Лекции и обзоры

Вид материала

Лекции

Содержание Л. п. воронина Здравоохранение 5/2009 Здравоохранение 5/2009 Здравоохранение 5/2009

Подобный материал:

• Исключительные права на представленные обзоры принадлежат ао "Консультант Плюс", 10455.12kb.
• КонсультантПлюс: новое в российском законодательстве еженедельные обзоры, 3880.37kb.
• КонсультантПлюс: новое в российском законодательстве еженедельные обзоры, 7546.18kb.
• Медицинский Вестник Башкортостана регулярное рецензируемое научно-практическое медицинское, 99.43kb.
• Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики ( rejr, www rejr ru ) принимает, 36.23kb.
• Критерии оценки качества лекции, 33.79kb.
• CNews ru: Обзоры и обозрения, 50.89kb.
• Методическая разработка лекции для преподавателя тема лекции, 39.55kb.
• План лекций порядковый номер лекции Наименование лекции Перечень учебных вопросов лекции, 36.49kb.
• Аналитические обзоры, 416.63kb.

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ 5/2009

24

Лекции и обзоры

22. Чернуха Е. А. // Акушерство и гинекология.— 1997.—
    № 5.— С. 22—26.
    
23. Чернуха Е. А. Родовой блок.— М., 1999.
    
24. Edi-Osagie Е. С. О., Hopkins R. £., Ogbo V. et al. // Br. J.
    Obstet. Gynec—1998—Vol. 105, № 10.— P. 1070—1071.
    
25. Ellis H., Heddle RJ/Ibid.— 1977— Vol. 64, № 10.— P. 733—
    737.
    
26. Philipp E. Caesareans: An Explanation and Preparation.—
    London, 1988.
    
27. Pietrantoni M., Parsons M.T., O'Brien W.F. et al. // Obstet.
    Gynecol.—1991 — Vol. 77, № 2— P. 293—296.
    
28. Report of the RCOG Working Party on Prophylaxis Against
    Thromboembolism in Gynecology and Obstetrics.— London, 1995.
    
29. Stark M., Joel-Cohen J. // Int. J. Gynecol. Obstet— 1991 —
    Vol. 35, № 2— P. 107—113.
    
30. Stark M., Finkel A. R. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
    ВЫ— 1994— Vol. 53, № 2— P. 121—122.
    

31. Stark M., Joel-Cohen J., Ciobotaru A. // The 6^th meeting of European Association of Gynecologists and Obstetricians: Abstr.— Moscow, 1991.— P. 58.

Поступила 05.06.08.

CESAREAN OPERATION IN CURRENT OBSTETRICS O. A. Peresada, V. A. Shostak

A unified commonly accepted concept and technique for the cesarean operation does not exist. An attempt to consider the most actual problems connected with the cesarean operation such as extending the indications for the abdominal delivery, up-grading the operation technique, reducing the indications for hemotransfusions, optimizing the antibiotic prophylaxis and therapy, the postoperative patient conducting has been undertaken basing on the current obstetrics knowledge and understanding. Risk factors for pyoinflammatory complications development and the possibilities of perioperative antibiotic prophylaxis as well as of preventing thrombotic complications are described.


^ Л. П. ВОРОНИНА

ПРОБЛЕМА КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
В ПРАКТИКЕ ТЕРАПЕВТА

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Рак толстой кишки занимает четвертое место в мире среди всех впервые выявленных злокачественных но­вообразований после рака молочной железы, проста­ты и легких, составляя в среднем около 12%, причем заболеваемость резко возрастает, преимущественно в развитых странах. В современной онкологии под об­щим термином «колоректальный рак» (КРР) понимают злокачественные образования толстой кишки.

По данным ВОЗ, в мире ежегодно КРР заболевает более 600 000 человек, а умирает соответственно бо­лее 2/3. Вероятность заболеть раком после 50 лет уд­ваивается в течение каждого последующего десяти­летия и достигает пика к 75 годам. Отмечается резкий рост заболеваемости и смертности от КРР в возраст­ных группах до 34 лет и 45—49 лет. Прогнозируется, что в первые десятилетия наступившего тысячелетия КРР возникнет у каждого 16—17-го жителя планеты.

