Применение в нейрохирургии и неврологии

ДИМЕФОСФОН

ПРИМЕНЕНИЕ В НЕЙРОХИРУРГИИ И НЕВРОЛОГИИ

Научный обзор клинических исследований

Редактор

Главный нейрохирург Министерства Здравоохранения Республики Татарстан, председатель Ассоциации нейрохирургов РТ, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Казанского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор, заслуженный врач Российской федерации и Республики Татарстан

_________________________В.И.Данилов

Казань 2008

ДИМЕФОСФОН
^

Применение в нейрохирургии и неврологии

Торговое название препарата ДИМЕФОСФОН

Международное непатентованное название диметилоксобутилфосфонилдиметилат
^

Лекарственная форма 15% раствор для приема внутрь, Р.83.654.13

Фармакологическая группа 8.2., 8.11 (метаболики)

Разработчики Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова

КНЦ РАН,

Казанский государственный медицинский университет,

ОАО «Татхимфармпрепараты».

Димефосфон является оригинальным отечественным препаратом, полученным путем целенаправленного поиска в ряду неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений. Препарат разработан в Казани. Новизна и оригинальность этого лекарственного средства подтверждены авторскими свидетельствами и патентами России [1, 2], Великобритании [3, 4], Германии[5, 6], Швейцарии [7, 8 ], Японии [9, 10] и Венгрии [11]. Димефосфон представляет собой диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутил-фосфоновой кислоты. Мол. масса – 208.20. Эмпирическая формула С₈Н₁₇О₄Р.

В 1983 году был начат серийный выпуск димефосфона - субстанции, регистрационное удостоверение №83/654/2 и лекарственной формы - №83/654/13.

Лекарственная форма димефосфона – 15%-ый водный раствор для приема внутрь и наружного применения. Она представляет собой бесцветную, прозрачную жидкость со своеобразным запахом и горьким вкусом.

Димефосфон обладает низкой токсичностью. ЛД₅₀ при введениях однократно внутрибрюшинно и орально для крыс составляет 2500 мг/кг, для мышей – 3000 мг/кг. Димефосфон хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Не обладает кумулятивными свойствами, хорошо переносится животными.

Безвредность препарата доказана опытами на крысах и собаках. При длительном введении димефосфона в терапевтических дозах (50 – 200 мг/кг) общетоксического действия не наблюдалось. Он не вызывает изменений со стороны гематологических и биохимических показателей крови. Исключением является снижение уровня пировиноградной кислоты на 10 – 20% после месячного ежедневного введения препарата в суточной дозе 200 мг/кг. Димефосфон не вызывает изменения функций и структур важнейших органов и систем.

Экспериментами на крысах и кроликах показано отсутствие эмбриотоксического и тератогенного действия препарата. Опыты на микробных культурах показали отсутствие мутагенной активности.

Многолетние систематические исследования проводились большим коллективом специалистов самых различных профилей. Во многих научных и клинических учреждениях России и, в первую очередь в Казани, учеными - сотрудниками КГМУ - более чем за тридцатилетний период исследований был выявлен широкий спектр фармакологических эффектов димефосфона.

Широта терапевтического действия этого лекарственного средства порой удивляет и привлекает большое внимание исследователей. В основе этого многообразия лежит его способность на биохимическом уровне включаться в интимные метаболичесчкие процессы организма.

^ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ДИМЕФОСФОНА

ранозаживляющие

Одним из наиболее ценных свойств димефосфона является его способность воздействовать на механизмы регуляции мозгового кровообращения и функции нервной системы. Было установлено, что димефосфон оказывает нормализующее влияние на обменные процессы мозга и его энергетику. Препарат улучшает регуляцию мозгового кровообращения, нормализует реактивность церебральных сосудов и кровенаполнение мозга, улучшает венозный отток. Димефосфон нормализует нейромедиацию, благоприятно влияет на электрическую активность головного мозга. Он купирует вазомоторную цефалгию, уменьшает сердечную и дыхательную недостаточность центрального генеза, способствует регрессу общемозгового синдрома и очаговой (стволовой и полушарной) симптоматики [12].

Дальнейшими клиническими испытаниями димефосфона в ведущих специализированных неврологических и нейрохирургических клиниках Москвы, С-Петербурга, Риги, Тбилиси и Казани была подтверждена его эффективность.

геморрагическом

инсульте

ишемическом

инсульте

Димефосфон

эффективен

при

дисциркуляторной

энцефалопатии

вегето-сосудистой

дистонии

миелопатии

радикулопатии

черепно-мозговых

травмах

нейрохирургических

травмах

травмах

сотрясении головного мозга

ушибе

головного мозга

вегетативной лабильности

болезни Меньера

рассеянном склерозе

Экспериментальные и клинические исследования были продолжены не только в Казани, но и в Ульяновске, Саранске, Ижевске, Барнауле и др.

Экспериментально-клиническое обоснование применения димефосфона при операционной и черепно-мозговой травмах.

Нормальная деятельность головного мозга обеспечивается постоянством объема крови, протекающей через весь мозг в единицу времени. В практической медицине при нарушениях мозгового кровообращения широко применяют препараты, действие которых сводится к расширению артерий всех звеньев без учета функционально-метаболической активности различных участков мозговой ткани. Они улучшают мозговое кровообращение только при нормальной цереброваскулярной реактивности. При нарушенной же реактивности эти препараты вызывают снижение интенсивности кровотока в участках мозга, кровоснабжаемых ареактивными артериями (синдром «обкрадывания»). Поэтому в арсенале лекарственных препаратов, предназначенных для лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения, необходимо иметь лекарства, восстанавливающие цереброваскулярную реактивность. Именно такими свойствами обладает препарат димефосфон. [13]

Было проведено сравнительное изучение влияния димефосфона, сермиона и пирацетама на церебральную вазоактивность. Локальный мозговой кровоток (ЛМК) исследовали методом водородного клиренса. Реактивность мозговых сосудов (РМС) оценивали по динамике ЛМК на химическую нагрузку - ингаляцию 7% СО₂. Напряжение кислорода в ткани головного мозга определяли полярографическим методом. В экспериментальных исследованиях использовались дозы, превышающие средние терапевтические в три раза.

