Geum.ru

Данная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций

Вид материалаДокументы
Подобный материал:

Бондронат в лечении злокачественных новообразований



Русский медицинский журнал. – 2006. – Том 14, №14. – С.1036-1041.






Данная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.

Проявление способности опухоли к метастазированию свидетельствует о прогрессии болезни и обнаруживается на определенном этапе развития первичной опухоли. Время от возникновения опухоли до появления способности к метастазированию подчиняется законам прогрессии и индивидуально не только для каждого вида опухоли, но и для каждого больного.

Некоторые злокачественные опухоли, особенно эпителиальной природы, имеют в качестве «излюбленного» места локализации метастазов костную систему: рак молочной железы, предстательной железы, легкого, почки, щитовидной железы. Современные подходы к лечению метастазов в кости определяются многими параметрами, главными из которых являются локализация и гистологическая форма первичной опухоли [1].

Чаще всего в кости метастазируют рак молочной железы и рак простаты, что может отражать как высокую частоту этой патологии, так и длительность течения этих заболеваний. Вероятно, существуют и другие причины такой предрасположенности опухолей определенной локализации к метастазированию в кости. Из других опухолей, часто метастазирующих в кости, следует отметить рак почки, рак щитовидной железы, рак легкого и множественную миелому.

Основные клинические проявления костных метастазов характеризуются тетрадой симптомов: боль, патологические переломы, компрессия спинного мозга и гиперкальциемия, что в значительной степени определяет тяжесть состояния больного, а в ряде случаев является причиной смерти. Раннее выявление и лечение метастазов в костях обеспечивает максимальное повышение качества жизни пациента и его функциональную активность. 

Современный подход к противоопухолевому лечению метастазов в костях отличается мультидисциплинарностью, которая включает в себя системную противоопухолевую терапию (химиотерапию, гормональную терапию), облучение и паллиативные хирургические методы лечения [2].

Лечение в большинстве случаев носит паллиативный характер. Основной целью проводимого лечения является уменьшение болевого синдрома, сохранение функциональной активности и, следовательно, улучшение качества жизни. Хирургическое лечение показано для удаления солитарных метастазов в кости и в случае развития компрессии спинного мозга или патологических переломов. Локальная лучевая терапия быстро облегчает болевой синдром у 60–80% больных, но обладает серьезными побочными эффектами, такими как миелосупрессия, что не позволяет проводить ее в ряде случаев, особенно у пациентов с рецидивирующими болями и множественными симптоматическими метастазами. Применение радиоактивного стронция–89 также ассоциировано с выраженным угнетением функции костного мозга. Учитывая все более расширяющиеся показания к проведению химиотерапии у больных раком предстательной железы, миелосупрессия является крайне нежелательной.

Несомненные перспективы в паллиативном лечении больных с метастазами в кости (особенно остеолитического характера) открывает использование бисфосфонатов.

В общей схеме комплексной противоопухолевой терапии бисфосфонаты представляют новый и отличный от предыдущих подход в терапии.

Опухолевые клетки могут секретировать серию костерезорбирующих цитокинов, таких как ПТГ–П (паратиреоидный гормон–ассоциированный белок), интерлейкинов, простагландинов и др, которые стимулируют остеокласты к костной резорбции и создают благоприятные условия для локальной инвазии опухолевых клеток. В результате остеолизиса высвобождаются факторы роста опухоли, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток [1].

Выделяют два основных вида костных метастазов: остеолитические и остеобластические. При остеолитических метастазах (например, при раке почки, миеломной болезни) активность остеокластов, отвечающих за резорбцию костной ткани, резко повышена. В нормальных условиях повышение активности остеокластов компенсируется одновременным увеличением активности остебластов, синтезирующих костную ткань. Однако по непонятным до конца причинам этого не происходит и остеобласты остаются в неактивном состоянии. Это приводит к повышенной резорбции костной ткани. Для рака простаты характерными являются остеобластические поражения. Несмотря на то, что костные метастазы при раке простаты характеризуются повышенным синтезом костной ткани, они также сопряжены с резко выраженной активизацией остеолизиса. В результате нарушения взаимодействия между остеокластами и остеобластами и соответственно нарушения баланса между процессами синтеза и лизиса нарушается нормальный процесс обновления костной ткани, а вокруг опухолевых клеток формируются участки патологической ткани значительно меньшей прочности.