По многочисленным данным, у 60—70% больных с впервые диагностированным КРР опухоль выявляют в III—IV стадии. В США при первичной диагностике у 37% больных диагностируют рак без метастазов, у 28% — с регионарными метастазами, у 35% — с отдален­ными метастазами.

В результате поздней диагностики отдаленные ре­зультаты лечения КРР до сих пор остаются на уровне 70-х годов прошлого столетия. 5-летняя выживаемость после хирургического лечения рака ободочной и пря­мой кишки удерживается по-прежнему на уровне 50— 55%.

К наиболее часто встречающимся локализациям КРР относятся: сигмовидная кишка — 25%, слепая и восходящая — 25%, прямая — 20%. Чуть реже опу­холь встречается в поперечной ободочной кишке — 15%, ректосигмоидном отделе — 10% и практически

не встречается в нисходящей ободочной кишке — 5%. Карциному ободочной кишки чаще выявляют у жен­щин, рак прямой кишки — у мужчин. Сочетанные за­болевания (более чем одна опухоль) отмечают у 5% больных.

Рак толстой кишки является наиболее изученным на молекулярно-генетическом уровне новообразовани­ем. Предполагается, что карциногены воздействуют на эпителиальные клетки, побуждая их к пролиферации, а затем и к неконтролируемому росту. Таким образом, генетически восприимчивые клетки должны пройти многостадийный процесс.

В здоровой толстой кишке синтез ДНК и клеточ­ное деление происходят лишь в нижней и средней частях крипты. По мере миграции клеток к вершине они окончательно дифференцируются и прекращают деление. При опухолевом росте этого не наблюдает­ся. Следовательно, исходно высокая пролифератив-ная активность всегда предшествует развитию кар­циномы. Это можно отметить и при диффузном поли­позе, и при воспалительных заболеваниях толстой кишки. С точки зрения молекулярной генетики, опу­холевые клетки характеризуются наследственными фенотипическими особенностями, являющимися ре­зультатом количественных и качественных измене­ний в экспрессии генов.

Установлено, что колоректальные опухоли ассоци­ированы с комплексом генетических отклонений. Их можно разделить на три группы:

• изменения в протоонкогенах;
  
• утрата супрессорной генной активности в отно­
  шении опухоли;
  
• нарушения в генах, контролирующих построение
  и репликацию ДНК.
  

Необходимым условием для развития опухоли преж­де всего является геномная нестабильность — состоя­ние, при котором легко возникает потеря аллели, транс­локации и другие разнообразные мутации.

На промежуточном этапе роста аденомы к этому процессу присоединяется мутация протоонкогена K-ras, играющего важную роль в сигнальной трансдук-ции и нормальной регуляции клеточного роста. Прибли­зительно 65% спорадических колоректальных карци-

Лекции и обзоры

^ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ 5/2009

25


ном имеют активирующие точечные мутации в K-ras. Однако только этого будет недостаточно для прогрес-сирования опухоли в карциному. Далее следует утра­та аллелей в хромосомах 5q, 17p и 18q. В хромосоме 5q идентифицирован супрессорный ген АРС и его му­тация встречается в 60—80% спорадических карцином. Утрата АРС служит толчком для нерегулируемой про­лиферации и снижения апоптоза. Кроме того, мутация в АРС-гене приводит к нарушению клеточной адгезии через Е. cadherin. Следующим шагом в канцерогенезе является утрата супрессорного опухолевого гена на 18q хромосоме, что сопряжено с плохим прогнозом. Один из таких генов известен — это DCC. К другим супрес-сорным генам относится DPC4, участвующий в сиг­нальном пути через TGF-J3 рецепторы, а также р53 в 17р хромосоме, предотвращающий переход клеток с поврежденной ДНК из GI- в S-фазу клеточного цикла. Дилеция хромосомы 17р присутствует почти в 75% ко-лоректальных опухолей. Инактивация р53 — последний этап канцерогенеза.

Особенности аденокарциномы определяются ее локализацией. Опухоли слепой и восходящей кишки крупные и объемные, подвержены некрозу. Опухоли дистальных отделов толстой кишки чаще циркулярные, с изъязвлением, что обусловлено особенностями стро­ения фиброзной стромы и расположением лимфатичес­ких сосудов. При воспалительных заболеваниях тол­стой кишки они нередко распространяются в толще кишечной стенки (интрамурально). Гистологически кар­циномы толстой кишки — это аденокарциномы. Другие опухоли (меланомы, карциноиды, лимфомы и др.) встре­чаются менее чем в 5% случаев.