Динамика ЛМК и РМС в коре неповрежденного мозга изучена у 23 здоровых кроликов с помощью 44 имплантированных в мозг платиновых электродов. Влияние препаратов на ЛМК и РМС в параконтузионной зоне исследовано у 12 кроликов с помощью 56 электродов. Влияние препаратов на парциальное напряжение кислорода исследовано у 13 здоровых кроликов с помощью 46 электродов.

Результаты этой серии экспериментов показали, что у здоровых кроликов в коре больших полушарий головного мозга после однократного введения исследуемых препаратов – димефосфона, сермиона и пирацетама не изменялась нормальная реактивность мозговых сосудов, однако уменьшался локальный мозговой кровоток на протяжении всего периода наблюдения – двух часов. На фоне сниженного ЛМК димефосфон кратковременно повышал парциальное напряжение кислорода в ткани мозга, что указывает на способность препарата уменьшать потребление кислорода мозговой тканью. Сермион и пирацетам при этом снижали парциальное напряжение кислорода, что отражает их свойство повышать потребление кислорода тканью мозга, поэтому в условиях гипоксемии они могут способствовать ухудшению функционального состояния мозга. На этом основании современные стандарты лечения тяжелой черепно-мозговой травмы не рекомендуют применение сермиона и пирацетама в остром периоде травматического поражения мозга, о чем сообщается в публикации Качкова И.А. и др. [14].

Однократное введение димефосфона, сермиона и пирацетама травмированным кроликам положительно влияло на цереброваскулярную реактивность коры больших полушарий головного мозга рядом с очагами размозжения, и уменьшало ЛМК. Димефосфон нормализовал реакции сосудов на ингаляцию карбогена на протяжении 90 минут, сермион – на протяжении 60 минут. Пирацетам улучшал цереброваскулярную реактивность на протяжении 45 минут, однако нормализации не наблюдалось.

Клинические исследования влияния димефосфона, сермиона и пирацетама (в общепринятых дозах ) на ЛМК и РМС проведены у 20 больных в возрасте от 10 до 60 лет с опухолями больших полушарий головного мозга (глиомами и менингиомами) с помощью 49 электродов, имплантированных по медицинским показаниям в кору во время хирургического вмешательства. Влияние препаратов на парциальное напряжение кислорода исследовано у 8 больных с помощью 33 электродов. В раннем послеоперационном периоде динамика ЛМК и РМС на фоне курсового лечения димефосфоном изучена у 10 больных с помощью 26 электродов. После удаления опухоли больные получали димефосфон в комплексе с антибиотиками, лазиксом и антигистаминными препаратами. Другие вазоактивные средства не использовались.

У больных в коре больших полушарий головного мозга рядом с ложем опухоли после введения димефосфона, сермиона и пирацетама сосудистая реактивность улучшалась, а локальный мозговой кровоток уменьшался. Димефосфон нормализовал цереброваскулярную реактивность на протяжении 90 минут, сермион – 60 минут. После введения пирацетама РМС улучшалась на протяжении 45 минут.

Таким образом, показано, что димефосфон, как корректор реактивности мозговых сосудов, по сравнению с сермионом имеет преимущество по продолжительности действия, а по сравнению с пирацетамом – как по продолжительности, так и по силе действия.

При использовании традиционной терапии (эуфиллин, пирацетам, церебролизин и кавинтон) показатели РМС восстанавливались только к 8-10 суткам после операции. На фоне курсовой монотерапии димефосфоном нормализация реактивности мозговых сосудов в зоне хирургического вмешательства наблюдалась уже на третьи сутки послеоперационного периода, при этом у больных с опухолями головного мозга после приема димефосфона проясняется сознание, стабилизируются витальные функции, уменьшаются двигательные и афатические нарушения, исчезает мутизм.

Полярографическим методом с использованием поляризующихся платиновых электродов установлено, что димефосфон, сермион и пирацетам по-разному влияют на парциальное напряжение кислорода в ткани мозга. Известно, что сермион и пирацетам увеличивают потребление кислорода тканью мозга. Следовательно, снижение его парциального давления после введения этих препаратов отражает их способность повышать потребление кислорода тканью мозга. В отличие от этого, димефосфон повышал парциальное напряжение кислорода. Авторы считают, что такой эффект препарата обусловлен его способностью обеспечивать потребность ткани мозга в кислороде путем воздействия на внутриклеточный метаболизм.

Способность димефосфона уменьшать потребление экзогенного кислорода мозговой тканью выгодно отличает его от сермиона и пирацетама. Димефосфон можно применять с первых минут после любой мозговой катастрофы [15].

Клиническая эффективность димефосфона при черепно-мозговой травме

Результаты экспериментально-клинических исследований позволили оценить эффективность димефосфона при лечении пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой на базе отделения реанимации Больницы скорой медицинской помощи г. Казани. После приказа министра здравоохранения и медицинской промышленности России №304 от 28 декабря 1993 года, разрешающего применение димефосфона как вазоактивного средства для нормализации функций нервной системы, он был включен в комплексную терапию всем пострадавшим. За 7 лет в отделении пролечили 2324 больных с тяжелой черепно-мозговой травмой. Все они получали димефосфон на фоне общепринятой медикаментозной терапии. Результатом этого явилось четко зарегистрированное снижение летальности по сравнению с предыдущим периодом, когда обязательности включения димефосфона в курс лечения еще не было. Если до обязательного включения димефосфона в комплексную терапию средний процент летальности составлял 38,6%, то после обязательного включения димефосфона средний процент летальности пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой снизился до 27%.

