Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки – медицине
| Вид материала | Программа |
- Российская академия наук Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные, 3754.56kb.
- Распоряжение Президиума ран от 23 сентября 2008 г. №10104-653 "Об утверждении Порядка, 422.29kb.
- Тезисы докладов, 4952.24kb.
- Тезисы докладов, 3726.96kb.
- Программа фундаментальных исследований Президиума ран фундаментальные науки медицине, 320.86kb.
- Программа фундаментальных исследований Президиума ран, 3259.61kb.
- Программа фундаментальных исследований президиума ран «Биоразнообразие» 2005-2008,, 173.94kb.
- Программа отчетной конференции по программе фундаментальных исследований Президиума, 123.52kb.
- Всероссийский симпозиум «Экология мегаполисов: фундаментальные основы и инновационные, 8.63kb.
- Научный журнал "Вопросы филологии" Оргкомитет: Сопредседатели, 47.73kb.
1) Институт биофизики клетки РАН, Пущино
2) Больница Пущинского научного центра РАН, Пущино
Характерной особенностью болезни Альцгеймера (БА) является длительная бессимптомная фаза ее развития. Это обстоятельство практически исключает возможность исследования механизмов возникновения и ранней диагностики этого заболевания в клинике, и только использование адекватных моделей на животных позволяет решить эти вопросы. Однако подавляющее большинство существующих в настоящее время моделей воспроизводят в основном поздние, а не начальные «доамилоидные» стадии заболевания. На протяжении последних лет нами разрабатывается модель спорадической формы БА на бульбэктомированных (БЭ) мышах. Удаление обонятельных луковиц у животных вызывает специфический нейродегенеративный процесс, сопровождающийся массовой гибелью нейронов в структурах мозга, которые поражаются и при БА. При этом наблюдается возрастание уровня мозгового бета-амилоида, холинергический дефицит и потеря пространственной памяти. Однако в мозге БЭ мышей были обнаружены лишь единичные бляшкоподобные образования, взаимодействующие с моноклональными антителами к бета-амилоиду и окрашиваемые тиофлавином S. По-видимому, это обусловлено особенностями первичной структуры бета-амилоида мышей, отличающегося тремя аминокислотными остатками от структуры человеческого белка и способностью к образованию фибрилл. Поэтому мы исследовали эффекты удаления обонятельных луковиц у морских свинок, первичная структура бета-амилоида которых полностью идентична структуре человеческого бета-амилоида. У БЭ морских свинок наблюдался не только подъем мозгового уровня бета-амилоида, но и многочисленные мозговые экстра- и внутриклеточные депозиты на фоне резкого ухудшения пространственной памяти. Полученные данные явились необходимым звеном в доказательстве валидности модели БА на БЭ животных и важности нарушений в обонятельной системе в генезе БА.
Уникальной особенностью данной модели является наличие бессимптомного периода, когда развитие нейродегенерации сдерживается компенсаторными механизмами, в частности, активацией нейрогенеза. В иммуногистохимических исследованиях установлено, что в мозге БЭ животных через 4 недели после операции усиливается процесс включения бромдиоксиуридина в ДНК нейрональных клеток, что является доказательством активации пролиферативной активности в мозге на фоне нейродегенерации. Эти данные послужили отправной точкой к исследованию возможности предотвращения развития нейродегенерации у БЭ мышей путем трансплантации в их мозг фетальной ткани обонятельной луковицы, для которой характерен нейрогенез в течение всей жизни организма и крайне низка вероятность малигнизации. В результате исследования было обнаружено, что трансплантация в неокортекс эмбриональных клеток способствует восстановлению пространственной памяти у БЭ животных, вызывает в пораженных структурах мозга увеличение клеточной плотности и процент нормально функционирующих нейронов наряду со снижением выраженности таких клеточных патологий как пикноз, кариолизис и цитолиз. Все это позволяет рассматривать трансплантацию фетальных клеток обонятельной луковицы как один из перспективных подходов к лечению БА на основе клеточной терапии.
Для доказательства связи нарушения обоняния и БА была начата работа по изучению состояния обонятельной чувствительности у трансгенных животных линии B6C3-Tg(APP695)85Dbo Tg(PSEN1)85Dbo, несущих мутированные гены белка-предшественника бета-амилоида и пресенилина1 человека и являющихся общепринятой моделью наследственной формы БА, в сопоставлении с уровнем пространственной памяти в разные возрастные периоды. Было установлено, что Tg(+/-) и контрольные неTg(-/-) животные не различаются пороговой чувствительностью к раствору масляной кислоты на протяжении первых четырех месяцев жизни. Однако уже в 6 месяцев обнаруживается ослабление обонятельной чувствительности только в группе трансгенных животных, выраженность которого нарастает с возрастом. Интересно отметить, что нарушение пространственной памяти у Tg(+/-) мышей впервые обнаруживается только в 8 месяцев. Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение обонятельной чувствительности у Tg(+/-) мышей опережает проявление дефицита памяти и может рассматриваться как один из ранних маркеров развития патологического процесса. Возможности использования показателей обонятельной чувствитель-ности к разным запахам для диагностики некоторых форм деменции было посвящено исследование, проводимое совместно с врачами Больницы Пущинского научного центра РАН. Для объективизации этих исследований был разработан подход количественной оценки реакций ЭЭГ на предъявление различных одорантов.
Полученные данные позволяют выдвинуть новое представление об участии обонятельных луковиц в генезе БА. Специфика нарушений обонятельной функции может быть положена в основу разработки ранней диагностики БА, чему и предполагается посвятить дальнейшие исследования.