Точный механизм формирования остеобластических метастазов до конца не ясен, но предполагается, что опухолевые клетки выделяют биологически активные вещества, стимулирующие остеобласты. Так, например, клетки рака простаты продуцируют целый ряд факторов роста, включающих фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста бета–2 (TGF–b–2), паратгормон, ассоциированный протеин (ПТГ–П), эндотелин–1 и др. Данные вещества являются потенциальными медиаторами усиленного синтеза костной ткани остеобластами. Опухолевые клетки также продуцируют целый ряд биологически активных субстанций, включающих ПТГ–П, которые непосредственно или опосредованно положительно влияют на остеолитическую активность остеокластов. В свою очередь, в процессе резорбции остеокласты выделяют несколько растворимых факторов, таких как интерлейкин–6 (ИЛ–6) и TGF–b–2, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. Таким образом, патологический цикл замыкается.

Несмотря на усиление остеосинтеза, именно повышенная резорбция костной ткани является патогенетической основой развития гиперкальциемии, болевого синдрома и патологических переломов. Интересно, что уровень резорбции коррелирует с интенсивностью боли и риском развития костных осложнений. Поэтому ключевой целью профилактики и лечения вышеуказанных осложнений является восстановление нормального костного метаболизма путем блокирования избыточного остеолизиса. Следует отметить, что гормональная терапия, проводимая по поводу рака предстательной или молочной железы, самостоятельно может приводить к развитию остеопороза.

Установление основных этапов патогенеза костных метастазов послужило основанием для создания препаратов, обладающих способностью оказывать влияние не столько на метаболизм самой опухоли, сколько на костный обмен, нарушенный опухолевым процессом [3]. Подобными свойствами обладают бисфосфонаты. Они явились первыми специфическими средствами для лечения метастазов в кости, представляя собой стабильные аналоги природных неорганических фосфатов.

Механизм их действия сложен и до конца не ясен. С одной стороны, бисфосфонаты проникают в костную ткань, концентрируются вокруг остеокластов, создавая при этом высокую концентрацию в лакунах резорбции, захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани со снижением секреции лизосомальных ферментов. Другой эффект бисфосфонатов заключается в апоптозе остеокластов, что подтверждается появлением особых изменений в клетке и структуре ядра. Одновременно отмечается потеря клетками–предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что приводит к уменьшению числа остеокластов. Кроме того, бисфосфонаты действуют на остеобласты и макрофаги в зоне костной резорбции, ингибируя синтез остеокласт–стимулирующих факторов [2].

Бисфосфонаты являются синтетическими органическими аналогами молекулы пирофосфата, обладающими большей стабильностью и устойчивостью к энзиматическому гидролизу остеокластами. После парентерального введения бисфосфонаты транспортируются кровью в места активной перестройки костной ткани, где они прочно связываются с минеральным матриксом кости. В процессе резорбции остеокласты поглощают бисфосфонаты, что приводит к нарушению ряда крайне важных внутриклеточных реакций, регулирующих морфологию, функционирование и выживание остеокластов, а следовательно – к ингибированию процесса резорбции костной ткани.

Варианты строения молекулы бисфосфонатов обусловливают их различную активность. Первое поколение бисфосфонатов (этидронат, клодронат и тилудронат) не содержат в своей структуре атомов азота. Данные соединения метаболизируются внутриклеточно остеокластами до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ибандронат, памидронат, резидронат и золедроновая кислота) обладают уникальной способностью блокировать синтез мевалоната, необходимого для поддержания цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов. Последние являются более сильными ингибиторами активности остеокластов и остеолизиса, чем не содержащие азот соединения.
Механизм действия бисфосфонатов заключается в цитостатическом и цитолитическом эффекте по отношению к остеокластам, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью. Азотсодержащие бисфосфонаты, кроме того, обладают способностью препятствовать созреванию остеокластов из клеток предшественников. Бисфосфонаты также ингибируют активность остеокластов опосредованно, модулируя сигналы от остеобластов к остеокластам.
Следует отметить, что бисфосфонаты целенаправленно действуют в очагах остеолитической деструкции костей, наблюдаемой при метастатическом поражении скелета, а также метаболических нарушениях (остеопорозе).