Сравнивая клиническую картину восстановления сознания и рефлексов на фоне применения димефосфона и без него, можно констатировать более быструю положительную динамику появления сознания, адекватности поведения, восстановления рефлексов у больных, получавших димефосфон. Ускорялась нормализация дыхания и системной гемодинамики, препарат способствовал быстрому восстановлению очаговой стволовой и полушарной симптоматики [15].

Отмечается, также, что использование димефосфона при сочетанной челюстно-мозговой травме корригирует микроциркуляцию, интракраниальную гемоликвородинамику, а также способствует репаративно-пролиферативному процессу в зоне повреждения [16].

^ Включение димеффосфона в комплексное лечение тяжелой черепно-мозговой травмы привело к снижению летальности на 30%.

Таким образом, димефосфон обладает уникальной церебральной вазоактивностью!

Применение димефосфона у больных с опухолями головного мозга

Оценка влияния димефосфона на деятельность регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения химического и физического гомеостаза головного мозга у больных с церебральными новообразованиями была проведена в КГМУ на кафедре нейрохирургии в процессе монотерапии 53 больных в возрасте от 5 до 66 лет с опухолями головного мозга различной гистологической структуры супра- и субтенториальной локализации.

Контрольная информация о динамике пульсового кровенаполнения мозга и линейной скорости кровотока во внутренних яремных венах в ответ на антиортостатическую нагрузку у здоровых людей была получена при обследовании 40 добровольцев мужского и женского пола разного возраста.

Проведенные клинические исследования показали, что пятидневный курс лечения димефосфоном (внутрь по 30 мг/кг 3 раза в день) больных с опухолями головного мозга перед операцией восстанавливает нарушенные реакции пульсового кровенаполнения и линейной скорости кровотока во внутренних яремных венах на унифицированную антиортостатическую нагрузку. Одновременно нормализуются реакции внутренних сонных и основной артерий на унифицированную нагрузку с ингаляцией карбогена.

В ответ на стандартную антиортостатическую нагрузку уже к 20-ой секунде после её начала скорость венозного оттока достигла тех же значений, что регистрировались у здоровых людей. В условиях высокого внутричерепного давления, обусловленного дополнительным объемным опухолевым процессом, ликворной гипертензией и отеком головного мозга, препарат восстанавливает деятельность регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения как химического, так и физического гомеостаза и делает их толерантными к операционной травме. Препарат уменьшает или купирует головную боль, ощущение тяжести в голове. В процессе лечения улучшается сон, отмечается успокаивающий эффект, проясняется сознание, стабилизируются гемодинамика и дыхание, уменьшаются двигательные и речевые расстройства.

Таким образом, в дооперационном периоде 5-дневный курс монотерапии димефосфоном нормализует нарушенную деятельность системы регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга.

У больных, леченых до операции димефосфоном, уже к концу первых суток после операции рядом с областью хирургического вмешательства регистрировалась нормальная реактивность мозговых сосудов в отличие от пациентов, система регуляции мозгового кровообращения которых не подвергалась предварительной фармакологической коррекции [17].

Влияние димефосфона на состояние пациентов с сотрясением головного мозга изучено на 20 пострадавших, которые принимали 15% раствор димефосфона по 1ст. ложке 3 раза в день. Уже на 2-ой – 3-ий день лечения больные отмечали улучшение состояния, что выражалось в снижении интенсивности или исчезновении головной боли, уменьшении потливости и головокружения. Происходила нормализация сна: больные легче засыпали, увеличивалась продолжительность и глубина сна. На 5-7 день после травмы пациенты оценивали свое состояние как вполне удовлетворительное и в эти сроки настаивали на выписке домой. Лишь у 3 пострадавших нормализация состояния наступила к 9-12 дню. В контрольной группе больных с сотрясением головного мозга (10 человек) улучшение состояния наступило к 10-12 дню. Но и к этому времени пациенты отмечали быструю утомляемость, слабость, вялость, головные боли, т.е. сохранялись признаки астенизации ЦНС.

У больных с массивной субарахноидальной геморрагией, клинически проявляющейся сильной головной болью и бессонницей, после безуспешной традиционной терапии прием димефосфона (15% раствора по одной ст. ложке 3-4 раза в день в течение 10-15 дней) уже на 3-5 день приводил к значительному уменьшению головной боли и восстановлению сна. На фоне лечения препаратом исчезали боли в пояснице и ногах.

У пациентов с ушибами головного мозга различной степени тяжести на фоне лечения димефосфоном отмечалось быстрое восстановление функций ствола головного мозга и нормализация деятельности коры больших полушарий.

У пациентов с травматической болезнью головного мозга, получавших без заметного успеха традиционную терапию (ноотропил, церебролизин, аминалон, стугерон), димефосфон купировал головную боль, нормализовал сон. У больных прекращалось головокружение, улучшалось настроение [18].

Включение димефосфона в комплексную терапию как вазогенного, так и цитостатического отека головного мозга существенно ускоряет восстановление сознания, двигательной и речевой активности, уменьшает головную боль, способствует нормализации интеллектуальной сферы.

Клиническая эффективность димефосфона при заболеваниях нервной системы

Уникальная церебральная вазоактивность димефосфона, нормализующая кровенаполнение сосудов мозга, улучшающая ауторегуляцию венозного оттока от черепа, адекватно восстанавливающая реакции сосудов мозга на напряжение в крови карбогена и кислорода, позволяет успешно использовать его не только при травмах, но и при различных заболеваниях нервной системы. Более того, восстанавливая систему регуляции кровообращения в головном мозге и возвращая сосудам мозга адекватные реакции, димефосфон оптимизирует фармакологические эффекты препаратов ноотропного ряда (кавинтона, стугерона, нимотопа). Димефосфон сочетается с лекарственными средствами, нормализующими ангиогемические взаимоотношения, например с реополиглюкином, тренталом, ацетилсалициловой кислотой [19].

Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с сосудистыми поражениями головного мозга изучали в КГМУ и Республиканской клинической больнице МЗ РТ. При нарушениях церебрального кровообращения, обусловленных атеросклерозом, положительный результат лечения был у 27 из 28 пациентов. Эффект димефосфона заключался в купировании головной боли и ощущений «налитости» и тяжести в голове. При этом нормализовался сон, улучшалось настроение. Исчезало ощущение неустойчивости походки, головокружения, тошноты. Существенно уменьшались симптомы бульбарной недостаточности, исчезали гемиспазмы, мозжечковый тремор, атаксия. Наблюдался регресс пирамидных расстройств, улучшался слух, расширялись поля зрения. Препарат вызывал ощущение бодрости. К концу двухнедельного курса лечения исчезали зябкость рук и ног, сенестопатии.

По поводу вазомоторной дистонии лечение димефосфоном проведено 15 больным. У всех уже на 2-3 день лечения наблюдалось исчезновение или уменьшение головных болей, нормализовался сон, исчезали неврозоподобные наслоения.

Аналогичный характер лечебного воздействия димефосфона наблюдался у 13 больных с нарушениями мозгового кровообращения, обусловленными гипертензией, артерио-венозными аневризмами, тромбозом венозных сосудов, краниостенозом, вертебральной катетеризационной ангиографией. При этом димефосфон нормализует тонус сосудов, купирует головную боль, улучшает функции больших полушарий и ствола головного мозга [20].

Наиболее тяжелым сосудистым поражением мозга по своим последствиям является инсульт. Общеизвестно, что инсульт занимает второе место среди причин летальности после острой сердечной недостаточности. Результаты клинических испытаний димефосфона в качестве вазоактивного средства для нормализации функции мозга позволяют назначать его пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ишемический и геморрагический инсульты) сразу же после мозговой катастрофы, не опасаясь осложнений, характерных при использовании других вазоактивных препаратов, например, сермиона и пирацетама. Это связано с тем, что димефосфон уменьшает потребление кислорода мозговой тканью и не вызывает "синдрома обкрадывания". Курс лечения - от двух недель до двух месяцев [13].

Проанализированы результаты лечения больных (от 26 до 60 лет) с хроническими нарушениями мозгового кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне, обусловленными статодинамической патологией в сегментах шейного отдела позвоночника. Больные принимали 15% раствор димефосфона по 1 десертной ложке 3 раза в день. Продолжительность лечения составила 2-3 недели. На фоне лечения димефосфоном у 49 (из 50) пациентов уже к концу первых суток заметно уменьшалась головная боль. К пяти суткам этот синдром практически полностью исчезал. У подавляющего большинства больных заметно увеличился или даже нормализовался объем движений в шейном отделе позвоночника. Имеются данные о том, что после лечения димефосфоном часть больных не страдала головной болью на протяжении 1,5 лет.

У пациентов с исходно нормальной электроэнцефалограммой под влиянием димефосфона ЭЭГ-изменений электрогенеза мозга не зарегистрировано. У больных с ЭЭГ – синдромом таламогипоталамических дисфункций влияние димефосфона заключается в нормализации основного альфа-ритма с нарастанием его амплитуды. При этом подчеркивалась модуляция, восстанавливалось пространственное распределение, исчезала патологическая активность ствола мозга. Отчетливая нормализация ЭЭГ наступала к концу 2-ой недели лечения. Восстановление сосудистых реакций пораженной стороны вертебрально-базилярного бассейна как по данным реоэнцефалографии, так и на основании эхопульсографических показателей, отмечалась к пятым суткам после начала лечения. К концу второй недели приема препарата гемодинамика на пораженной стороне вертебрально-базилярного бассейна существенно не отличалась от гемодинамики «здоровой» половины. Следует отметить, что димефосфон не влиял на показатели исходно нормальных сосудов [21].

При вертебрально-базилярной сосудистой недостаточности димефосфон уменьшал или полностью прекращал головные боли (вазомоторную цефалгию), головокружение, шум в ушах, неустойчивость походки, а также улучшал память, способствовал концентрации внимания.

Исследования, проведенные В.Г.Малышевым, показали, что димефосфон корригирует редуцированное вертебрально-базилярное кровенаполнение путем блокады разнонаправленных реакций мозговых артерий, торможения развития отека ткани, улучшения реологии циркулирующих эритроцитов. Препарат сглаживает сдвиги микрокровенаполнения спинного и продолговатого мозга, оказывает антигипоксический эффект на мозговые структуры [22].

Таким образом, установлено, что димефосфон является высокоэффективным средством при явлениях вертебрально-базилярной сосудистой недостаточности.

Сватко Л.Г. с сотрудниками применяли димефосфон для лечения кохлеовестибулярных расстройств у больных различными формами сосудистых нарушений более 10 лет. Эффективность применения димефосфона у пациентов с болезнью Меньера оценивалась по регрессу клинической симптоматики, уменьшению и прекращению приступов болезни. У 85% больных прекратились или ослабли приступы, исчез или уменьшился шум в ушах, отмечался некоторый прирост слуха на аудиограммах по отдельным частотам [23].

Изучено влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с заболеваниями спинного мозга и его корешков. Димефосфон назначался внутрь по одной ст. ложке 3-4 раза в день 15% раствора. Курс лечения составляет 2-3 недели.

