур тромбоцитов и клеток. Схема патогенеза АИТП пред ставлена на рис. 13.
картина Различают острую и хроническую формы заболевания. Острая фор ма АИТП наблюдается у детей (обычно в возрасте от 2 до 6 лет) и продолжается не больше 6 мес. Хроническая форма заболевания наблю дается у взрослых и продолжается несколько лет.
Патология звена гемостаза Неизвестный Врожденный или этиологический приобретенный дефицит или фактор снижение функции Срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам Селезенка Образование антитромбоцитарных антител к антигенам GP и Костный мозг Связывание антител с антигенами на угнетение поверхности тромбоцитов мегакариоцитопоэза при тяжелых формах заболевания Селезенка Печень Костный мозг Фагоцитоз тромбоцитов, покрытых антителами, клетками РЭС Нарушения сосудистой стенки Геморрагический синдром Рис. 13. Патогенез аутоиммунной пурпуры.
форма довольно часто развивается после предше вирусной инфекции, вакцинации, характеризуется быст рым, внезапным началом, выраженным геморрагическим синдромом и хорошим прогнозом Ч часто наступают спонтанное выздоровление или ремиссии. Основные различия между острой и хронической фор мами представлены в табл. 24.
Если АИТП у детей продолжается более 6 месяцев, она расценива ется как хроническая, однако спонтанные ремиссии могут наступать у детей и при этой форме заболевания (Reid, 1995).
Диагностика болезней системы крови Табл. 24. Различия между острой и хронической формами аутоиммунной пурпуры Признаки Острая форма АИТП Хроническая форма АИТП Возрастной пик Чаще всего дети в возрасте Обычно взрослые в заболеваемости 2-6 лет возрасте 20-40 лет Пол заболевших Одинаково часто болеют Женщины болеют в 3 раза мальчики и девочки чаще, чем мужчины В 80-90% случаев АИТП Не характерна предшествующая развивается через 2- заболеванию недели после вирусной инфекции Быстрота развития Геморрагический синдром Геморрагический синдром геморрагического развивается быстро, развивается постепенно синдрома иногда внезапно Геморрагические буллы в Наблюдаются в отдельных Отсутствуют полости рта случаях Количество тромбоцитов в Обычно периферической крови Эозинофилия и лимфоцитоз Характерны Наблюдаются редко в периферической крови Длительность течения 2-6 недель, реже - дольше Месяцы, годы болезни Спонтанные ремиссии Наблюдаются в 80% Не характерны случаев Н. П. (1998) приводит перечень факторов хронического течения аутоиммунной пурпуры у детей:
Х четкая и упорная кровоточивость, наблюдающаяся более чем за полгода до развития криза, по которому поставлен диагноз Х беспричинное появление такого криза;
Х наличие у больного хронических очагов инфекции;
Х реакция в костном мозге (количество лимфоцитов более 13%);
Х низкое количество в периферической крови до начала терапии;
Х выраженные и упорные кровотечения в сочетании с генерализован ной пурпурой, несмотря на терапию;
Х появление АИТП у девушек в пубертатном периоде.
Далее приводится описание клинической картины хронической формы Заболевание наиболее характерно для женщин. АИТП развивается постепенно, исподволь и носит хронический рецидивирующий харак периоды обострения сменяются периодами ремиссий различной Основным клиническим проявлением АИТП является геморраги ческий синдром различных локализаций и различной степени выражен ности. Больные жалуются на носовые кровотечения и кровотечения из десен, появление на коже геморрагической сыпи, общую слабость. При Патология звена гемостаза тяжелом течении заболевания могут наблюдаться точечные кровотече ния (появляется макрогематурия), легочные (в виде выраженного кро вохарканья), желудочно-кишечные (кровавая рвота, черный дегтеоб разный стул). Женщины обращают внимание на обильные и длитель ные менструации. Опасным осложнением пурпуры является кровоизлияние в мозг и крово излияние, у некоторых больных наблюдается кровоизлияние в склеру или сетчатку глаза, возможны кровоизлияния. Тя желые кровотечения могут развиваться после экст ракции зуба. Повышенная кровоточивость наблюдается при обширных операциях, а также во время родов.
При осмотре обращает на себя внимание геморрагическая сыпь на коже, появляющаяся на различных участках без всяких видимых причин или под влиянием неинтенсивного физи ческого воздействия. Геморрагические высыпания имеют точечный ха рактер, а также, как правило, имеется множество мелких Цвет геморрагических высыпаний меняется в зависимости от давности их появления: вначале имеют пурпурно-красную окраску, затем она сменяется голубоватой, зеленоватой, желтой (лцветение Наиболее часто геморрагическая сыпь локализуется на передней поверхности туловища, верхних и нижних конечностях, в местах инъ екций. Можно видеть точечные кровоизлияния в области конъюнктивы.
Обширные кровоизлияния и гематомы для в отличие от лопатий, нехарактерны.
При частых и обильных кровотечениях может появиться бледность кожи и видимых слизистых оболочек в связи с развитием постгеморра гической анемии.
Периферические лимфоузлы, печень и селезенка при АИТП не увеличены. Иногда может отмечаться небольшое увеличение селезенки.
Выраженная не характерна для АИТП, ее наличие тре бует проведения дифференциальной диагностики с вторичными известной этиологии.
Лабораторные данные Общий анализ крови. Самыми характерными являются изменения со стороны тромбоцитов. Общее количество тромбоцитов значительно снижено (обычно ниже Содержание тромбоцитов опреде ляет выраженность синдрома. Отсутствие спонтан ных кровотечений и кожных кровоизлияний и появление кровотече ний только после травмы свидетельствуют о том, что количество тром боцитов в крови уменьшено, но не ниже 50х Тромбоцитопения ниже сопровождается спонтанным геморрагическим синд ромом различной выраженности, кожными кровоизлияниями. Если количество тромбоцитов ниже возникает большая угроза для жизни в связи с тяжелыми В мазке крови определяются морфологические изменения тромбо цитов: отмечаются и шизоцитоз 154 Диагностика болезней системы крови тов. Преобладают тромбоциты больших размеров нм в встречаются также тромбоциты малых размеров и фрагменты тромбо цитов Появление в периферичес кой крови обусловлено ускоренной продукцией тромбоцитов в кост ном мозге и выходом в кровь их молодых форм. Нередко обнаружива ются в мазках крови малозернистые голубые тромбоциты.
Количество эритроцитов и уровень гемоглобина могут быть сниже ны соответственно выраженности и частоте кровотечений. Анемия, как правило, и обусловлена дефицитом железа в связи с ге Количество лейкоцитов обычно нормальное, однако после обиль ной может наблюдаться умеренный лей коцитоз с появлением незрелых форм лейкоцитов. У некоторых боль ных обнаруживается чаще у детей, этот признак непос тоянный.
Общий анализ мочи без изменений, но при почечных кровотечени ях наблюдается макро- или микрогематурия (в зависимости от выра женности Исследование гемостаза Ч для пурпуры ха рактерны увеличение кровотечения (до 15 минут и более) и нарушение ретракции кровяного сгустка (в связи с отсутствием тозима при Характерны также изменения замедление времени реакции и времени образования сгустка (к), уменьшена максимальная амплитуда (та).
Остальные показатели системы гемостаза, включая время свертыва ния, время, активированное частичное тиновое время, уровень фибриногена в крови, нормальные.
Биохимический анализ крови Ч патологических изменений, как пра вило, не обнаруживается.
Иммунологический анализ крови. У многих больных обнаруживает ся снижение в крови уровня определя циркулирующие иммунные комплексы. С помощью метода ELISA (enzyme-linked assay) у 70-90% больных АИТП регис трируется повышенный уровень поверхностных им муноглобулинов. Чувствительность и специфичность метода приблизительно одинаковы и составляют 70-80%. В на стоящее время производится также определение антигенной направленности антител (против GP и GP Для этого используется метод (monoclonal antibody immobilization platelet antigens Ч метод иммобилизации тромбоцитарных антигенов моно антителами). Чувствительность метода специ фичность Ч 80-90%.
Следует отметить, что эти методы остаются пока еще малодоступ ными для практического здравоохранения и применяются в исследовательских лабораториях.
У многих больных обнаруживается повышение содержания в крови иммуноглобулинов, преимущественно класса Патология звена гемостаза При сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Эванса) наряду с определяются и анти антитела.
Исследование костного мозга. Самым характерным признаком яв ляется гиперплазия ростка, количество мегакари оцитов значительно увеличено. Наблюдается также увеличение разме ров (гигантские много форм с еди ничной скудной цитоплазмой и слабо выраженной зернистостью. Указанные признаки свидетельствуют об их незрелости.
Вокруг мегакариоцитов почти нет или очень мало ся тромбоцитов (вероятно, в связи с ускоренной отшнуровкой и быс трым выходом тромбоцитов в кровоток). При тяжелом обострении за болевания количество мегакариоцитов может временно резко снизить ся вплоть до полного их исчезновения.
После выраженного кровотечения может обнаруживаться раздраже ние красного кроветворного ростка, что проявляется увеличением ко личества Исследование костного мозга (крыла подвздош ной кости) производится очень редко, обычно при неинформативнос ти пункции и с целью дифференциальной диагностики. В обнаруживается гиперплазия мегакариоцитарного ро стка, соотношение между количеством жировой и кроветворной ткани нормальное.