В большинстве случаев КРР развивается на осно­ве аденоматозных полипов. Риск злокачественного пе­рерождения аденоматозного полипа ободочной кишки во многом зависит от размера аденомы. При аденоме менее 1 см риск злокачественного перерождения не превышает 1%, при размере до 2 см — 8—9%, более 2 см — до 50%.

Выделяют три типа аденом.

1. Тубулярные аденомы обычно имеют ножку или
   выраженное основание, размеры редко превышают
   1 см. Они характеризуются чаще всего слабо выра­
   женной степенью дисплазии.
   
2. Тубулярно-ворсинчатые аденомы, как правило,
   крупнее по размерам. Степень дисплазии эпителия в
   таких полипах более выражена.
   
3. Ворсинчатые аденомы всегда крупнее (больше
   1 см в диаметре), в 50% случаев достигают размеров
   более 3 см. Поверхность такой аденомы при ощупы­
   вании мягкая. Ворсинчатая аденома — крайняя ста­
   дия процесса роста и степени дисплазии железистых
   полипов толстой кишки. В таких аденомах почти в
   10 раз чаще обнаруживают участки аденокарциномы.
   

В наблюдениях за темпом роста опухоли времен­ной интервал от возникновения аденомы до развития инвазивного рака оценен приблизительно в 7—12 лет.

В 40—50% случаев возможно одновременное воз­никновение аденом в нескольких участках кишки. Если кишка тщательно не обследована и не все одновре­менно возникшие образования удалены, сохраняется угроза дальнейшего роста оставшихся полипов и их

раковой трансформации. После удаления аденомы не исключается опасность развития неопластического процесса в дальнейшем. Предположительно частота поражений при аденомах составляет 30—40% и веро­ятность развития рецидивов может наблюдаться и че­рез 20—30 лет.

В числе других предрасполагающих факторов от­мечают язвенный колит и болезнь Крона, при которых риск развития рака связан с возрастом начала основ­ной болезни и ее длительностью.

Аденокарциномы могут расти годами до момента появления кишечных симптомов, хотя иногда обнару­живают скрытую кровопотерю. Кровотечение усили­вается по мере роста и изъязвления опухоли. Другие симптомы во многом определяются локализацией аде­нокарциномы. Опухоли в проксимальном отделе обо­дочной кишки до манифестации обычно достигают бо­лее крупных размеров. Поэтому одним из первых при­знаков может быть микроцитарная гипохромная ане­мия. Помимо прокрашивания кровью фекалий обна­руживают объемное образование в брюшной полос­ти. Обструкция наблюдается редко из-за больших раз­меров слепой и восходящей кишки, но сужение илео-цекального отверстия может привести к явлениям тон­кокишечной непроходимости. Левосторонние опухо­ли, обтурирующие просвет, всегда сопровождаются схваткообразными болями и нарушениями стула. У больного появляются запоры или частая дефекация маленькими порциями с выделением крови, тенезмы. Ректальные опухоли растут локально в мочевой пу­зырь, стенку влагалища или прилежащие нервные стволы. К поздним симптомам следует отнести про-межностную или крестцовую боль. Возможна ошибоч­ная диагностика в виде диагноза «дивертикулез», «синдром раздраженной кишки», «хронический ко­лит». Колоректальный рак следует исключать у каж­дого больного старше 40 лет с кровопотерей или ги-похромной анемией. Этим пациентам показана коло-носкопия как наиболее информативный метод диаг­ностики.

Прогноз заболевания определяется размерами опу­холи, ее локализацией, степенью инвазии, наличием и количеством пораженных лимфатических узлов, отда­ленными метастазами и другими факторами. Сегодня применяют классификацию опухолей по Дьюку и клас­сификацию TNM (tumor-node-metastasis).

Согласно классификации Дьюка стадию А опреде­ляют, когда опухоль ограничена слизистой оболочкой, стадию В — если опухоль распространяется в мы­шечную пластинку слизистой оболочки, но не вовлека­ет лимфатические узлы, стадию С — когда опухоль поражает лимфатические узлы.