Так, у больных с вертебральногенной вегетативно-сосудистой люмбоишиалгией («прострел») на фоне лечения димефосфоном существенно уменьшались локальные боли. При этом купировались зябкость и онемение пальцев ног.

У 14 пациентов с радикулопатией (после удаления грыжи дисков) на 3-4 сутки лечения препаратом исчезали корешковые боли и ощущение «одеревенения» кожных зон в проекции пораженных корешков.

При нарушениях спинального кровообращения, обусловленных атеросклеротической дисциркуляторной миелопатией, под воздействием димефосфона значительно уменьшались органические нарушения: регрессировал парапарез и восстанавливались функции органов малого таза. При дисциркуляторной миелопатии в форме дистального нижнего парапареза с нарушением функции органов малого таза после использования препарата отмечалось потепление в нижних конечностях.

У больной с нижней параплегией после тотального удаления экстрамедулярной опухоли спинного мозга на фоне лечения димефосфоном отмечался быстрый регресс двигательных нарушений. Больная ушла из клиники «на ногах». После приема препарата отмечалось потепление ниже верхнего уровня проводниковых расстройств и уменьшение болей в ногах.

Авторы приводят результаты обследования больного с интрамедуллярной опухолью (астроцитомой) на уровне верхнегрудных сегментов спинного мозга в стадии субкомпенсации. За четыре месяца до выявления опухоли на фоне терапии димефосфоном купировался нижний парапарез и существенно уменьшились нарушения мочеиспускания и дефекации [24].

^ Таким образом, димефосфон способствует регрессу спинального и корешкового неврологического дефицита.

В казанской государственной медицинской академии было установлено, что димефосфон благоприятно влияет на клиническое течение рассеянного склероза. Наблюдали 21 больного с цереброспинальной формой рассеянного склероза, средний возраст – 32,6 года. Димефосфон применялся перорально в виде 15% раствора по 1 ст. ложке 3 раза в день. Клиническое улучшение выявлено у 16 больных, что составляет 76,2%. Субъективно это выражалось в улучшении самочувствия, повышении настроения. Больные отмечали бодрость, уменьшение интенсивности симптомов заболевания. Объективно наблюдалось снижение тремора и шаткости при ходьбе. В ряде случаев исчезал нистагм, нарастала сила в ногах, что выражалось в увеличении расстояния, проходимого больным без остановки. Время удержания ног в позе Мингацини удлинялось, в среднем, с 15 до 30 секунд. Нормализовались проприоцептивные рефлексы, в ряде случаев уменьшалась спастичность. Ни у одного больного не было ухудшения заболевания и побочных эффектов. Димефосфон рекомендован к применению в клинической практике для лечения рассеянного склероза в качестве средства патогенетической терапии. Курс лечения – 10 дней, в весенне-осенний период - ежемесячно [25].

Начатые казанскими исследователями работы по введению димефосфона в клиническую практику по инициативе Фармакологического комитета были подтверждены и продолжены в ведущих медицинских центрах страны.

1. ^ Эффективность димефосфона у больных с первичными и вторичными нарушениями мозгового кровообращения. Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, С-Петербург [26].

Димефосфон был применен при лечении 49 больных с нарушениями мозгового кровообращения, обусловленными операционной травмой, черепно-мозговой травмой, тромбозом внутренних сонных артерий и вегето-сосудистой дистонией. Больные принимали препарат по 15 мл три раза в день в течение 10-14 дней.

При нарушениях мозгового кровообращения, обусловленных операционной и черепно-мозговой травмой, отмечен быстрый регресс неврологических нарушений на фоне курсового применения препарата. Димефосфон хорошо купировал головную боль, обусловленную спазмом сосудов. При выраженном спазме периферических отделов средней мозговой артерии с помощью транскранильной допплерографии отмечено снижение повышенных систолической и средней скоростей кровотока, нормализация систоло-диастолического коэффициента. Методом водородного клиренса показано нормализующее влияние димефосфона на исходно низкую реактивность церебральных сосудов.

У больных с последствиями тромбоза внутренних сонных артерий на фоне курсового применения димефосфона уменьшались двигательные и речевые нарушения. При этом препарат хорошо устранял мигреноподобную головную боль. Длительность анальгетического эффекта при разовом приеме препарата – до трех часов.

Димефосфон хорошо переносился больными, побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, местных и аллергических реакций не отмечалось.

2. ^ Влияние димефосфона на функциональное состояние стволовых структур у нейрохирургических больных в раннем послеоперационном периоде. Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко РАМН, Москва [27].

У больных после удаления опухолей гипоталамо-гипофизарной и понто-бульбарной локализации с клиникой транзиторного ишемического поражения мозга, нарушениями сознания с сохранными центральными механизмами висцерально-вегетативной регуляции применение димефосфона (в суточной дозе 40-60 мг/кг) обеспечивало регресс общемозговой и очаговой симптоматики со 2-3 суток от начала терапии. На этом отрезке послеоперационного периода наблюдалась тенденция к нормализации паттерна ЭЭГ.

У больных с опухолями гипоталамо-гипофизарной локализации наблюдалась тенденция к более быстрому восстановлению ОЦК, чем в контрольной группе, что, вероятно, связано с нормализацией функций паравентрикулярных ядер гипоталамуса. У больных с опухолями IV желудочка применение димефосфона предотвращало развитие сердечной недостаточности центрального генеза. Аналогичный стресспротективный эффект димефосфона отмечен у больных в остром периоде черепно-мозговой травмы. Наиболее выраженным он был у больных с симптомами поражения срединно-базилярных структур мозга. Отмечалась тенденция к уменьшению глубины нарушения сознания.

На основании проведенных исследований димефосфон был рекомендован для терапии больных с послеоперационными и посттравматическими церебральными дисгемическими нарушениями, для нормализации функциональной активности неокортикальных структур мозга, сегментарных и надсегментарных структур центральной нервной системы.