Диагноз В типичных случаях диагноз АИТП несложен. Он ставится на осно вании наличия увеличенного или нормального ко личества мегакариоцитов в костном мозге после исключения всех дру гих заболеваний, которые могли бы вызвать Основ ные диагностические критерии АИТП представлены в табл. 25.
Дифференциальный диагноз Дифференциальная диагностика АИТП предполагает исключение всех других заболеваний, которые могут сопровождаться Для этого следует тщательно проанализировать анамнез заболе вания данного пациента, особенности клинической картины, в част ности, особенности геморрагического синдрома, данные лабораторных исследований.
Перечень заболеваний, приводящих к развитию тромбоцитопении, велик и представлен в Тромбоцитопения, обусловленная снижением продукции тромбо цитов в костном мозге, может наблюдаться при ряде заболеваний, которые могут быть сгруппированы по патофизиологическому прин ципу на 3 подгруппы: а) обусловленные или ги поплазией мегакариоцитарного ростка костного мозга;
б) неэффектив ный в) метаплазия мегакариоцитарного ростка.
Аутоиммунная пурпура легко отличается от тромбоцитопении, обусловленных гипопролиферацией (гипоплазией) 156 Диагностика болезней системы крови Табл. 25. Диагностические критерии аутоиммунной идиопатической пурпуры Примечания критерии Необходимо исключить Снижение количества тромбоцитов в периферической крови до уровня ниже при тромбоцитов (макро- и подсчете тромбоцитов с помощью микротромбоциты), пойкилоцитоз (изменение автоматического цитометра в крови формы) и шизоцитоз (микрофрагменты) с добавлением ЭДТА, а также тромбоцитов Повышенное или нормальное количество При тяжелом обострении мегакариоцитов в пунктате костного мозга без заболевания может быть временное скоплений тромбоцитов вокруг них снижение количества или даже полное исчезновение мегакариоцитов геморрагическая сыпь на коже и кровотечения различной локализации и различной выраженности, сопровождающиеся удлинением времени кровотечения и ретракции сгустка Отсутствие В редких случаях (у 2-3% больных) возможно небольшое увеличение селезенки, выявляемое обычно при УЗ-исследовании Наличие антител, Определение производится с направленных против тромбоцитарных помощью метода иммобилизации антигенов GP и GP тромбоцитарных антигенов специфическими антителами Эффективность глюкокортикоидной терапии в достаточных дозах и спленэктомии (при неэффективности глюкокортикоидной терапии) Исключение наследственных форм тромбоцитопений и других заболеваний, сопровождающихся ростка или его метаплазией тем, что количество мегакариоцитов при АИТП увеличено или нормально, а при лиферации (гипоплазии) или метаплазии мегакариоцитарного рост ка Ч резко снижено.
Гипоплазия мегакариоцитарного ростка и выраженная пения наблюдается при анемии. В отличие от АИТП, при апластической анемии наблюдаются резкое сокращение не только мегакариоцитарного, но и и красного кроветворного рост ков, а также замещение кроветворного костного мозга жировой тка нью, что определяется в При апластической анемии, в отличие от АИТП, определяется в периферической крови не только но и выраженная анемия и лейкопения (панцито Подробно об апластической анемии см. соответствующую главу.
Патология звена гемостаза.
Гипоплазия ростка и наблю даются при острой и хронической интоксикации. Однако, в отличие от АИТП, при хронической алкогольной интоксикации до вольно часто отмечаются и (в связи с формиро ванием алкогольного цирроза печени);
имеются анамнестические ука зания на злоупотребление алкоголем и признаки хронического алкого лизма (см. главу Алкогольное поражение После прекращения злоупотребления алкоголем количество тромбоцитов в периферичес кой крови восстанавливается. При алкогольного ге неза тяжелого геморрагического синдрома обычно не наблюдается, нет увеличения количества мегакариоцитов в костном мозге.
Наследственная гипоплазия может быть заподоз рена, если геморрагический синдром и тромбоцитопения выявляются в раннем детстве, а также у кровных родственников, наблюдаются ано малии развития (костные аномалии, пороки развития внутренних ор ганов, например, при его описание приведено выше).
Наиболее частыми заболеваниями, приводящими к неэффектив ному являются анемия и пароксиз ночная тяжелая степень анемии. Эти заболевания нетрудно отличить от их диагности ческие критерии описаны в соответствующих главах.
Среди заболеваний, приводящих к метаплазии мегакариоцитарного ростка и сопровождающихся наиболее часто встре чаются лейкозы и метастатические карциномы. При этих патологических состояниях сокращается росток в связи с его мета плазией (замещением) и опухолевыми клетками. Диагноз острого лейкоза в периоде развернутой клинической картины поставить нетрудно, окончательная верификация острого лейкоза производится на основании исследования в котором обнаружи вается много клеток (> 30% от всех клеток Под робно о диагностике лейкозов см. в соответствующей главе.
Метастазы злокачественных опухолей в костный мозг с тяжелой тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом обычно наблюдают ся в периоде развернутых клинических проявлений злокачественной опухоли. Диагноз уточняется с помощью эндоскопического, рентгено логического, УЗ-методов исследования и биопсии (в зависимости от локализации опухоли). В обнаруживаются резкое умень шение количества мегакариоцитов и опухолевые клетки.
Тромбоцитопения может обнаруживаться также при бо лезни, Решающими методами диагностики миеломной бо лезни являются пункция (обнаружение кос тного мозга) и электрофорез белков крови (обнаружение В диагностике ведущая роль принадлежит и гистологическому исследованию костного мозга (обнаружение выра женного фиброза). Кроме того, для миелофиброза, в отличие от АИТП, характерна выраженная спленомегалия. Подробно диагностика миелом ной болезни и миелофиброза изложена в соответствующих главах.
158 Диагностика болезней системы крови Существует большая обусловленная раз рушением тромбоцитов. Наибольшее значение в этой группе имеют аутоиммунные тромбоцитопений. следует дифференцировать с вторичной аутоиммунной Заболевания, при кото рых развивается вторичная аутоиммунная представ лены в табл. 26.
Табл. 26. Заболевания, сопровождающиеся вторичной аутоиммунной Группы заболеваний Нозологические формы 1 Хронический лимфолейкоз заболевания (лимфоцитомы) и 2. Лимфогранулематоз 3. Системные аутоиммунные Ревматоидный артрит заболевания соединительной ткани Системная красная волчанка 4. Приобретенная аутоиммунная Синдром гемолитическая анемия 5 Анкилозирующий спондилоартрит аутоиммунные заболевания Аутоиммунный гепатит Неспецифический язвенный колит Болезнь Крона 6. Лекарственно-индуцированные аутоиммунные 7. Вирусные инфекции Диагностика хронического лимфолейкоза, лимфом, лимфосарком, лимфогранулематоза, макроглобулинемии Вальденстрема, системных аутоиммунных заболеваний соединительной ткани и органоспецифи аутоиммунных заболеваний описана в соответствующих главах Диагностика болезней внутренних органов.
При всех перечисленных заболеваниях появляются против тромбоцитов, что обусловливает Особенно это выражено при системной красной волчанке. Pujol, Vilardell (1995), антитела, направленные против GP обнаруживаются у 60% больных системной красной вол чанкой, но только у 34% из этих пациентов имелась выраженная тром боцитопения.
Следует заметить, что при вторичных аутоиммунных пениях геморрагический синдром, как правило, не доминирует в кли нической картине и выражена умеренно.
Синдром Эванса-Фишера Синдром Эванса-Фишера Ч это сочетание приобретенной аутоим мунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии.
Патология звена гемостаза Заболевание может протекать остро или хронически. Развитию ост рой формы нередко предшествует прием некоторых лекарственных пре паратов, вирусная или инфекция. В клинической карти не на первый план выступает выраженный геморрагический синдром (кожная геморрагическая сыпь, кровотечения различной локализации), в дальнейшем достаточно быстро развивается гемолитическая обусловленная продукцией антител.
Характерными изменениями анализа периферической крови явля ются нормохромная анемия, выраженная нередко лейкопения. О наличии антиэритроцитарных антител свидетельствует положительная прямая реакция (см. гл. Гемо литическая У 75% больных наблюдается увеличение селезен ки. При исследовании костного мозга выявляется гиперпла зия красного и ростков.
Аутоиммунные вызванные вирусной Вирусы могут быть причиной развития аутоиммунной тромбоци топении. Основными механизмами аутоиммун ной тромбоцитопении являются:
Х молекулярная мимикрия, определенное антигенное сходство между вирусами и тромбоцитами, вследствие чего противовирусные анти тела взаимодействуют не только с но и с тромбоцитами;
Х усиление экспрессии молекул и II классов, сходных с опре деленными участками вирусных геномов;
Х изменение эндогенного ответа и эндогенных антигенов.
Основные виды вирусной инфекции, вызывающие развитие ауто иммунной тромбоцитопении, представлены в табл. 27.
Лекарственно-индуцированная аутоиммунная Перечень препаратов, которые могут вызвать аутоиммунную боцитопению, очень велик. Он приведен в табл. 28.