Рассмотрим некоторые из основных представителей бисфосфонатов, наиболее часто применяемых в повседневной практике.

Представителем первого поколения бисфосфонатов является клондроновая кислота. Из особенностей применения этого препарата следует отметить, что при пероральном приеме отмечается низкая абсорбция из желудочно–кишечного тракта. Не более 1–3% попадает в кровяное русло. Большой проблемой является также взаимодействие с препаратами или продуктами с высоким содержанием кальция (антациды) или другими двухвалентными ионами металлов. Эти вещества, связываясь с клондронатом в желудочно–кишечном тракте, значительно снижают его эффективность. Часто сообщается о желудочно–кишечных осложнениях (дискомфорт, боли в области желудка, диарея, запоры) при приеме препарата внутрь в дозе 1600 мг в сутки. Однако в контролируемых исследованиях частота встречаемости этих побочных явлений не была выше показателей в группе больных, получавших плацебо [4]. Клондронат необходимо вводить медленно (в течение 2–3 часов), так как быстрая инфузия может сопровождаться внутрисосудистым связыванием кальция, что сопряжено с образованием нефротоксических комплексов и может привести к развитию острой почечной недостаточности.
Памидроновая кислота – бисфосфонат второго поколения, содержащий в составе своей молекулы один атом азота. Присутствие азота в боковой цепи объясняет механизм действия, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что приводит к их апоптозу [5]. Памидронат рекомендуется применять в дозе 60–90 мг в виде 4–часовой внутривенной инфузии 1 раз в 21 день. Многочисленные исследования показали, что доза в 90 мг позволяет достичь нормокальциемии более чем у 90% пациентов. Несмотря на доказанный дозозависимый эффект, более высокие дозы памидроната не применяются из–за большого числа побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного тракта. Эффективность лечения зависит от ряда факторов. Оказывается, что циркулирующий в крови ПТГ–П влияет на величину ответа, так как стимулирует почечную тубулярную реабсорбцию кальция. Поэтому больные с повышенным уровнем ПТГ–П отвечали на введение памидроната в меньшей степени, чем пациенты, у которых этот белок не был обнаружен. Результаты исследований с клондронатом и памидронатом выявили достоверное снижение частоты проявлений осложнений при пролонгированном применении памидроната и клодроната [6].

Золендроновая кислота – гетероциклический бисфосфонат III поколения, в имидазольном кольце боковой цепочки которого 2 атома азота, расположенных в противоположных позициях. Особенность молекулярного строения определяет более высокий потенциал золендроновой кислоты по сравнению бисфосфонатами первого и второго поколений. В исследованиях in vitro и in vivo на животных установлена способность препарата ингибировать рост клеток эндотелия, с чем связывают возможный антиангиогенный эффект [7].

Кроме прямого действия золендроната на остеокласты и резорбцию костной ткани, последний потенциально имеет противоопухолевое действие, заключающееся в ингибировании пролиферации и индуцировании апоптоза опухолевых клеток. Золендронат также может препятствовать появлению метастазов, предположительно за счет ингибирования инвазии экстраклеточного матрикса опухолевыми клетками. Так как высвобождение костных факторов роста и цитокинов в процессе остеолизиса привлекает клетки рака, то ингибирование костной резорбции может влиять на развитие и прогрессирование костных метастазов. Ряд работ свидетельствует, что комбинация золендроната со стандартными противоопухолевыми препаратами (таксаны, тамоксифен, дексаметазон) приводит к синэргическому усилению апоптоза злокачественных клеток.