3. ^ Эффективность димефосфона при острых и хронических сосудистых заболеваниях головного мозга. Институт клинической и экспериментальной неврологии, Тбилиси [28].

Димефосфон использовался при лечении 54 больных с острыми (ишемический и геморрагический инсульты) и 102 пациентов с хроническими (центральный и периферический вестибулярный синдромы) нарушениями мозгового кровообращения.

У больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения на фоне терапии димефосфоном через 3-4 дня улучшалось общее состояние, уменьшались очаговые симптомы. Наиболее эффективен димефосфон при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа в вертебрально-базилярном бассейне. Полное выздоровление при лечении димефосфоном больных с ишемическим инсультом наблюдалось в 42,6% случаев.

У больных с центральным вестибулярным синдромом лечение препаратом улучшало общее состояние и обеспечивало уменьшение проявлений вестибулярной симптоматики с 3-4 дня перорального приема препарата. В среднем, в течение 16-20 дней вестибулярная симптоматика исчезала полностью. Больные отмечали уменьшение шума в ушах и голове. Полное выздоровление наступило в 62,5% случаев.

У больных с периферическим вестибулярным синдромом улучшение отмечалось уже на 2-3 сутки, а в течение 10-12 дней лечения димефосфоном удавалось добиться полного исчезновения вестибулярных симптомов. Уменьшение субъективных вестибулярных нарушений шло параллельно с уменьшением таковых, определяемых объективно (нистагм, вестибулярная гипо- или гиперрефлексия, нарушение равновесия при ходьбе в простой и сенсибилизированной позах Ромберга).

4. ^ Опыт лечения димефосфоном больных с ишемическим инсультом и атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией. Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка, Москва [29].

Димефосфоном лечили 50 больных в возрасте 64-80 лет. У всех больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения диагностирована полушарная локализация очага, геморрагических инсультов не было. У пациентов с дисциркуляторной эцефалопатией отмечались пирамидный, экстрапирамидный, мозжечковый и дисмнестические синдромы. Больные принимали димефосфон внутрь в суточной дозе 45 мл 15% раствора. Лечение проводилось 20-25 дней.

Отмечается высокая эффективность димефосфона при явлениях вертебрально-базилярной сосудистой недостаточности. Он уменьшает или полностью прекращает головные боли, головокружение, а также улучшает память, способствует концентрации внимания. При этом в ряде случаев исчезали клинические проявления острого вестибулярного синдрома. Ультразвуковая эхопульсография основной артерии обнаружила способность димефосфона увеличивать кровенаполнение этого магистрального для ствола мозга сосуда. Димефосфон хорошо переносится больными. При этом препарат, не обладая выраженным сосудорасширяющим эффектом, оказывает положительное влияние на метаболизм ишемизированной ткани мозга.

5. ^ Применение димефосфона в лечении больных синдромом Меньера. Научно-исследовательский институт ЛОР, Москва [30].

При лечении в стационаре 30 пациентов с болезнью Меньера получали димефосфон в виде монотерапии (по 1ст. ложке 3 раза в день 15%-ного раствора) в течение 2-3 недель. Возраст больных - от 26 до 70 лет, длительность заболевания – от 1–5 лет (ранняя стадия) до 11-20 лет (поздняя, далеко зашедшая стадия). Длительность наблюдения 1,5 года. Положительно стабильный результат получен у 67% больных. При этом наилучшие результаты прослеживались при сравнительно небольшой продолжительности заболевания (до 5 лет), при одностороннем поражении лабиринта, а также, когда заболевание начиналось с вестибулярных расстройств. При «кохлеарном» начале заболевания эффективность лечения димефосфоном составляла 50%. Учитывая, что до приема димефосфона большинство пациентов получали другие виды лекарственной терапии без особого результата, можно считать, что димефосфон эффективен в лечении болезни Меньера и оказывает нормализующее воздействие на вегетативные реакции внутреннего уха.

Примеры, иллюстрирующие эффективность применения димефосфона

Больная К., 54 года. Диагноз: ишемический инсульт в вертебрально-базилярном бассейне с восстановимым неврологическим дефицитом. Атеросклероз.

Заболела остро. Резкое системное головокружение с тошнотой и рвотой, головной болью, подъемом АД до 170/100, тахикардией и тахипноэ. В неврологическом статусе – грубый крупноразмашистый горизонтальный нистагм влево, негрубый вертикальный нистагм. Многократная повторная рвота. Диффузная мышечная гипотония. Сухожильные рефлексы отсутствовали. Введение папаверина, эуфиллина, магния сульфата и пипольфена на указанные нарушения не повлияли. Через 20 часов после начала инсульта – первый прием 15% раствора димефосфона. После приема препарата через 15 минут исчезла головная боль, прекратилась рвота, постепенно стало уменьшаться головокружение. Через двое суток на фоне перорального приема димефосфона появилась возможность поворачиваться в постели, принимать еду, на пятый день больная стала вставать. К концу третьей недели очаговая симптоматика исчезла [31].

^ Больной Т., 28 лет. Диагноз: Ишемический инсульт в вертебрально-базилярном бассейне после катетеризационной церебральной ангиографии.

Ангиография выполнена в связи с подозрением на артериальную аневризму. Она позволила визуализировать мешотчатое расширение в задних отделах вилизиевого круга и вызвала спазм левой задней мозговой артерии. Рвота, эпилептический припадок и корковая слепота. Больной возбужден, дезориентирован, температура – 39^о, обильный пот, частота дыхания - 24, пульс – 110 ударов в минуту. Субарахноидальное кровоизлияние после люмбальной пункции исключено. Двое суток получал пирацетам, компламин, пипольфен, аспирин и но-шпу. Эффекта не было. После однократного приема 15% раствора димефосфона все нарушения исчезли [31].