Стадии колоректального рака по классификации TNM выглядят следующим образом:

• стадия 0 — карцинома in situ или инвазия lamina
  propria (T_isN₀M₀);
  
• стадия I — опухоль инвазирует подслизистую
  основу (Т^дМ,,) или мышечную оболочку (T₂N₀M₀);
  
• стадия II — опухоль проникает через мышечную
  оболочку в субсерозную (T₃N₀M₀), перфорирует висце­
  ральную брюшину или проникает в соседние органы и
  структуры (T₄N₀M₀);
  

^ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ 5/2009

26

Лекции и обзоры

• стадия III — любая степень проникновения опу­
  холи с метастазами в лимфатические узлы;
  
• стадия IV — любая инвазия кишечной стенки с
  метастазами или без метастазов в лимфатические узлы,
  но с доказательством наличия отдаленных метастазов.
  

N₁ — метастазы в 1—3 регионарных лимфатических узла, N₂ — метастазы в 4 узла и более.

Скрининговое исследование по колоректальному раку рекомендовано проводить всем лицам старше 50 лет. Рекомендовано ежегодное исследование кала на скрытую кровь, сигмоскопия каждые 3—5 лет и на­конец колоноскопия каждые 10 лет. Пациентам, у ко­торых родственники первой степени родства страда­ли раком, рекомендовано обследование с 40 лет. При этом колоноскопию можно проводить с интервалом в 3—5 лет. Пациентам с наследственным неполипозным колоректальным раком колоноскопия рекомендована каждые 2 года, а после 40 лет ежегодно. Скрининг начинают с 25 лет или на 10 лет раньше возраста за­болевания наиболее молодого родственника. Больным с отягощенным анамнезом net полипозу скрининг мож­но проводить уже с 12 лет в виде сигмоскопии каж­дые 1—2 года. Тем, кто был прооперирован по пово­ду рака, колоноскопию следует проводить спустя год, повторную — через 3 года, 5 лет и т. д.

Лечение при большинстве КРР хирургическое, цель которого — широкая резекция пораженного сегмента кишки с удалением дренирующих лимфатических со­судов. Распространенность резекции определяют кро­воснабжением и распределением регионарных лимфа­тических узлов. Операцию проводят вне зависимости от возраста больного, хотя в части случаев приходит­ся ограничиваться паллиативным вмешательством из-за запущенности заболевания или иных медицинских проблем.

Больным колоректальным раком назначают химио-и лучевую терапию. Адъювантная химиотерапия пока­зана больным с высоким риском рецидива, то есть тем, у кого до операции опухоль прорастала серозную обо­лочку или имелись метастазы в лимфатические узлы. Таким пациентам проводят химиотерапию 5-фторура-цилом и лейковарином. Используют схему клиники Мейо (5-фторурацил 425 мг/м² + лейковарин 20 мг/м² в 1—5-й день каждой недели в течение месяца) или Ро­зуэлла Парка (500 мг/м² + лейковарин 500 мг/м² в те­чение 6 нед с 2-недельным перерывом). Частота реци­дивов в течение 5 лет снижается с 60 до 40%. При IV стадии рака применяют тройную терапию, включающую иринотекан (15 мг/м²), 5-фторурацил (500 мг/м²) и лейкова­рин (20 мг/м²), еженедельно в течение месяца с 2-недель­ным перерывом. Для лечения метастазов в печени обыч­но проводят инфузии 5-фторурацила или флоксуридина.

Учитывая социальную, медицинскую и экономичес­кую значимость проблемы КРР, все большее значение в мире приобретает реальная профилактика этой пато­логии. Сюда относятся скрининговые обследования по выявлению предопухолевых заболеваний кишечника, прежде всего полипов толстой кишки, и их своевре­менное удаление. Большое значение имеет активное лечение воспалительных заболеваний толстой кишки — язвенного колита и болезни Крона, при которых вы­сок риск развития опухоли.