Таким образом, доклинические данные указывают, что золендронат потенциально может влиять на опухолевый процесс и выживаемость.

Рекомендуемая доза золендроната составляет 4 мг один раз в 28 дней; эту дозу инфузируют в течение 15 минут. В период терапии пациентам следует назначать кальций и витамин D с целью предотвращения транзиторной гипокальциемии и повышения уровня паратиреоидного гормона, являющегося следствием гипокальциемии. Многие авторы отмечают, что несмотря на удобство применения 15–минутной инфузии золендроната, часто развиваются осложнения, связанные с нефротоксичностью и гипокальциемией. Были проведены исследования по изучению нефротоксичности золендроновой кислоты у пациентов со злокачественными новообразованиями. У всех пациентов повышался уровень креатинина в более чем в 2 раза по сравнению с нормой [8]. Клиника почечной недостаточности в среднем развивалась на 56–е сутки приема золендроновой кислоты. У 25% пациентов почечная недостаточность развилась на 11 сутки после 1 приема золендроната [9]. Многие исследователи рекомендуют для профилактики подобных осложнений тщательно контролировать почечную функцию перед каждым введением золендроната, вводить препарат после адекватной регидратации и приостанавливать лечение при ухудшении сывороточных показателей мочевины и креатинина [8,9].

В ряде рандомизированных двойных слепых исследований эффективность золедроновой кислоты в отношении повышения минеральной плотности костной ткани у больных с гиперкальциемией и снижения частоты метастазов злокачественных опухолей в кости и патологических переломов была не только подтверждена, но также была выявлена большая ее эффективность в снижении болевого синдрома больных с метастазами в кости скелета по сравнению с памидронатом [10–21].

Бондронат (ибандроновая кислота) относится к третьему поколению бисфосфонатов, которые считаются мощными препаратами и назначаются в дозах, не влияющих на минерализацию костной ткани (рис. 1). Наблюдения за фармакологическими свойствами показали, что терапия Бондронатом приводит к эффективному подавлению остеоклатической костной деструкции и последующему уменьшению выделения кальция в кровь. При дозах, превышающих терапевтически рекомендуемые, Бондронат не вызывает нежелательных явлений, связанных с костной минерализацией [22]. Напротив, применение таких доз позволяет поддерживать на прежнем уровне и даже улучшать качество костной ткани [23].

Бондронат не оказывает нежелательного воздействия на функции печени, желудочно–кишечной, сердечно–сосудистой или центральной нервной систем. После применения Бондроната радиоактивности в мозге или костном мозге не отмечалось, изменений температуры тела и уровня глюкозы в крови не наблюдалось.

Бондронат выпускается в двух лекарственных формах: ампулы с концентратом для инфузий, содержащие 1 мг, 2 мг и 6 мг ибандроновой кислоты, и таблетки в оболочке, содержащие 50 мг действующего вещества.

Фармакокинетические свойства Бондроната исследовались для доз 0,5–6,0 мг; в этом диапазоне свойства препарата были однородными. Препарат быстро выводится из плазмы и в неизмененном виде экскретируется через почки. Период полувыведения из сыворотки составляет 10–30 часов. Через почки экскретируется 40–60% введенной дозы, при этом приблизительно 2/3 объема дозы – в течение первых двух часов после введения препарата.

При пероральном приеме Бондронат быстро всасывается в верхних отделах желудочно–кишечного тракта. Одновременный прием пищи или напитков (кроме чистой воды) снижает биодоступность на 90%. Прием пищи или напитков через 30 мин. после ибандроновой кислоты снижает ее биодоступность на 30%. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин. до еды значимого снижения биодоступности не наблюдается.