Принято считать, что наиболее часто аутоиммунная тромбоцитопе ния развивается при лечении гепарином, солями золота, рифампином, карбамазепином, кислотой.
Не доказано существование четких факторов риска развития лекар ственно-индуцированной аутоиммунной тромбоцитопении. Вместе с тем достоверно установлено, что аутоиммунная тромбоцитопения при лечении препаратами золота чаще возникает у лиц с Лекарственно-индуцированные антитела мо гут обладать или не обладать способностью.
Наиболее изучены аутоиммунные тромбоцитопении при лечении и гепарином. Индуцированные ном антитела связываются с препаратом и специфическими антигенами Ч мембранными GP и через Fa-фрагменты антител Kekomaki, 1992). При тромбоцитопении, индуцированной ванкомицином и сульфанилами дами, антитела связываются с GP Ilb/IIIa (Curtis, McFarland, Wu, 1994).
160 Диагностика болезней системы крови Табл. 27. Вирусы, вызывающие аутоиммунную (цит.:
Е. К. 1999) Сроки возникновения Механизм индукции и длительность Вирус кори Увеличение числа с 1-й недели заболевания, активированных Т-лимфоцитов, длительность Ч до 3 недель наличие цитотоксических к нормальным лимфоцитам и антител класса Вирус Тромбоцитопения наблюдается Прямой повреждающий эффект эпидемического редко, сроки не установлены вируса и/или иммунного паротита комплекса на Вирус краснухи Тромбоцитопения развивается Наличие аутоантител к GP через 1 неделю после появления сыпи, держится до гепатита А Тромбоцитопения развивается Наличие аутоантител к редко, длительность не тромбоцитарным или установлена иммунных комплексов Тромбоцитопения во время клинической манифестации Т лейкоза или Вирус Тромбоцитопения может быть Наличие аутоантител к GP иммунодефицита презентацией ВИЧ-инфекции и и циркулирующих иммунных человека ее на всем комплексов протяжении, встречается у 10 40% взрослых и у 30% детей Сроки появления тромбоцитопении не молекулярная установлены мимикрия Вирус Эпштейна- Тромбоцитопения развивается Молекулярная мимикрия, Барра через 1 мес от начала В-клеточная заболевания, активация, наличие продолжительность до 2 мес аутоантител к GP Вирус Тромбоцитопения развивается Наличие аутоантител к GP опоясывающего через недели после GP V мембраны тромбоцитов герпеса высыпаний Тромбоцитопения не связана с Цитотоксические антитела к наличием клиники лимфоцитам, повреждение заболевания тромбоцитов иммунными комплексами Механизм развития аутоиммунной тромбоцитопении при лечении гепарином следующий. Вначале формируется комплекс, состоящий из гепарина и 4-го фактора, который в норме определя ется на поверхности клеток сосудов (возможно, он выделяется из циркулирующих в крови тромбоцитов). Далее образуют Патология звена гемостаза Табл. 28. Лекарственные вещества, аутоиммунную Дигоксин Ранитидин Дифенилгидантоин Соли золота (дифенин) Ампициллин Аспирин Хинин Морфин Гепарин кислота (ПАСК) Пенициллин ся специфические к комплексу гепарин + 4-й фактор, и таким образом, формируется иммунный комплекс, который связывается с на поверхности тромбоцита. Это приводит к деструкции тромбоцитов и выделению новых количеств 4-го тромбоцитарного фактора, что способствует в дальнейшем фор мированию новых иммунных комплексов.
Лекарственно-индуцированная аутоиммунная тромбоцитопения может внезапно осложниться тяжелым геморрагическим синдромом, проявляющимся распространенной кожной точечно-пятнистой гемор рагической сыпью, кровотечениями различной локализации, выражен ной Тяжесть геморрагического синдрома не всегда соответствует степени тяжести Наблюдается тяжелый геморрагический синдром. Это заставляет предполагать, что, вероят но, иммунные комплексы значительно повреждают сосудистый эндо телий, что и определяет тяжесть геморрагического синдрома.
Тяжелая тромбоцитопения может развиться у сенсибилизирован ных больных уже через несколько часов после приема в то же время при первом приеме препарата для развития тромбоцитопе нии требуется около дней.
Количество лекарственного препарата, необходимое для развития аутоиммунной тромбоцитопении, может значительно колебаться у раз ных больных. Так, например, (1967) сообщает, что 15 хини на, присутствующих в джине или тонике, достаточно для развития тяжелой тромбоцитопении и кровотечений у пациентов, сенсибилизированных к хинину 162 Диагностика болезней системы крови После отмены лекарственного препарата через несколько дней ко личество тромбоцитов в периферической крови постепенно начинает повышаться и приблизительно через недели нормализуется. Тром вызванная приемом препаратов золота, исчезает значи тельно медленнее (в течение нескольких недель или месяцев), потому что золото накапливается в тканях.
В диагностике лекарственно-индуцированной аутоиммунной боцитопении большое значение имеет установление зависимости ее развития от приема препарата и восстановление нормального количе ства тромбоцитов после прекращения его приема.
при беременности Тромбоцитопения при беременности может быть иммунного и не иммунного генеза (МсСгае, Samuels, Schreiber, 1992;
Kaplan, Dreyfus, 1995). Тромбоцитопения наблюдается у 7% беременных (Burrows, Kelton, 1993), чаще всего в третьем триместре. В большинстве случаев количество тромбоцитов колеблется между и только у 1% беременных женщин оно ниже Механизм развития при беременности оконча тельно не выяснен. Одним из механизмов развития тромбоцитопении беременных является образование антител. Эти антитела проходят через плаценту и могут вызывать развитие тромбо цитопении и тяжелые кровотечения у новорожденного, особенно опас ными являются кровотечения.
Тромбоцитопения достаточно часто наблюдается при сии Ч в случаев (Ahmed и соавт., 1993), а при тяжело протека ющей эклампсии Ч даже у 50% беременных и 1976).
Тромбоцитопения наблюдается также при атипичной форме гесто за Ч Описан Вейнстейном в 1982 г. Первые буквы названия синдрома обозначают первые буквы основных клинических проявлений:
Hemolysis Ч гемолиз, Elevated Liver enzymes Ч повышение активности печеночных ферментов и Low Ч уменьшение количества тром боцитов. HELLP-синдром сопровождается высокой материнской (до 75%) и перинатальной смертностью (до 79%).
Гемолиз эритроцитов является одним из характернейших призна ков этого синдрома. Он обусловлен прохождением эритроцитов через измененные микрососуды плаценты. При HELLP-синдроме имеется дисбаланс между синтезом в эндотелии сосудов плаценты простацик лина (обладает и эффектом) и (обладает и эффек том). Развивается дефицит наступает в области плаценты, в сосудах формируются микротромбы, поврежда ется эндотелий, развивается микроангиопатия плаценты. Вследствие указанных нарушений у больных развивается Патология звена гемостаза гемолитическая анемия с характерной фрагментацией эритроцитов в периферической крови, При разрушении эритроци тов освобождаются кроме того, в материнский кровоток поступает плацентарный Эти факторы приводят к раз витию хронического повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, и в итоге Ч к Депозиты фибрина откладываются в почках, печени, происходит блокада крово тока во синусах, что обусловливает дегенерацию В некоторых случаях нарушение кровотока в печени вызы вает развитие некрозов гепатоцитов и гематому.
В развитии определенное значение имеет разви тие аутоиммунных реакций, в частности, аутоиммунное повреждение эндотелия.
развивается, как правило, в III триместре бере менности нед.), а в 30% случаев Ч в первую неделю после родов.
Клинически HELLP-синдром проявляется болями в области правого тошнотой, рвотой, головной болью, желту хой, в местах инъекций, увеличением и болезнен ностью печени. Довольно быстро развивается клиника печеночной не достаточности, появляются судороги, возможно коматозное состояние.
Лабораторные данные весьма характерны Ч анемия, ния, выраженная значитель ное повышение активности и фераз, увеличение уровня креатинина и мочевины в крови. Могут на блюдаться изменения лабораторных показателей системы гемостаза Ч удлинение и активированного частичного тромбоп времени, снижение уровня фибриногена в крови.
Наиболее частыми осложнениями HELLP-синдрома являются преж девременная отслойка плаценты (в 22% случаев), острая почечная не достаточность (у 8% больных), кровоизлияния в печень, острая пече ночная недостаточность.
Повышенное разрушение и потребление тромбоцитов, обусловленное неиммунологическими механизмами Существует большой перечень причин и заболеваний, которые приводят к развитию тромбоцитопении неиммунологического генеза (табл. 29).
Наиболее клинически значимыми являются синдром, пурпура и синд ром диссеминированного свертывания. Клиничес кая картина и диагностические критерии этих заболеваний изложены в соответствующих главах.