Эпидемиологические исследования показали, что риск возникновения КРР можно снизить при соблюде­нии ряда факторов. Так, калорийность диеты оказыва­ет существенное влияние на риск развития КРР, кото­рый повышается на 2,3% с потреблением в течение дня каждых 100 калорий. Также установлена четкая зависимость между количеством потребляемого жира, красного мяса и концентрацией желчных кислот в кале. Увеличение потребления животного жира с 62 до 152 г в сутки вызывает значительное повышение содержа­ния желчных и жирных кислот в кале. Концентрация желчных кислот в кале у различных групп населения коррелирует с риском развития рака толстой кишки. Так, в экспериментах по индукции мутаций на бактериаль­ных клетках и дрозофилах достоверно показано нали­чие мутагенной активности у дезоксихолевой и лито-холевой кислот. Установлена способность вторичных желчных кислот усиливать мутагенность известных канцерогенов, что позволяет рассматривать эти кисло­ты как кокарциногены. Ряд микроорганизмов могут трансформировать желчные кислоты в прямые канце­рогены, способные реагировать с ДНК колоноцитов.

В последние годы появились интересные экспери­ментальные и клинические данные по протективному действию урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК) при раке толстого кишечника. Препараты УДХК выпускают в капсулах по 300 мг и 250 мг.

За последнее время спектр показаний к назначе­нию холудексана (УДХК 300 мг) существенно расши­рился за счет включения заболеваний билиарного трак­та, печени, желудка, пищевода и других органов.

Если раньше УДХК применяли при таких патологи­ях, как первичный билиарный цирроз, постхолецистэк-томический синдром, ЖКБ, алкогольная болезнь пече­ни, неалкогольные стеатогепатиты, вирусные гепатиты, то в последнее годы УДХК стали назначать с целью химиопрофилактики онкологических заболеваний же­лудочно-кишечного тракта, в том числе при аденома-тозных полипах, язвенном колите, врожденном наслед­ственном полипозе, у пациентов с первичным билиар-ным циррозом, а также при первичном склерозирую-щем холангите. УДХК при данных состояниях назнача­ют в максимальной дозировке на кг/массы тела на про­должительный период времени.

В ряде исследований доказано снижение частоты развития КРР на фоне приема УДХК.

Экспериментально установлено, что УДХК участву­ет в патогенезе КРР посредством влияния на процес­сы пролиферации, дифференцировки и апоптоза коло­ноцитов. В то время как дезоксихолиевая кислота вы­зывает активацию транскрипционного фактора NF-кВ и активирующего протеина АР-1, способствуя развитию KPR на фоне приема УДХК отмечается ингибирование данных субстанций и канцеробразующих ферментов. Положительные результаты наблюдались у пациентов с аденомами высокой степени дисплазии и у лиц с воспалительными заболеваниями кишечника.

Доказано, что частота развития КРР обратно про­порциональна объему выделяемого стула, а объем стула зависит в основном от потребления пищевых волокон. Так, потребление 18 г клетчатки в сутки при­водит к увеличению объема кала на 150 г и более, а

^ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ 5/2009

Лекции и обзоры

27


это снижает риск развития КРР на 30%. Добавление к рациону 13—15 г в сутки клетчатки в виде отрубей сни­жает пролиферацию ректального эпителия у группы больных, ранее перенесших резекцию кишки по пово­ду рака.

Только за 50 лет жизни человека по кишечнику про­ходит около 1300 г канцерогенов. Клетчатка способ­ствует увеличению скорости движения каловых масс по кишечнику, что снижает длительность соприкосно­вения канцерогенов с эпителием кишки, а ее полиме­ры связывают токсические вещества и предотвраща­ют их контакт со слизистой оболочкой. Пищевые во­локна снижают активность ферментов кишечной фло­ры, вызывают снижение рН, способствуют уменьше­нию роста гнилостных бактерий. Множество факторов доказывают участие микрофлоры (особенно гнилост­ных бактерий) в канцерогенезе. Наиболее частой лока­лизацией злокачественных новообразований является нисходящая и прямая кишка, то есть те отделы, кото­рые наиболее обильно колонизированы микроорганиз­мами. У всех больных КРР и лиц из группы повышен­ного риска в содержимом толстой кишки нарушен сим-бионтный состав микробной флоры с преобладанием клостридий, пептококков, вейоллонел, эубактерий. Так, у стерильных животных и животных, леченных антиби­отиками, при введении канцерогена с пищей частота экспериментальных раков значительно меньше по сравнению с обычными животными, находившимися на этой же диете.