Местом терапевтической активности Бондроната является костная ткань. Связывающая функция Бондроната определяется присоединением фосфатной группы в его молекуле к кальцию и гидроксиапатиту в костной ткани. Наивысший уровень концентрации Бондроната достигается в костях, менее 1% попадает в некальцинированные ткани – в основном в селезенку, почки и печень. В результате проведения исследований ex vivo было показано, что степень связывания препарата с эритроцитами и тромбоцитами является достаточно низкой (5–5000 мкг/л), всего с клетками крови связывается приблизительно 10% препарата. Связывание Бондроната с белками в плазме крови человека составляет 99%. В результате доклинических исследований было установлено, что единичная доза Бондроната продолжает оказывать ингибирующее действие на мышиной модели с экспериментальной индуцированной ретиноидами гиперкальциемией в течение примерно 20 дней. Токсический потенциал Бондроната изучался на разных моделях в целой серии исследований по безопасности, запланированных для оценки вероятной токсичности препарата для органов, воздействия на репродуктивную функцию и развитие организма, генотоксичности и канцерогенности. Было доказано, что при высоких дозах (в первую очередь в результате системной токсичности) поражаются почки и печень. При экстраполяции к рекомендуемым для человека дозам с целью клинического применения Бондроната был установлен широкий гарантийный резерв безопасности. Другие ассоциированные токсические эффекты не наблюдались.

Эффективность и безопасность Бондроната была доказана при проведении клинического исследования, состоящего из четырех стадий. В программе клинического исследования по изучению эффективности и безопасности Бондроната приняло участие более 350 пациентов. При дозе Бондроната 2 мг ответ на лечение зарегистрирован у 67% пациентов. Терапия Бондронатом приводит к эффективному снижению уровня кальция в сыворотке в течение 6 дней. Назначение повторных доз ибандроновой кислоты является безопасным и эффективным. При рекомендуемых дозах Бондроната нежелательных, связанных с лечением явлений в печени или почках не наблюдается. Лишь у небольшого числа пациентов, получающих терапию Бондронатом, возникают острые реакции на лечение (включая лихорадочное состояние). Наиболее распространенные нежелательные явления, возникающие при терапии Бондронатом, не отличаются от тех, что сопровождают терапию другими бисфосфонатами, однако при лечении ибандроновой кислотой количество острых реакций при лечении связанной с опухолевым заболеванием гиперкальциемии меньше, чем при терапии того же заболевания другими бисфосфонатами [24–26]. При терапии Бондронатом не наблюдается дозозависимого увеличения частоты нежелательных явлений; значительного ухудшения функции почек или снижения уровня сывороточного креатинина при дозе 2 мг также не отмечалось [24]. Поскольку именно почка – это целевой орган, на котором во время доклинических исследований на животных моделях изучалась системная токсичность, основным объектом клинического фармакологического исследования стали острые нарушения почечной функции у здоровых добровольцев.

Во время двойного слепого плацебо–контролируемого, перекрестного исследования с участием здоровых добровольцев проводилась оценка маркеров нефротоксичности, в том числе a1– и b2–микроглобулина, N–ацетил–бета–D–глюкозаминидазы и альбумина. Кроме того, измерялись уровень клубочковой фильтрации (клиренс инулина) и почечный кровоток. Бондронат или плацебо вводились внутривенно в дозе 2 мг/2 мл.

Результаты исследования показали, что количество всех измеряемых маркеров нефротоксичности в моче после терапии препаратом аналогичны соответствующим показателям после приема плацебо. Значительного увеличения почечной экскреции по этим параметрам не наблюдалось, что указывает на сохранение функции почек.

У больных с нарушением функции почек почечный клиренс ибандроновой кислоты линейно зависит от клиренса креатинина. Для больных с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин.) коррекции дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин.), получавших препарат в дозе 0,5 мг в/в общий, почечный и непочечный клиренс снижаются на 67%, 77% и 50%, соответственно. При приеме препарата внутрь у данной категории больных в дозе 10 мг перорально 21 день, концентрация ибандроновой кислоты в плазме крови в 2–3 раза выше, чем у людей с нормальной функцией почек и общий клиренс ибандроновой кислоты снижается до 44 мл/мин. Однако увеличение системной концентрации не ухудшает переносимость препарата.