Тромбоцитопении, обусловленные разрушением тромбоцитов на патологически измененной поверхности Тромбоциты могут легко повреждаться при взаимодействии с пато логически измененным эндотелием сосудов. Это наблюдается при мит 164 Диагностика болезней системы крови Табл. 29. Причины неиммунологических 1999) Группы заболеваний Нозологические формы 1. Диффузная Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура микроангиопатия 2 Локализованная синдром тромботическая микроангиопатия 3. Патология внутренней Протезированные клапаны сердца поверхности сосудов Катетеризация и протезирование сосудов Коронарные шунты Аппараты искусственного кровообращения 4. Смешанная группа Ожоги;
криопатии;
гипотермия;
применение препаратов, вызывающих агглютинацию тромбоцитов;
пребывание в условиях повышенного атмосферного давления ральном и аортальном стенозах, искусственных клапанах сердца, резко выраженном атеросклерозе артерий, метастазах рака, поражениях сосу дов почек, введении в артерии различных катетеров, имплантации механического сердца, шунтировании. Контакт тром боцитов с чужеродной (при протезировании клапанов сердца) или па тологически измененной поверхностью сосудов приводит к поврежде нию тромбоцитов, их разрушению и тромбоцитопений.
Развивающаяся при названных состояниях со провождается также дефектом тромбоцитов, что проявляется удлине нием времени кровотечения. Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена.
Тромбоцитопений смешанного не обусловленные иммунологической деструкцией Обширные ожоги сопровождаются умеренно выраженной цитопенией, не обусловленной иммунологической деструкцией. Меха низм развития этой тромбоцитопений не выяснен окончательно. Тром боцитопения может быть значительно выраженной и сопровождаться геморрагическим синдромом при осложнении ожогов инфекцией или Тромбоцитопения при гипотермии В экспериментальных условиях (in vitro) при температуре ниже С тромбоциты усиливают адгезивную функцию, становятся выпуклыми, подвергаются различным морфологическим изменениям. процессы обычно обратимы. При продолжающемся охлаждении значительно по вышается агрегация тромбоцитов. При анестезии мо жет происходить секвестрация тромбоцитов в селезенке и печени, что приводит к тромбоцитопений. У человека в условиях хирургической ги потермии (ниже 25 С) развивается обратимая тромбоцитопения, Патология звена гемостаза но не проявляющаяся выраженной клинической симптоматикой. У не которых больных после согревания боль ного и может вызвать тяжелые геморрагические проявления. Тромбоци топения описана у больных, подвергшихся переохлаждению (замерза нию), а также у пациентов, страдающих метастатическим раком печени и подвергшихся криотерапии (Cozzi, Stewart, Morris, 1994).
Тромбоцитопения является постоянным симптомом болезни.
Снижение количества тромбоцитов в крови может наблюдаться также при тяжелом кровотечении, а также при массивных трансфузиях (тром боцитопения разведения или Тромбоцитопения также может наблюдаться под влиянием ристо цетина, усиливающего взаимодействие фактора" фон с рецепторами тромбоцитов и вызывающего их Тромбоцитопения, обусловленная нарушением распределения пулов тромбоцитов этой группе принадлежит обусловленная значи тельным увеличением селезеночного пула тромбоцитов Ч секвестрацией тромбоцитов. В норме от 35 до 45% всех циркулирующих в крови тромбо цитов захватывается (секвестрируется) селезенкой, из которой они могут в случае необходимости снова возвратиться в систему кровообращения.
Селезеночный пул тромбоцитов, т.е. секвестрация тромбоцитов мо жет при заболеваниях, сопровождающихся лией. Наиболее часто заболевания Ч это цирроз печени с портальной саркоидоз и другие заболевания, лей козы и синдром болезни накопления липидов (бо лезнь Гоше и В наиболее выраженных случаях в селезенке может секвестрироваться до циркулирующих тромбоцитов (Davis, 1998).
Патофизиология при заболеваниях, протекающих со окончательно не выяснена. Один из возможных ме ханизмов Ч очень медленное прохождение крови через сосудистую сис тему селезенки и задержка тромбоцитов в ее системе. Тромбоциты селезеночного пула находятся в определенном ди намическом соотношении с циркулирующим в крови пулом и могут мобилизоваться и поступить в кровь после инъекции адреналина или Kutti, 1987).
Установлена также возможность ускоренного разрушения тромбоци тов при связанных с патологией селезенки Hirai, 1995). С помощью изотопных методов исследования уста новлено укорочение жизни тромбоцитов у больных циррозами печени и портальной гипертензией. Этот механизм развития тромбоцитопений у данной группы больных исследователи склонны считать главным.
Диагностика обусловленной секвестрацией тром боцитов в селезенке, обычно не сложна, так как имеются клиническая картина основного заболевания и выраженная 166 Диагностика болезней системы крови При исследовании периферической крови обнаруживается синдром панцитопении (анемия, лейкопения, тромбоцитопения). Количество тромбоцитов в крови у больных циррозом печени может быть даже меньше но такая значительная тромбоцитопения наблюда ется редко.
Синдром в сочетании с панцитопенией обозначает ся также термином У больных тром боциты имеют меньшие размеры по сравнению с тромбоцитами при аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре, что может даже слу жить дифференциально-диагностическим признаком между АИТП и связанной с увеличением селезенки.
При исследовании костного мозга больных с синдромом определяется умеренное повышение количества мега ТРОМБОЦИТОПАТИИ Ч группа геморрагических диатезов, обусловлен ных нарушением функционального состояния тромбоцитов (качествен ные нарушения функции тромбоцитов) наследственного или приобре тенного генеза.
Тромбоцитопатии подразделяются на наследственные и приобре тенные, в свою очередь, наследственные Тромбоцитопатии подразде ляются в зависимости от характера нарушений функции тромбоцитов:
нарушение агрегации или расстройства освобождения субстанций (табл. 30).
Наследственные Тромбоцитопатии Дефект адгезии тромбоцитов Синдром Синдром Ч редкое наследственное нарушение пре имущественно адгезивной функции тромбоцитов, обусловленное де фектом гликопротеинов мембраны. Описано впервые в г. под названием врожденная геморрагическая дистрофия.
Патогенез Адгезия тромбоцитов Ч это прилипание тромбоцитов к какой-либо поверхности, исключая поверхность других тромбоцитов. Поврежде ние сосудистого эндотелия обнажает такие компо как коллаген и мембрана. Когда нормальные тромбо циты вступают в контакт с этими веществами, происходят изменения формы тромбоцитов, экспонируется связанный с их мембраной копротеин, и тромбоциты прилипают к измененной (чужеродной) Патология звена гемостаза Табл. 30. Классификация тромбоцитопатий (Levine, 1999), с изм.
Типы тромбоцитопатий Нозологические формы I. Наследственные тромбоцитопатий Дефект адгезии Синдром 2 Дефект агрегации Тромбастения Гланцмана 3 Дефект секреции субстанций (болезни пула накопления) Патология -гранул Синдром серых тромбоцитов 3.2. Патология (плотных Болезнь пула хранения: изолированный дефицит телец) плотных телец Синдром Синдром Чедиака-Хигаси Синдром Тромбоцитопения с отсутствием луча синдром) 3.3 Дефицит а- и -гранул 3.4. Дефект передачи рецептор- Нарушенное высвобождение арахидоновой опосредованного сигнала кислоты Дефицит Дефицит тромбоксансинтетазы Патология рецепторов тромбоксана Дефект мобилизации кальция 3.5. Дефект активности тромбоцитов 4 Нарушения функции Наследственная с тромбоцитов смешанного генеза нейросенсорной глухотой II. Приобретенные тромбоцитопатий 3. При заболеваниях кроветворной Гемобластозы системы заболевания Острый нелимфобластный лейкоз синдром 4. При ДВС-синдроме и активации фибринолиза 5. При циррозах печени 6 При злокачественных опухолях 7 При заболеваниях эндокринной функции щитовидной железы системы Нарушение функции яичников 8. При дефиците витамина С 9 При лучевой болезни При Большие тромбозы потребления Гигантские ангиомы 11 При массивных гемотрансфузиях, инфузиях реополиглюкина При системных аутоиммунных Системная красная волчанка заболеваниях 168 Диагностика болезней системы крови поверхности. мембранный комп лекс GP вступает во взаимодействие с фактором фон Виллеб ранда, который фиксируется на обнаженном субэндотелии поврежден ного сосуда. Такое взаимодействие далее вызывает адгезию тромбоци тов. Для адгезии тромбоцитов в мелких сосудах необходимо взаимодействие фактора фон и GP a GP V для этого не нужен (Nurden, 1993). В крупных артериях GP Ib-V-IX и фак тор фон Виллебранда не являются необходимыми для адгезии тромбо цитов к субэндотелию Lefrancier, 1981).
Синдром Бернарда-Сулье Ч врожденное заболевание, передающе еся путем. При синдроме Бернарда-Сулье име ется врожденный дефект (количественный или качественный) мемб ранного гликопротеинового комплекса GP в тромбоцитах и мегакариоцитах (Tomer, McMillan, 1994).
GP Ч поверхностный мембранный гетеродимер, состоящий из -цепи и -цепи Гликопротеин Ib образует комплекс с GP V тоже может подвергаться изменениям при синдроме Бернарда-Сулье, но вне связи с комплексом GP Как указывалось выше, для осу ществления адгезивной функции тромбоцитов в ранних фазах первич ного гемостаза необходимо взаимодействие фактора фон Виллебранда с GP Ib/IX.
Утрата GP Ib/IX вызывает нарушение адгезии тромбоцитов к сосу дистому и агрегационной функции тром боцитов в присутствии ристоцетина.