За счет ферментации клетчатки бактериями толстой кишки образуются летучие жирные кислоты, которые защищают ее стенку от повреждения дезоксихолевой кислотой. Короткоцепочечные жирные кислоты представ­ляют собой энергетический субстрат для слизистой обо­лочки толстой кишки. Они оказывают антипролифера-тивный и дифференцирующий эффект на колоноциты, кроме того, за счет образования этих кислот снижается рН, что приводит к ингибированию ферментов, катали­зирующих образование высокотоксичных вторичных желчных кислот из менее токсичных первичных. В этой связи дискутируется вопрос о холецистэктомии и пост-холецистэктомическом синдроме. Существует мнение об этой патологии как о факторе, способствующем раз­витию КРР. Однако четких доказательств в пользу дан­ного предположения пока не получено.

Снижению заболеваемости КРР способствует отказ от курения, уменьшение или полный отказ от приема алкоголя, регулярная физическая активность, контроль массы тела.

С учетом патогенетических механизмов развития КРР, широко исследуется эффективность пробиотиков в профилактике опухолей. Показано, что пробиотики (препараты, содержащие нормальную микрофлору человека), обладают антиканцерогенным эффектом за счет обеспечения баланса микробной флоры, регуля-

ции клеточной пролиферации и апоптоза колоноцитов, снижения концентрации токсинов, канцерогенов, кан-церобразующих ферментов, подавления протеолитичес-кой флоры.

Например, курсовое применение Лацидофила-WM в дозе 1—2 капсулы 3 раза в день обеспечивает ко­лонизацию желудочно-кишечного тракта лактобакте-риями. Это также создает условия для роста нормаль­ной микрофлоры, уменьшает количество условно-па­тогенных бактерий и способствует профилактике КРР. Данный препарат является оригинальной разработкой канадского института Розелл, специализирующегося с 1934 г. на исследовании пробиотиков и их влияния на здоровье человека. Лацидофил-WM представляет собой сочетание штаммов lactobacillus acidophilus Rosell-52 и lactobacillus rhamnosus Rosell-11, облада­ющих особыми свойствами. Данный препарат явля­ется максимально безопасным, так как содержит пред­ставителей исключительно нормальной микрофлоры. Подобная комбинация штаммов способствует выра­женной антагонистической активности в отношении широкого спектра патогенной и условно-патогенной микрофлоры.

В рамках направления канцерпревенции в гастро­энтерологии происходит поиск и внедрение новых вы­сокоэффективных препаратов, таких как «Холудексан 300», «Лацидофил-WM». Проводятся активные между­народные постмаркетинговые исследования данных препаратов, благодаря которым отслеживают резуль­таты их применения, а также эффективность и безопас­ность в ежедневной клинической практике.

Использованная литература

1. Аруин Л. И. Морфологическая диагностика болезней же­
   лудка и кишечника.— М., 1998.
   
2. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лече­
   ние / Под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова.— М., 2006.
   
3. Колоректальные новообразования / Под ред. М. Стирн-
   са.— М., 1988. /•
   
4. Основы колопроктологии / Под ред. Г. И. Воробьева.—
   Ростов н/Д., 2001.
   
5. Ривкин В. Л. Руководство по колопроктологии.— М., 2001.
   
6. Румянцев В. Г. Болезни толстой кишки и аноректальной
   области.— М., 2007.
   
7. Reid G. etal. //J. Clin. Gastroenterol.— 2003.— Vol. 37, № 2 —
   P. 105—118.
   
8. JemalA., Murray Т., WardE. etal. //J. Clin.— 2005.— Vol. 55 —
   P. 10—30.
   
9. Bernstein С N. // Am. J. Gastroenterol.— 2004.— Vol. 99.—
   P. 1636—1637.
   

Поступила 26.02.09.

PROBLEM OF COLORECTAL CARCINOMA IN THERAPIST'S PRACTICE

L P. Voronina

The colorectal carcinoma various localizations are discussed and the genetically determined factors are considered. Certain schemes of chemo- and radiotherapy are analyzed and some drugs are recommended.