После первой дозы Бондроната меньшее число пациентов испытывают реакцию острой фазы, чем при лечении другими бисфосфонатами [26]. Было проведено клиническое исследование, цель которого – оценка частоты возникновения реакции острой фазы при действии Бондроната и других сертифицированных бисфосфонатов на параметры лимфоцитов. Измерения, проведенные после терапии ибандроновой кислотой, показали, что среднее процентное содержание циркулирующих лимфоцитов, В–клеток, Т–клеток и CD4+ и CD8+ Т–клеток увеличилось. Число НК не изменилось [27]. По–видимому, наблюдаемая существенная разница в гематологическом ответе на начальную дозу Бондроната и памидроната связана с наличием заместителей в боковой цепи Бондроната в атоме азота – метиловой и пентиловой групп [27].

Рекомендуемая доза Бондроната – 2 или 4 мг в виде внутривенной инфузии с физиологическим раствором. Однократная доза Бондроната не должна превышать 6 мг. Как показали исследования, после применения Бондроната уровень сывороточного кальция повышается на второй день, а нормализуется на 4–7 день.

Для определения наиболее оптимальной начальной дозы существуют следующие рекомендации.
Концентрация сывороточного кальция с поправкой на альбумин < 12 мг/дл 2 мг Бондроната – слабая/умеренная форма гиперкальциемии; > 12 мг/дл 4 мг Бондроната – выраженная форма гиперкальциемии.

Дозы 2 мг и 4 мг Бондроната назначаются в виде двухчасовой внутривенной инфузии после разведения в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия или 500 мл 5%–ного раствора декстрозы. Предназначенный для инфузии концентрат Бондроната не должен смешиваться с кальцийсодержащими растворами. Во время проведения клинических исследований подгруппе пациентов была назначена повторная инфузия Бондроната, в результате чего был получен положительный эффект, и только у 6% участвовавших в исследовании пациентов ответ по–прежнему не наблюдался.

До начала проведения терапии Бондронатом должна быть проведена достаточная гидратация физиологическим раствором, гидратация должна поддерживаться на необходимом уровне во время всего курса лечения. Достаточной считается гидратация в объеме 3000–6000 мл 0,9%–ного хлорида натрия для инфузии (обычный физиологический раствор) в течение суток с дневным выходом мочи 2 литра. Следует избегать излишней гидратации, особенно в случае сердечно–сосудистых заболеваний [28,29]. Диуретики не должны назначаться до достижения необходимого уровня гидратации [28,30]. Таблетированную форму Бондроната принимают внутрь не менее чем, за 1 ч до первого в этот день приема пищи или жидкости (кроме чистой воды) или других лекарственных средств и пищевых добавок. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом чистой воды в положении сидя или стоя и не ложиться в течение 60 мин. после приема Бондроната. Таблетки нельзя жевать или рассасывать из–за возможного образования орофарингеальных изъязвлений. Нельзя использовать минеральную воду с большим содержанием кальция.

Эффективность Бондроната доказана клинической практикой. Было проведено многоцентровое, двойное слепое плацебо–контролируемое рандомизированное исследование, включавшее 462 пациентки с метастазами на фоне рака молочной железы, которые в течение 2 лет получали лечение в/в инфузиями плацебо или 2 и 6 мг Бондроната. Основным критерием исследования являлось снижение частоты новых скелетных осложнений: переломов, эпизодов гиперкальциемии и костных осложнений, требующих рентгенотерапии или хирургического лечения. Среднее число 12–недельных периодов, в течение которых были зарегистрированы новые костные осложнения на одного пациента в течение года, снизилось за время исследования с 1,29 в группе плацебо до 0,93 в группе пациентов, получавших 6 мг Бондроната (р < 0,05). Среднее число костных осложнений на одного пациента в течение года снизилось с 2,18 в группе плацебо до 1,83 в группе получавших 2 мг Бондроната и до 1,61 в группе получавших 6 мг Бондроната (р < 0,05). Период времени без костных осложнений был также более продолжительным в группе пациентов, получавших 6 мг Бондроната в/в [31].
Клинические исследования также показали, что применение пероральной формы Бондроната 50 мг имеет схожую эффективность по сравнению с применением внутривенных бисфосфонатов и низкой частотой возникновения неблагоприятных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта [32].