В настоящее время установлено, что при синдроме Бернарда-Сулье имеются мутации генов, контролирующих синтез гликопротеинов Iba и IX. Генетическая мутация и отсутствие любого из гликопротеинов GP Iba, GP или GP IX приводят к резко выраженному снижению экспрессии комплекса GP Ib/IX на поверхности тромбоцитов (Meyer, 1993). GP V не рассматривается как обязательная пред посылка для экспрессии на поверхности мембраны комплекса Описаны также формы синдрома Бернарда-Сулье, при которых у больных имеется лишь снижение количества мембранных гликопротеинов, но преимущественно функционально неак тивных (de la Baas, Lanza, 1995).
Клиническая картина Основным клиническим проявлением заболевания является гемор рагический синдром различной степени выраженности. При тяжелой степени заболевания геморрагии возникают уже при рождении или в раннем детском возрасте, при средней степени тяжести кровотечения появляются в более поздние сроки и менее выражены.
Легкие формы заболевания проявляются слабо выраженным гемор рагическим синдромом, но возможны в отдельных случаях и тяжелые кровотечения.
Патология звена гемостаза У больных могут быть носовые, желудочно-кишечные, почечные, легочные кровотечения, возможно крово излияние. Очень обильными могут быть менструальные кровотечения, особенно и кровотечения в родах. Характерно также по явление геморрагической сыпи типа на коже. Возможны достаточно выраженные посттравматические и послеоперационные кро вотечения.
Лабораторные данные Общий анализ крови. Наиболее характерные изменения наблюдаются со стороны тромбоцитов. Количество тромбоцитов может быть снижено умеренно или даже значительно, но это Ч признак непостоянный.
Важным диагностическим признаком является наличие за тромбоцитов, причем доминируют гигантские тромбоциты. Боль шинство тромбоцитов имеет диаметр мкм, средний объем около 12.5 фл (норма фл). В гигантских тромбоцитах иногда обнару живаются гроздевидные гранулы Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена в среднем до дней.
Количество эритроцитов в крови обычно нормальное, но при вы раженных и повторяющихся кровотечениях развивается анемия.
Количество лейкоцитов нормальное, изменений лейкоцитарной формулы нет.
Исследование гемостаза обычно выявляет удлинение времени кро вотечения.
Ретракция кровяного сгустка и агрегация тромбоцитов под влияни ем адреналина, коллагена нормальные. Однако агрегация тромбоцитов в присутствии резко нарушена и не нормализуется после добавления нормальной плазмы, содержащей фактор фон В последние годы разработаны иммунологические методики опре деления уровня GP в тромбоцитах.
Снижение уровня GP верифицирует диагноз синдрома Бер Дефект агрегации тромбоцитов Гланцмана Ч наследственное заболевание, характеризующееся нарушением агрегации тромбоцитов и пожизненной наклонностью к кровотечениям, что обусловлено ко личественным и качественным дефектом мембранного тромбоцитарно го гликопротеинового комплекса GP Как известно, агрегация тромбоцитов характеризуется тем, что ак тивированные тромбоциты взаимодействуют друг с другом с помо щью рецепторов Ilb/IIIa. Комплекс Ilb/IIIa являет 170 Диагностика болезней системы крови ся своеобразным рецептором для фибриногена. Он взаимодействует с GP и служит связующим мостиком между тром боцитами в процессе агрегации.
При Гланцмана установлен дефицит или аберрация одного из гликопротеинов и мембраны или GP Ч это кальций-зависимый комплекс, ко торый относится к клеточных рецепторов и может связывать фибриноген, и фактор фон Гены, контролирующие синтез и локализуются на длинном плече хромосомы 17 (17;
При тромбастении Гланцма на имеется генетический дефект синтеза одного из названных гликопро теинов, в результате чего нарушается образование ком плекса Это приводит к нарушению связывания фибриногена тромбоцитами после активации и, следовательно, к нарушению аг регации, так как фибриноген является кофактором Клиническая картина У большинства больных клиническая симптоматика болезни появ ляется в раннем возрасте (до 5-6 лет), нередко уже при рождении. За болевание проявляется сыпью на коже различных участ ков тела, носовыми, желудочно-кишечными, почечными кровотечениями. Расслаивающие гематомы и гемартрозы не характерны.
Менструальные кровотечения могут быть очень обильными. Большую опасность могут представлять постоперационные геморрагии, а также кровотечения в родах. В целом прогноз при этом заболевании считается все-таки благоприятным, так как смерть от тя желых кровотечений наступает редко. По мере увеличения возраста вы раженность геморрагического синдрома значительно уменьшается.
У гетерозигот заболевание протекает практически бессимптомно, но лабораторные исследования выявляют ряд нарушений.
Лабораторные данные Общий анализ крови. При выраженных и повторяющихся кровотече ниях может развиваться анемия.
Количество лейкоцитов обычно нормальное, изменений лейкоци тарной формулы, как правило, нет.
Количество тромбоцитов при тромбастении Гланцмана нормаль ное, морфологических изменений при световой микроскопии не обна руживается. При просмотре мазков крови обращает на себя внимание разобщенность тромбоцитов, они далеко расположены друг от дру га, что объясняется дефектом агрегации.
Исследование гемостаза. Характерными изменениями являются уд линение времени кровотечения, нарушение ретракции сгустка, резко выраженное снижение агрегации тромбоцитов под влиянием коллагена, адреналина, агрегация тромбоцитов и тесты нормальные.
Патология звена гемостаза С помощью метода с использованием антител можно определить дефицит GP в тромбоцитах.
Различают 3 формы в зависимости от со держания в тромбоцитах GP Ilb/IIIa, способности связывать фибри ноген и ретракции сгустка (табл.
Табл. 31. Формы тромбастении Гланцмана Форма Содержание Ретракция сгустка GP способность < 5% Отсутствует или резко Отсутствует снижена Тип-2 Присутствует Нормальная или умеренно нарушена > 50% Вариабельна Вариабельна Дефект секреции субстанций Нарушение секреции субстанций может быть обусловлено дефектом или дефицитом или одновременно дефектом обоих типов гранул, или патологией передачи рецепторно сигналов.
Патология -гранул (синдром серых тромбоцитов) Патогенез Синдром серых тромбоцитов является редким заболеванием с путем передачи. Характеризуется селективным де фицитом количества -гранул в тромбоцитах и содержащихся в них веществ. В на ранних этапах развития формируются а но в процессе созревания количество их рез ко снижается, и в зрелых мегакариоцитах имеются лишь единичные, патологически измененные -гранулы. Резкое снижение количества а в мегакариоцитах хорошо выявляется с помощью электронной микроскопии. Одновременно в -гранулах резко количество фибриногена, фактора фон Вил 4-го пластиночного фактора, тромбоцитарного ростового фактора и Эти белки могут синтезироваться в -гра нулах, но процесс накопления этих веществ в -гранулах резко нару шен. митохондрии и плотные тельца присутствуют в тром боцитах в нормальном количестве в серых тромбоцитах, содержание и в плотных тельцах нормальное.
Серые тромбоциты продуцируют нормальное количество на. Наряду с этим плотная система, которая является мес том накопления кальция и патологически измене что имеет значение в нарушении агрегации тромбоцитов.
172 Диагностика болезней системы крови Клиническая картина Для синдрома серых тромбоцитов характерны умеренные гемор рагические проявления в виде геморрагической сыпи на коже, нетяжелых кровотечений носа, десен и других локализаций, обильных менструаций. Однако в ряде случаев наблюдается значитель но выраженный геморрагический синдром.
Лабораторные данные Общий анализ крови Ч отмечаются умеренная (60Ч и увеличение размеров тромбоцитов. При микроскопии мазков крови тромбоциты выглядят голубыми или серо-голубыми, кажутся размытыми, содержат вакуоли. Других значительных измене ний анализа крови, как правило, нет. При частых кровотечениях может развиться гипохромная анемия.
Электронная микроскопия препаратов крови и костного мозга вы являет характерные изменения: почти полное отсутствие -гранул в тромбоцитах и Имеющиеся -гранулы выглядят ма ленькими, с нарушенной структурой.
Исследование гемостаза. У больных с синдромом серых тромбо цитов отмечается удлинение времени кровотечения. Агрегация тромбо цитов, индуцированная адреналином, доновой кислотой, нормальная, а при использовании тромби на и коллагена могут быть получены вариабельные результаты (у некоторых больных агрегация нарушена, у других Ч нормальная).
Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена.
Исследование костного мозга. В костного мозга, как правило, количество тромбоцитов нормальное. В костного мозга обнаруживается повышенное количество ретикулино вых волокон, иногда в виде грозди вокруг мегакариоцитов. Вместе с тем клинических признаков миелофиброза у больных нет.