^ Больной Ш., 27 лет. Диагноз: Дисциркуляторная энцефалопатия. Базилярная импрессия. Синдром Арнольда – Киари с окклюзионной гидроцефалией.

После резекционной трепанации чешуи затылочной кости и пересечения зубовидных связок давление внутри черепа нормализовалось – симптомы интракраниальной гипертензии разрешились. Однако, сохранились признаки вегетативной дисфункции, проявляющейся тошнотой, рвотой и головокружением после попытки перехода из горизонтального положения в положение сидя. Лекарственные препараты - кавинтон, аминалон, эуфиллин – эффекта не давали. Терапия проводилась три недели. Выявлены нарушения реактивности мозговых сосудов. Через сутки после начала лечения димефосфоном (15% раствор внутрь) больной мог сидеть, через двое суток – ходить. После трехнедельного курса больной выписан домой без жалоб [31].

^ Больная К., 53 года. Диагноз: Прогрессирующее нарушение мозгового кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне. Остеохондроз шейного отдела позвоночника с выраженной стато-динамической несостоятельностью на уровне С_IV-С_VI дисков.

На протяжении года страдала болью в шее и тиком, переходящим в спазм мышц правой половины лица, а затем трансформирующийся в мучительную гемикраниалгию. Традиционная комплексная терапия, включающая но-шпу, папаверин, эуфиллин, аминалон, была неэффективной. Электромиографически определялось раздражение двигательных клеток ядра правого лицевого нерва. Пациентка находилась на грани перехода на инвалидность. На фоне лечения димефосфоном, у больной, которая называла его «скорой помощью», уже в первые дни приема препарата исчезли головные боли, нормализовался сон, постепенно уменьшился, а затем (через 1,5 месяца) исчез и тик. Электромиографический контроль показал нормальное функциональное состояние ядра лицевого нерва [31].

^ Больной Б., 45 лет. Диагноз: Ушиб головного мозга тяжелой степени. Очаг размозжения в полюсе левой височной доли головного мозга.

После травмы кома с грубыми вегетативными расстройствами. Декомпенсация стволовых функций развилась на фоне терапии, включающей внутривенные трансфузии ноотропила (по 5 мл 12 раз в сутки), церебролизина, введение в желудок через зонд инстенона. Однако, именно после включения димефосфона в комплексную терапию (препарат вводили в форме 15% раствора по 15 мл в желудок через зонд) уже через несколько минут после первого введения препарата наблюдалось отчетливое улучшение функций большого мозга и ствола головного мозга. Одновременно происходило усиление его пульсации (в проекции дефекта черепа после трепанации и удаления очага размозжения). В результате лечения сохранен интеллект больного. [31]

Клинические исследования, проведенные по Решениям Фармакологического комитета во многих ведущих центрах России, а также 25-летний опыт медицинского применения димефосфона в неврологии и нейрохирургии, как в качестве средства монотерапии, так и в качестве компонента комплексного лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения и для восстановления функций нервной системы при различных патологических процессах, показали высокую эффективность димефосфона, обусловленную его уникальными церебропротекторными свойствами.