При мета–анализе нескольких рандомизированных исследований с применением бисфосфонатов было показано, что применение в/в Бондроната вызывало статистически достоверное снижение скелетных осложнений – в среднем на 30% [33].

Собственный опыт применения Бондроната в МНИОИ им. П.А. Герцена у больных метастатическим раком почки составил 22 пациента, метастатическом раке предстательной железы – 34 случая и у больных раком мочевого пузыря 7 наблюдений. Ответ по части боли составил в среднем 70% в виде уменьшения болей и снижения доз применяемых анальгетиков. Степень регрессии имевшихся костных метастазов оценить было сложно в связи с коротким сроком наблюдения.
Бондронат лишен недостатков других бисфосфонатов: не вызывает местных побочных эффектов в месте инфузии (в отличие от памидроната); увеличение дозы препарата не сопровождается повышением частоты побочных эффектов. Ибандроновая кислота в терапевтически рекомендованных дозах не обладает нефротоксичностью, и лечение хорошо сочетается с проведением противоопухолевой химиотерапии и эндокринотерапии [34].

Литература
1. «Современные подходы к лечению метастазов в кости» А.П. Кондратьева; Современная Онкология Том 2 №4 2000г
2. «Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов» Р.В. Орлова, Н.В. Тюкавина Материалы V?? Российской онкологической конференции.
3. «A new schedule for clodronate treatment in patients with breast cancer and bone metastases.» Beghe F, Luzzani M. Ann N Y Acad Sci. 1993 Nov 30;698:367–71
4. «Randomised, placebo–controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.» Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.Lancet. 1992 Oct 31;340(8827):1049–52.
5. «Heterocycle–containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure–activity relationships in J774 macrophages.»Luckman SP, Coxon FP, Ebetino FH, Russell RG, Rogers MJ. J. Bone Miner Res. 1998 Nov;13(11):1668–78.
6. «A double–blind, placebo–controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial).» – Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CS, Robinson AC, Thompson PM, Moffat LE, Naylor SL, Parmar MK; J Natl Cancer Inst. 2003 Sep 3;95(17):1300–11.
7. «Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone–stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats.» Fournier P, Boissier S, Filleur S, Guglielmi J, Cabon F, Colombel M, Clezardin P Cancer Res. 2002 Nov 15;62(22):6538–44.
8. «Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa)» Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, Kunis CL, Radhakrishnan J, Palecki W, Park J, Nasr SH, Hoh S, Siegel DS, D’Agati VD.;Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281–9.
9. «Renal Failure with the Use of Zoledronic Acid» Jennie T., Lanh G., Julie B. NEJM 2003 Oct., Number 17 Volume 349:1676–1679
10. «Phase II randomized clinical trail of zoledronic acid in treating metastatic bone pain of malignancy.» Zhang G, Cai W, Zhou YF, Li PW, Gao YJ, Zhang Y, Wang SJ, Mao GG, Liu B.Ai Zheng. 2005 Dec;24(12):1489–92.
11. «Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials.» Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, Yunus F, Bell R, Body J, Quebe–Fehling E, Seaman J.J Clin Oncol. 2001 Jan 15;19(2):558–67.
12. «Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double–blind, comparative trial.» Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE, Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y.Cancer J. 2001 Sep–Oct;7(5):377–87.
13. «Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density.»Reid IR, Brown JP, Burckhardt P, Horowitz Z, Richardson P, Trechsel U, Widmer A, Devogelaer JP, Kaufman JM, Jaeger P, Body JJ, Brandi ML, Broell J, Di Micco R, Genazzani AR, Felsenberg D, Happ J, Hooper MJ, Ittner J, Leb G, Mallmin H, Murray T, Ortolani S, Rubinacci A, Saaf M, Samsioe G, Verbruggen L, Meunier PJ.N Engl J Med. 2002 Feb 28;346(9):653–61.