Патология (плотных телец) Дефицит дельта-гранул (дефицит плотных телец, болезнь пула накопления) Заболевание передается У отдельных боль ных имеется изолированный дефицит плотных телец, у других Ч де фицит плотных телец сочетается с другими дефектами, такими как аль бинизм (синдром или со стоянием (синдром При дефицита (дефиците плотных телец) нарушается выс вобождение веществ, которые в норме накапливаются в плотных тель цах Ч и В тромбоцитах повышено соотношение что обусловлено изменением соотношения метаболического и гранулярного пулов нуклеотидов. Превращение АТФ в инозинмонофосфат и происходит нормально, не нару шено также высвобождение АТФ. В тромбоцитах снижено содержание Патология звена гемостаза серотонина, кальция и пирофосфата, которые содержатся в плотных тельцах. В тромбоцитах снижены также про дукция простагландинов и и потенцирующий эффект простаг ландина на реакции высвобождения содержимого гранул. Вместе с тем тромбоциты сохраняют способность превращать кис лоту в метаболиты Клиническая Больные с дефицитом плотных телец в тромбоцитах (болезнью пула накопления) страдают геморрагическим диатезом, который может быть незначительным или умеренно выраженным. Наиболее характерными клиническими признаками болезни являются геморрагические высы пания на коже, носовые кровотечения, посттравматические или после операционные кровотечения, меноррагии.
Лабораторные данные Общий анализ крови. Может иметь место умеренное снижение коли чества тромбоцитов (не у всех больных). Количество эритроцитов и содержание гемоглобина обычно нормально, при частых кровотечени ях, обильных менструациях наблюдается анемия. Патоло гических отклонений со стороны лейкоцитов нет.
Исследование гемостаза. У больных отмечается удлинение времени кровотечения. Изучение функции тромбоцитов выявляет нарушение агрегации в присутствии коллагена и отсутствие второй вол ны в тестах с использованием адреналина и низких концентраций тромбина. Агрегация с нормальная.
Электронная микроскопия препаратов крови выявляет уменьше ние количества плотных гранул в тромбоцитах или опустошенные гранулы. Наряду с этим обнаруживаются морфологические измене ния в виде централизации органелл. Количество -гранул нормаль ное, не изменены.
Диагноз Диагноз этого вида сложен и основывается пре имущественно на специальных методах исследования, включающих изучение пула накопления (с помощью лю минесцентного выделения серотонина;
электронную мик роскопию;
проточную Синдром Синдром Германского-Пудлака Ч редкое наследственное заболевание, характеризующееся сочетанием дефици та плотных гранул тромбоцитов с альбинизмом (отсутствием пигмента в коже, радужке) и отложением пигмента церозина в ретикуло-эндо системе. В тромбоцитах при этом заболевании отсутствует Ч белок, который частично гомологичен с белками, на ходящимися в мембранах лизосом и меланосом (Nishibori, Cham, McNichol, 1993).
Диагностика болезней системы крови Клинически заболевание проявляется геморрагическим синдромом (кожные кровоизлияния, эпизодами нерезко выраженных кровотече ний различной локализации, альбинизмом (депигментация кожи), удлинением времени кровотечения. При тяжелом течении синдрома возможно развитие легочного фиброза и воспа лительных заболеваний толстого кишечника в связи с инфильтрацией легких и кишечника клеток, содержащих пиг мент церозин.
При электронной микроскопии обнаруживается резкое уменьше ние или даже отсутствие плотных и нормальное количество -гранул.
Синдром Чедиака-Хигаси Синдром Чедиака-Хигаси Ч врожденная патология, передающаяся путем и характеризующаяся дефектом фагоцитарной функции ре цидивирующими инфекциями, наличием гигантских цитоплазмати гранул в и лимфоцитах, отсутствием пигмента ции кожи и радужной оболочки (альбинизм). Одновременно у больных наблюдаются увеличение длительности кровотече ния, снижение содержания и увеличение соотношения АТФ и в тромбоцитах (признак дефицита функция при проведении тестов с АДФ, адреналином, коллагеном, кислотой нарушена, вторая волна агрегации отсутствует.
Указанные нарушения функции тромбоцитов обусловливают появле ние геморрагического синдрома различной степени выраженности.
На более поздних стадиях заболевания появляются с морфологией лимфоузлов, сходной с лим фомой, нейропатия.
Характерным клиническим проявлением синдрома Чедиака-Хигаси является альбинизм. Кожа, волосы, глаза больных значительно свет лее, чем у здоровых людей, обесцвечены. У многих больных волосы кажутся серебристыми, очень выражена светобоязнь.
Нарушенная фагоцитарная функция лейкоцитов обусловливает ча стые и рецидивдирующие инфекции у больных, чаще всего вызван ные стафилококками Синдром Вискотта-Олдрича Синдром Вискотта-Олдрича Ч синдром, ха рактеризующийся малой величиной тромбоцитов, рецидивирующими инфекциями и экземой. Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, наследуется по рецессивному типу, встречается с час тотой на 1 млн. новорожденных, болеют мальчики.
проявления Синдром Вискотта-Олдрича проявляется уже в первые недели жиз ни. Характерными являются геморрагический синдром на коже Патология звена гемостаза и видимых слизистых оболочках, носовые мелена);
частые, тяжело протекающие инфекции (гнойные отиты, пнев монии, бронхиты), экзема. В последующем симптоматика заболева становится еще более выраженной, дети отстают в росте, физи ческом развитии, наблюдаются длительные и тяжелые кровотечения (иногда после незначительных травм) и генерализованная, очень плохо поддающаяся лечению экзема;
присоединяются гнойничковые забо левания кожи.
Лабораторные данные Общий анализ крови. В анализе периферической крови обнаружива ют анемию характера, лейкоцитоз со сдвигом лейкоци тарной формулы влево, лимфопению, нию, увеличение СОЭ.
Тромбоцитопения бывает различной степени выраженности. Тром боциты больных маленькие (диаметр менее 2 мкм), псевдоподии име ются лишь у отдельных тромбоцитов.
Электронная микроскопия препаратов крови Ч выявляет большое количество маленьких тромбоцитов и сниженное количество или пол ное отсутствие -гранул, (плотных телец), митохондрий.
Исследование функционального состояния тромбоцитов. Продолжи тельность жизни тромбоцитов укорочена. Нарушены адгезия и агрега ция тромбоцитов.
Иммунологический анализ крови. Характерными являются увеличе ние содержания в крови и уменьшение нормаль ный или даже повышенный уровень Наряду с этим определяется увеличение уровня IgG в тромбоцитах. Характерно также снижение содержания в крови Следует отметить, что иммунологическая недостаточность развива ется постепенно и становится более выраженной по мере увеличения возраста больных.
Большинство больных умирает в раннем или дошкольном Наиболее частыми причинами смерти являются генерализованные ин фекции, геморрагический синдром.
Тромбоцитопении с отсутствием луча При с отсутствием луча также имеет место патология -гранул. Это заболевание описано выше.
Дефицит а- и У некоторых больных может одновременно иметь место дефицит плотных телец и -гранул (Weiss, Witte, Kaplan, 1979;
Weiss, Lages, При изучении агрегации тромбоцитов таких больных выявляется дефект первичной и второй волн агрегации, причем эти изменения более выражены, чем при изолированном дефекте плотных телец. Кли ническое течение заболевания аналогично клиническим проявлениям при дефиците плотных телец.
176 Диагностика болезней системы крови Дефект передачи рецептор-опосредованного сигнала и секреции секреции тромбоцитами биологически активных веществ может быть обусловлена патологией мембранных рецепторов к специ фическим агонистам или механизмами. Существу ют различные дефекты функции, характеризующиеся дефектами агрегации и секреции в пробе с аспирином.
Эта группа характеризуется удлинением време ни кровотечения, нормальным количеством тромбоцитов в перифе рической крови, нарушением агрегационной функции тромбоцитов в пробах с различными агонистами (снижение вторичной волны агре гации при применении адреналина и различные нарушения агрегации и секреции в пробе с коллагеном). Наряду с этим агрегация тромбоцитов и секреция нормальны в пробе с ристо Клиническая картина этой группы тромбоцитопатий довольно од нотипна и характеризуется умеренно выраженной геморрагической сыпью типа, кровоточивостью десен и других стых оболочек, умеренно выраженными кровотечениями различных локализаций, особенно после травм и оперативных вмешательств.
В настоящее время известны следующие клинические формы шения секреции активных веществ тромбоцитами.
Нарушение высвобождения арахидоновой кислоты Этот вид тромбоцитопатий характеризуется нормальной агрегацией тромбоцитов, нормальной продукцией тромбоксана и секреторным ответом тромбоцитов в пробе с экзогенной арахидоновой кислотой. В то же время наблюдаются нарушение гидролиза мембранной арахидо новой кислоты и снижение агрегации и секреторного ответа тромбоци тов, а также нарушение продукции тромбоксана в пробе с фосфатом, адреналином, коллагеном.
Дефицит Заболевание характеризуется нарушением агрегации и секреторно го ответа тромбоцитов на экзогенную кислоту, но в то же время наблюдается нормальная агрегация при использовании экзо генных простагландинов и Эти особенности изменения агрегации тромбоцитов обусловлены дефицитом фермента циклоокси геназы и обменом простагландинов.
Дефицит При этом виде тромбоцитопатий отсутствует агрегация тромбо цитов в пробе с арахидоновой кислотой и эндоперекисями про стагландинов. Продукция тромбоцитами тромбоксана снижена.
Тромбоциты пациентов с дефицитом тромбоксансинтетазы и цик лооксигеназы Синтезируют вместо тромбоксана увеличенное ко личество продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидо новой кислоты.