ЛИТЕРАТУРА

1	Арбузов Б.А., Муслинкин А.А., Визель А.О., Таренко Ю.Ф., Ивановская К.М. Заявитель ИОФХ (один). / Способ получения кетоалкилфосфонатов. (Непрерывный) // Авт.свид.No 510923 ( 8.01.1974), Бюлл.изобр. 1986, No.42.
2	Заиконникова И.В., Студенцова И.А., Мазурин А.В., Талантов В.В., Булатова Т.В., Рокицкий М.Р., Жаворонков В.Ф., Панкова В.П., Мальцев С.В., Арбузов Б.А., Визель А.О., Муслинкин А.А., Гильмутдинов И.Г., Раимова Л.С. Заявители: КГМИ, ИОФХ, 2-й МОЛГМИ, КПХФО "Татхимфармпрепараты". / Антиацидотическое средство "Димефосфон".// Авт.свид. No.1291152 (17.08.77), Бюлл.изобр.1987, No.7, с.25.
3	Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O., Tarenko Ju.F., Ivanovskaya K.M. / Method of preparing 3-oxobutylphosphonic acid dialkylesters. // Британский пат. No. GB 2160872 (7.05.1987).
4	Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V., Talantov V.V., Bulatova T.V., Zavoronkov V.F., Pankova V.P., Maltsev S.V., Arbuzov B.A., Vizel A.O., Muslinkin A.A., Rokitskij M.R., Gilmutdinov I.G., Raimova L.S. / Phosphororganic Antiacidotic Pharmaceutical Preparation // UK Pat. GB № GB 2162746. (21.12.1983)
5	Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O., Tarenko Ju.F., Ivanovskaya K.M. / Verfahren zur Herstellung von Dialkylestern der 3-oxobutylphosphonsaure. // Патент ФРГ No.DE 3390565 (14.01.1988).
6	Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V., Talantov V.V., Bulatova T.V., Zavoronkov V.F., Pankova V.P., Maltsev S.V., Arbuzov B.A., Vizel A.O., Muslinkin A.A., Rokitskij M.R., Gilmutdinov I.G., Raimova L.S. / Verwendung von 1,1-Dimethyl-3-oxobutylphosphonsauredimethylester // Pat. BRD № DE 3390564 (28.11.1985).
7	Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O., TarenkoJu.F., Ivanovskaya K.M. / Verfahren zur Herstellung von Di-niederalkylestern der 1,1-Dimethyl-3-oxobutylphosphonsäure. // Schweizerische Patent No. СH 667095 (21.12.1983).
8	Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V., Talantov V.V., Bulatova T.V., Zavoronkov V.F., Pankova V.P., Maltsev S.V., Arbuzov B.A., Vizel A.O., Muslinkin A.A., Rokitskij M.R., Gilmutdinov I.G., Raimova L.S. / Antiazidotisches Arzneimittel // Schweizerische Patent № CH 666818. (21.12.1983)
9	Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O., Tarenko Ju.F., Ivanovskaya K.M. / Method for preparing 3-oxobutylphosphonic acid dialkylesters. // Патент Японии No. JP 1616742 (21.12.1983).
10	Zaikonnikova I.V., Studentsova I.A., Mazurin A.V., Talantov V.V., Bulatova T.V., Zavoronkov V.F., Pankova V.P., Maltsev S.V., Arbuzov B.A., Vizel A.O., Muslinkin A.A., Rokitskij M.R., Gilmutdinov I.G., Raimova L.S. / Antiacidotic Pharmaceutical Preparation // Pat. of Japan № JP 1770291 (21.12.1983)
11	Arbuzov B.A., Muslinkin A.A., Vizel A.O., Tarenko Ju.F., Ivanovskaya K.M. Eljaras 3-oxo-butil-foszfonsavak dialkil-eszterei-Nek elїallitasara. // Патент Венгрии No.HU 196418 (21.12.1983).
12	Данилов В.И., Шульман Х.М., Заиконникова И.В., Студенцова И.А., Хафизьянова Р.Х., Латфуллин И.А., Москаленко Ю.Е., Вайнштейн Г.Б., Арбузов Б.А., Визель А.О., Муслинкин А.А., Гурылев Э.А., Набиуллин В.Н., Минкевич А.И., Низамутдинов С.И., Горожанин А.В., Дуденас Г.Э., Макаускас И.И., Пуоджюнас А.С. / Вазоактивное средство, нормализующее функции цнс. // Авт.свид. №.1754111 (12.12.84), Бюлл.изобр.1992, No 30.
13	Данилов В.И. / Применение димефосфона для нормализации мозгового кровообращения и восстановления функций нервной системы. // Аптека (региональная медико-фармацевтическая газета). Казань, 2000, № 14, С.10.
14	Качков И.А., Амчесловский В.Г., Филимонов Б.А. / Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде // Consilium medicum. - 1999. Т. 1, № 2, С. 87-98.
15	В.И.Данилов, Панкова В.П., Студенцова И.А., Визель А.О. / Экспериментально-клиническое обоснование применения димефосфона при операционной и черепно-мозговой травмах. // Нейрохирургия, 2002, №2, с.43-48.
16	Фаизов Т.Т., Валеев Е.К., Крешетов Е.В., Ибатуллин И.А., Гришин П.О., Дубелей О.В./ Влияние мультимодальной патогенетической терапии на микроциркуляторную функцию при комбинированной черепно-мозговой травме. // Журн. вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, 1998, №1, С.26-29.
17	Данилов В.И., Горожанин А.В. / Влияние димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, 1994, №2, с.23-26.
18	Данилов В.И., Шульман Х.М., Студенцова И.А. / Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с черепно-мозговой травмой в остром и резидуальном периодах. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 51.
19	Данилов В.И., Студенцова И.А. / Димефосфон - препарат выбора при заболеваниях нервной системы. // Terra medica nova. - 2000, №1, С. 34-35.
20	Данилов В.И., Исмагилов М.Ф., Студенцова И.А., Тавлуй К.П. / Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с сосудистыми поражениями головного мозга. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В.Заиконниковой, Казань, 1996, С. 48.
21	Данилов В.И., Низамутдинов С.И. / Влияние димефосфона на гемикраниальгический синдром, функциональное состояние мозга и его сосудов у больных с вертебральногеннообусловленными нарушениями кровообращения в вертебрально-базилярном бассейне. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 49.
22	Малышев В.Г. / Закономерности кровенаполнения вертебрально-базилярного бассейна при ротационной цервикальной травме. // Автореф. дисс. … докт. мед. наук, Казань, 1991. С. 31
23	Сватко Л.Г., Нугманов А.Я., Решетников Н.Н., Петушков Е.В., Киреев С.В., Нугманов А.А. / Клиническое применение димефосфона у больных кохлеовестибулярными нарушениями // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 116.
24	Данилов В.И., Тавлуй К.П. / Влияние димефосфона на динамику неврологического дефицита у больных с заболеваниями спинного мозга и его корешков. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В.Заиконниковой, Казань, 1996, С. 50.
25	Дьяконова И.Н., Гуревич Е.П. / Влияние димефосфона на клиническое течение рассеянного склероза. // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 56
26	Парфенов В.Е. / Эффективность димефосфона у больных с первичными и вторичными нарушениями мозгового кровообращения // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 98.
27	Сировский Э.Б., Мадорский С.В. / Влияние димефосфона на функциональное состояние стволовых структур у нейрохирургических больных в раннем послеоперационном периоде // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 124.
28	Подорожанская Л.З., Сасания И.В. / Эффективность димефосфона при острых и хронических сосудистых заболеваниях головного мозга // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В.Заиконниковой, Казань, 1996, С. 102.
29	Данилин В.Г., Капитоненко А.М. / Опыт лечения димефосфоном больных с ишемическим инсультом и атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатией // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 47.
30	Тарасов Д.И., Патякина С.К., Шеремет А.С. / Применение димефосфона в лечении больных синдромом Меньера // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ. Вып.3. Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой, Казань, 1996, С. 131.
31	Данилов В.И. / Система регуляции церебрального кровообращения у больных с опухолями головного мозга и фармакологическая коррекция ее нарушений.// Дисс. … докт. мед. наук, Казань, 1994. С. 115-118.

Составитель, н.с.

_________________ Щукина Л.И.

Blog

Применение в нейрохирургии и неврологии

Содержание