14. «A randomized, placebo–controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone–refractory metastatic prostate carcinoma.»Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Chen B; J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 2;94(19):1458–68.
15. «Phase II randomized clinical trail of zoledronic acid in treating metastatic bone pain of malignancy» Zhang G, Cai W, Zhou YF, Li PW, Gao YJ, Zhang Y, Wang SJ, Mao GG, Liu B. –Ai Zheng. 2005 Dec;24(12):1489–92.
16. «Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized, double–blind, phase III trials.» Gordon DH.Clin Breast Cancer. 2005 Jun;6(2):125–31.
17. «Recommendations for zoledronic acid treatment of patients with bone metastases.» Berenson JR. – Oncologist. 2005 Jan;10(1):52–62.
18. «Long–term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone–refractory prostate cancer.» – Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goas JA, Zheng M; J Natl Cancer Inst. 2004 Jun 2;96(11):879–82.
19. «Zoledronic acid significantly reduces pathologic fractures in patients with advanced–stage prostate cancer metastatic to bone.»– Saad F.Clin Prostate Cancer. 2002 Dec;1(3):145–52.
20. «Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion.» – Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr, Major P, Eisenberg PD, Provencher L, Kaminski M, Simeone J, Seaman J, Chen BL, Coleman RE.; Cancer. 2004 Jan 1;100(1):36–43.
21. «Long–term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double–blind, multicenter, comparative trial.» – Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, Apffelstaedt J, Hussein MA, Coleman RE, Reitsma DJ, Chen BL, Seaman JJ.Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735–44.
22. «BM21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption.» Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, Janner M, Bosies E, Strein K, Fleisch H; J. Bone Miner Res 1991; 6:1003–1011.
23. «Lifelong administration of high doses of Ibandronate increases bone mass and maintains bone quality of lumbar vertebrae in rats.» Lalla S, Hothorn LA, HaagN, Bader R, Bauss ; – Osteoporosis Int 1998; 8: 97–103.
24. «Randomized phase II trial comparing different doses of the bisphosphonate ban–dronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy.» Pecherstorfer M, Herrmann Z, Body JJ, Manegold C, Degardin M, Clemens MR, Thurlimann B, Tubiana–Hulin M, Steinhauer EU, van Eijkeren M, Huss Hi, Thiebaud D; J Clin Oncology 1996; 14(1): 268–276.
25. «Dose–response study of ibandronate in the treatment of cancer–associated hypercalciaemia.» Ralston SH, Thiebaud D, Herrmann Z, Steinhauer EU, Thurlimann B, Walls J, Lichinitser MR, Rizzoli R, Hagberg H, Huss HJ, Tubiana–Hulin M, Body JJ; British J of Cancer 1997; 75 (2): 295–300.
26. «Paget’s disease of bone: early and late responses to three different modes of treatment with aminohydroxypropylidene bisphosphonate (APD)». Harnick JIJ, Papapoulos SE, Blanksma HJ, Moolenaar A, Vermeij P, Bijvoet OLM; Br Med J 1987; 295:1301–1305.
27. «Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations.» Pecherstorfer M, Jilch R, Sauty A, Horn E, Keck AV, Zimmer–Roth I, Thiebaud D ;J Bone Min Res 2000; 15 (1): 147–154.
28. «Hypercalcemia of malignancy: pathophysiology and current treatment.» Cummings FJ; Res Staff Phys 1994; 40: 55–60.
29. «Cancer: principles and practice of oncology.» Warrell JrMetabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds: Philadelphia, Pa: Lippincott–Raven Publishers, 5th edition, 1997:2486–2493
30. «Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds: Cancer: principles and practice of oncology.»; Warrell Jr Philadelphia, Pa: Lippincott–Raven Publishers, 5th edition, 1997:2486–2493.
31. Jean–Jacques Body. ESMO 2000, 25–27
32. von Moos R. «Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists» Oncologist. 2005;10 Suppl 1:19–24.
33. Pavlis N, Stokeler M. Cohrane Database Syst Rev 2002;91 ;003474
34. Pechesterstofer M et al. J Clin Oncology 1996; 14, (1):268–276