Патология звена гемостаза Нарушение ответа образуется в результате гидролиза кисло ты мембран и является главным активирующим фактором тромбоцитов. Существует наследственная форма харак теризующаяся патологией рецепторов. При этом обнару жена мутация аргинин лейцин в рецепторе 1994). В результате патологии рецептора тромбоксана нарушается активирующее влияние его на агрегацию тромбоцитов.
Нарушение мобилизации кальция Существует группа наследственных тромбоцитопатий, обусловлен ных нарушением механизма мобилизации кальция из мест его хране ния Ч плотных гранул. Вследствие такого дефекта нарушаются все виды агрегации тромбоцитов, в том числе в ответ на А23187.
Нарушение агрегации тромбоцитов, обусловленное патологией моби лизации кальция из плотных телец регистрируется с помо щью флюоресцентных зондов (Инда, Дефект активности тромбоцитов При этом виде тромбоцитопатий наблюдается патология 3-го тром боцитарного фактора, в результате чего нарушается образование ком плексов + фактор и тромбоцитарный фактор. В свою очередь указанные на рушения приводят к снижению образования тромбина и фибрина и нарушению свертывания крови.
У больных с дефектом коагулянтной активности тромбоцитов на блюдаются повышенное образование синяков на коже, нередко крово течения из носа и других локализаций, кровоточивость десен. Длитель ность кровотечения, адгезивная и функции тромбоцитов и количество тромбоцитов в периферической крови нормальные. Харак терны следующие нарушения нарушение теста генера ции нормализуемое добавлением тромбоцитов здоро вого человека;
нарушение потребления протромбина в процессе сверты вания крови;
увеличение времени свертывания крови.
Нарушение функции тромбоцитов смешанного генеза К этому виду наследственных тромбоцитопатий относится макро с врожденной нейросенсорной глухотой (синдром нера). При этом заболевании наблюдаются выраженная ния, увеличение размеров тромбоцитов, геморрагический синдром раз личной степени выраженности, нейросенсорная глухота и поражение почек. Предполагается, что при синдроме имеются дефекты продукции и созревания тромбоцитов, а также нарушения функции тромбоцитов смешанного генеза.
Клиническая симптоматика различных тромбоцитопатий очень сход на и для дифференциальной диагностики большое значение имеют лабораторные исследования (табл. 32).
Табл. 32. Лабораторные исследования при (Levine, 1999) Тесты Синдром Бернарда- Болезни пула накопления Нарушение механизма Сулье Количество тромбоцитов Умеренно выраженная Обычно нормальное Обычно нормальное Обычно нормальное или незначительная Морфология тромбоцитов Нормальная Нормальная;
у отдельных боль;
Обычно нормальная тромбоциты наблюдаются большие или малые тромбоциты Длительность кровотечения Увеличена Заметно увеличена Показатели вариабельны Обычно увеличена Ретракция сгустка Нормальная Нарушена Нормальная Нормальная Специфические тесты на активность Нормальные Патологические Обычно патологические Обычно 3-го пластиночного фактора патологические Тесты на адгезию тромбоцитов Нарушены Нарушены Нарушены Нарушены Агрегация тромбоцитов под Нормальная Нарушена Нормальная Нормальная ем в концентрации Агрегация тромбоцитов под влияни- Нормальная Нарушена Нарушена 2-я волна Нарушена 2-я волна I ем АДФ в концентрации 0.2-1 5 агрегации агрегации i Агрегация тромбоцитов под влияни- Нормальная Нарушена Нарушена Нарушена о ем суспензии коллагена и адреналина Агрегация тромбоцитов под влиянием Нарушена Нормальная Нормальная Нормальная ристоцетина S5< Пул накопления Нормальный Нормальный Снижен Нормальный Дополнительные лабораторные тесты Дефицит мембранного Снижение фибриногена Снижение количества плотных Соотношение I a GP тромбоцитов, отсут- телец;
увеличение соотношения нормальное ствие тромбоцитарно- нарушение агрега го ции тромбоцитов корригируется дефицит и добавлением тромбоцитов боль ных, леченных аспирином К Патология звена гемостаза Программа обследования больных с Изучение анамнеза, определение характера наследования заболе вания, выяснение времени начала заболевания (как правило, с ранне го обратить внимание на наличие геморрагического синдрома у родственников, а также на возможные родственные браки.
2. Определение наличия и характера геморрагического синдрома. Для патологии тромбоцитарного характерен тип геморрагического синдрома (лсиняки, на коже, слизистых;
носовые, кровотечения).
3. Общий анализ крови, подсчет количества и оценка морфологи ческих особенностей тромбоцитов.
4. Исследование костного мозга с оценкой количества и морфологи ческих особенностей 5. Исследование свертывающей системы крови (время свертывания, длительность кровотечения, индекс, активированное частичное время, содержание фибриногена, фак тора фон и других факторов свертывания).
6. Определение функциональной активности тромбоцитов, преж де всего агрегации тромбоцитов с помощью стандартных ров, ретракции сгустка (снижена при и нии Гланцмана).
7. Оценка состояния гранул. Измерение количества (по окраске или акридиновым оранжевым и секреции из (меченый серотонин или с помощью Из мерение секреции из -гранул (тромбоцитарного фактора 4 или с помощью иммунологических методов). Определение жания с помощью иммунологических методов.
8. Измерение высвобождения с помощью флюоресцентных зондов.
9. Определение мембранных тромбоцитарных с по мощью специфических моно- и антител с использо ванием радиоиммунного и анализа, поточной 10. Электронная микроскопия препаратов крови для определения дефицита - и -гранул, состояния лизосом, митохондрий.
Определение активности 3-го тромбоцитарного фактора при на активности тромбоцитов.
Приобретенные Лекарственно-индуцированное нарушение функции тромбоцитов Большое количество химических и биологически активных веществ способно функцию тромбоцитов. Это могут быть ионо структурные аналоги высокие концентра ции различных лекарственных препаратов, некоторые пищевые про дукты, такие как чеснок, красный перец, различные китайские расте ния, рыбий жир.
180 Диагностика болезней системы крови Список лекарственных веществ, функцию (агрега цию) тромбоцитов, приведен в табл. 33.
Табл. 33. Лекарственные вещества, агрегацию тромбоцитов Группы лекарственных Лекарственные средств Нестероидные Ацетилсалициловая кислота (аспирин), вольтарен противовоспалительные средства кислота, сулиндак, напроксен и ДР 2. Антибиотики Группа пенициллина (ампициллин, пенициллин,, Группа 3.
и др.
4 Гепарин, непрямые антикоагулянты 5 Стрептокиназа, тканевый активатор плазминогена, средства урокиназа, аминокапроновая кислота 6. Сердечно-сосудистые Антагонисты кальция и средства др.);
нитраты динитрат, нитроглицерин), натрия;
(пропранолол и 7. Декстраны 8. Психотропные флуфеиазин, лекарственные анестетики и др.) средства и анестетики 9 Средства для лечения онкозаболеваний средства Рентгеноконтраст вещества Нестероидные противовоспалительные средства Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Обладает выраженным действием. Механизм ан эффекта заключается в фермента цик Под влиянием происходит превраще ние арахидоновой кислоты в из которых затем образуются (простацик лин) и При этом основным конечным продуктом биосинтеза в тромбоцитах является (тромбоксан), резко стимули рующий агрегацию тромбоцитов и оказывающий сосудосуживающее Патология звена гемостаза действие, в сосудистой стенке Ч ингибирующий агрегацию тромбоцитов и обладающий сосудорасширяющим и коро нарорасширяющим действием.
Аспирин необратимо связывает и инактивирует в результате чего нарушается синтез тромбоксана и, следовательно, функция тромбоцитов. эффект аспи рина проявляется в суточной дозе от 50 до 320 мг. В этой дозе аспирин подавляет продукцию тромбоксана и не нарушает синтез на, более высокие суточные дозы могут образование про После приема аспирина инактивация цик и недееспособность тромбоцита сохраняется около 5 дней.
Другие нестероидные противовоспалительные средства также циклооксигеназу тромбоцитов, но этот эффект почти у препаратов, в отличие от аспирина, продолжается около 24 ч, и лишь у пироксикама Ч больше 72 ч.
Антибиотики антибиотики вызывают нарушение функции тромбо цитов, увеличивают длительность времени кровотечения и предраспо лагают к развитию геморрагического синдрома, особенно у больных с почечной недостаточностью или подвергшихся хирургическим вмеша тельствам. -лактамные антибиотики нарушают агрегацию тромбоци тов путем связывания с некоторыми тромбоцитар ной мембраны. При этом происходят их модификация с последующим нарушением связывания с агонистами, а затем высвобождение каль ция. Подавление агрегации тромбоцитов наступает через несколько дней лечения антибиотиками и сохраняется еще на протяже нии дней после прекращения приема препаратов. Предполагает ся, что мембрана мегакариоцитов повреждается так же, как и мембрана тромбоцитов.
Сердечно-сосудистые средства Установлен четкий эффект нитратов, антагонис тов кальция и Предполагается, что нитраты нару шают агрегацию тромбоцитов путем стимуляции синтеза эндотелием который тормозит агрегацию тромбоцитов. Антагонис ты кальция проявляют выраженный антиагрегантный эффект при на значении в оптимальных терапевтических дозах, но нет четких доказа тельств, что агрегация тромбоцитов нарушается за счет блокады каль циевых каналов.
Антиагреганты Существует большая группа препаратов, главным фармакологичес ким эффектом которых является антиагрегантный эффект. Наиболее широко известными являются аспирин (см. выше), пентоксифиллин рео-про.
182 Диагностика болезней системы крови повышает уровень что приводит к снижению активности внутриклеточного в тромбоцитах и подав лению их агрегации. Повышение уровня цАМФ под влиянием дамола обусловлено блокированием фосфодиэстера расщепляющей цАМФ до неактивной формы.
имеет механизм дей ствия такой же, как у Кроме того, он стимулирует (в высоких дозах) образование в эндотелии сосудов простациклина, ин агрегацию тромбоцитов. Механизм антиагрегантного дей ствия пентоксифиллина представлен на рис. 14.
Ибустрин селективно подавляя обра зование и агрегацию тромбоцитов, не влияя на синтез простациклина.
Механизм антиагрегантного действия окон чательно не изучен. Установлено, что под влиянием тиклопидина умень шается связывание фибриногена со специфическими мембранными рецепторами тромбоцитов Ч гликопротеинами GP Известно, что при агрегации тромбоцитов происходит взаимодействие тромбо цитов с обязательным участием фибриногена, который связывает Рис. 14. Механизм действия влияние на метаболизм в сосудистой стенке (по Мюллеру, 1981).
Патология звена гемостаза между собой. нарушает связывание фибриногена с мембранными рецепторами и таким об разом проявляет эффект.
Сходным механизмом действия обладают также (пла вике) и Антикоагулянты и средства Гепарин обладает не только но и антиагреган действием, которое обусловлено снижением под влиянием ге парина образования тромбина Ч агониста функций, а Также нарушением взаимодействия тромбоцитов с фактором фон Фибринолитические средства также оказывают эф фект, который можно объяснить следующим образом. Фибринолити ческие средства и др.) активируют плаз мин, который инактивирует гликопротеин GP вследствие чего нарушается взаимодействие тромбоцитов с фактором фон Виллебранда. Кроме того, нарушает метаболизм новой кислоты и вызывает лизис фибриногена, который обеспечивает в ходе агрегации взаимодействие между тромбоцитами.
Психотропные средства, в антидепрес санты, могут угнетать агрегацию тромбоцитов. Предполагается, что это может быть обусловлено подавлением метаболизма кис лоты в тромбоцитах.
Механизм действия окончательно не известен. Предполагаются следующие влияния на агрега цию тромбоцитов: 1) путем взаимодействия с фактором фон Виллеб ранда и фактором VIII свертывания;
2) покрытием сосудистого эндо телия молекулами при злоупотреблении алкоголем Установлено, что длительная экспозиция алкоголя подавляет высво бождение 3-го пластиночного фактора и нарушает агрегацию тромбоци тов Jenkins, Barradas, 1986). Кроме того, алкоголь ингиби рует продукцию в тромбоцитах. Клинически влияние алкоголя на функцию проявляется умеренно выражен ным геморрагическим синдромом, удлинением времени кровотечения.
Возможно развитие Прекращение злоупотребления алкоголем восстанавливает количество и функцию тромбоцитов.
Тромбоцитопатия при хронической почечной недостаточности Нарушение гемостаза при уремии носит комплексный характер и включает (нарушение адгезив ной и функции тромбоцитов) и нарушение свертываю щей способности крови. Предполагается, что дефекты функции тром боцитов связаны с накоплением при уремии кислоты, фенолов, средних молекул и натрия оксида. Большая роль в 184 Диагностика болезней системы крови развитии дисфункции тромбоцитов при уремии принадлежит анемии.
Уменьшение массы циркулирующих эритроцитов позволяет тромбо цитам свободно проникать в центр кровеносного что приводит к уменьшению взаимодействия тромбоцитов со стенкой сосуда. В норме тромбоциты постоянно заполняют все возможные пробелы между эн Нередко у больных уремией выявляются де фекты функции рецепторов и нарушается их взаимодействие с фибриногеном. Установлено также снижение в тром боцитах содержания цитозольного кальция (Ware, Clark, Smith, 1989), что обусловливает нарушение функционирования сократитель ных белков цитозольного тромбоцитов.
У больных уремией установлено повышение концентрации в крови L-аргинина (предшественника азота оксида) и цГМФ (вторичного мес азота оксида) а также азота оксида в тромбоцитах (Купе, Stockenhuber, Brenner, 1988), что позволяет предполагать роль эндоте лия (эндотелий синтезирует азота оксид) в развитии кровотечений при уремии (азота оксид тормозит агрегацию тромбоцитов).
Нарушение адгезивной и агрегационной функции тромбоцитов у больных уремией проявляется кожными геморрагическими сыпями, желудочно-кишечными кровотечениями, кровоизлияни ями в серозные полости, мышцы. После проведения сеансов гемодиа лиза геморрагический синдром значительно уменьшается при заболеваниях системы кроветворения при Геморрагический диатез может осложнять клиническое течение па рапротеинемических гемобластозов. болезни, макроглобу линемии Повышенная кровоточивость при этих заболе ваниях обусловлена различными механизмами. 1) и нарушением функции тромбоцитов;
2) свертываю щих факторов крови;
3) циркуляцией в крови бел ков, которые связываются со свертывающими факторами и формиру ют иммунные комплексы;
4) развитием гипервискозного синдрома Кровотечения наиболее характерны для и макрогло булинемии Вальденстрема.
Нарушение функции при парапротеинемических гемобластозах обусловлено неспецифическим взаимодействием пара протеинов с гликопротеинами тромбоцитарных мембран, что препят ствует связыванию фибриногена с фактором фон при заболеваниях У больных со злокачественными заболе ваниями (истинной хроническим лейко зом, миелофиброзом, синд ромом) часто наблюдаются изменения функции (адгезия, агрегация, высвобождение активных тромбоцитарных факторов) и морфологии Патология звена гемостаза тромбоцитов (уменьшение размеров, слабо выраженная зернистость).
Эти изменения тромбоцитов отражают дефект нарушения развития Установлено также снижение количества мембранного гликопротеинового рецептора тромбоцитов GP Предполагается, что в развитии нарушения функции тромбоци тов при заболеваниях имеет также значение сниженный уровень фракции фактора фон Вил Тромбоцитопатия при Синдром свертывания кро ви может сопровождаться Это обусловлено частич ной активацией тромбоцитов циркулирующим тромбином и увеличе нием количества продуктов деградации фибриногена и фибрина, кото рые конкурируют с фибриногеном в процессе связывания с рецептором GP мембране. Указанные факторы приводят к нарушению адгезии и агрегации тромбоцитов в фазе Тромбоцитопатия при системных аутоиммунных заболеваниях Тромбоцитопатия развивается у 50% больных сис темной красной волчанкой, причем тромбоцитопатия наиболее выра жена при тяжелой степени заболевания. Нарушения агрегации тромбо цитов обусловлены взаимодействием антител с гликопротеином GP Реже тромбоцитопатия подобного генеза может наблюдаться при других аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (ревматоидном артрите и др.).
Тромбоцитопатия может развиваться также при циррозах печени, злокачественных новообразованиях, при патологии щитовидной желе зы, лучевой болезни, дефиците витамина С. При этих заболеваниях тромбоцитопатия имеет обьино смешанный генез: токсическое воздей ствие на тромбоциты, нарушение развития мегакариоцитов.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕФИЦИТОМ ПЛАЗМЕННЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ (КОАГУЛОПАТИИ) НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ Наследственные Ч генетически обусловленные нару шения в системе свертывания крови, связанные с дефицитом или мо лекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания и уча ствующих в этом процессе компонентов систе мы (3. С. 1988).
Гемофилия А ~ Гемофилия А Ч наиболее часто наследственный ге моррагический диатез, в основе которого лежит дефицит плазменного фактора свертывания глобулина А) или его молекулярные аномалии.
Частота гемофилии А колеблется от 1 случая на 20 000 населения до 1 на 10 000 населения 1994), а по данным (1999) забо левание встречается с частотой 1 случай на 10 000 мужчин.
Гемофилией болеют только мужчины;
заболевание обусловлено повреждением гена, расположенного на Х-хромосоме и контролирую щего синтез антигемофильного глобулина А (фактора Обнару жено около 50 вариантов точечных мутаций и в области гена фактора Гемофилия передается рецессивным путем. Кондукторами (передатчиками) заболевания являются женщины. Если у мужчины, больного гемофилией и, следовательно, имеющего аномальную Х-хро мосому и нормальную Y-хромосому, и здоровой женщины с ными родятся девочки, то все они станут носителями гемофилии, потому что унаследовали одну аномальную от отца и одну здоровую Х-хромосому от матери. Сами же дочери этих родителей не заболеют гемофилией, потому что генетический дефект одной компенсируется второй здоровой Сыновья этих родителей не будут болеть гемофилией и не передадут ее следующему поколению, потому что они унаследовали от отца здоро вую Y-хромосому и здоровую Х-хромосому от матери.
Pages: | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ... | 8 | Книги, научные публикации