Современные подходы в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств

Вид материала

Содержание

Начальный этап лечения
Механизмы действия атипичных нейролептиков.
Начальный этап лечения
Эффективен при
Дозировка и схема приема
Побочное действие
Средний этап лечения.
Длительное поддерживающее лечение.
Длительное поддерживающее лечение

Подобный материал:

Современные подходы в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств.

Малыхин Н.В.

Кафедра психиатрии БелМАПО

Шизофрения является одним из наиболее тяжелы психических расстройств. Во многих странах именно пациенты , страдающие шизофренией составляют основной контингент больных в психиатрических стационарах. Распространенность шизофрении 3-4 случая на 1000 населения, а риск развития заболевания в течение жизни составляет 7-9 на 1000 человек (около 1%) (Jablensky 1986). Шизофрения представляет собой хроническое заболевание, часто инвалидизирующее, характеризующееся острыми приступами с периодами ремиссий между ними. Острые эпизоды чаще всего протекают с преобладанием позитивных симптомов, включая бред, галлюцинации, нарушения мышления, изменения настроения и нередко кататонические феномены. У пациентов с хроническими формами заболевания также развиваются и негативные симптомы- отсутствие влечений и инициативы, социальная отгороженность и эмоциональная невыразительность. Среди больных шизофренией отмечается повышенная смертность. Примерно 10% из них совершают суицид. Поэтому шизофрения и родственные заболевания (шизоаффективные, шизотипические, бредовые расстройства) представляют собой очень серьезную проблему как для пациентов и их семей, так и для служб здравоохранения, которые оказывают психиатрическую помощь.

Несмотря на важность психосоциальных методов коррекции (психологическое консультирование, психиатрическое просвещение, обучение социальным навыкам и т.д.) основным методом лечения шизофрении у большинства пациентов остается долгосрочная лекарственная терапия.

Раннее начало лечения пациента с впервые диагностированной шизофренией имеет большое значение как для его психического состояния и социального положения в будущем, так и для сроков начала психотерапевтических и социальных мероприятий по его реабилитации. По данным ретроспективных исследований у больных шизофренией более длительный период болезни до назначения лекарственной терапии коррелирует с менее благоприятным исходом заболевания (1). Поэтому надо стремиться начинать лечение как можно раньше.

Лучше всего рассматривать лекарственную терапию шизофрении по этапам: начальный, средний и этап длительного поддерживающего лечения.

^ Начальный этап лечения.

В начальном этапе лечение шизофрении зависит от клинической картины заболевания и необходимости предотвратить самоповреждение или причинение вреда другим. Этот этап обозначают как период между началом лечения и первыми проявлениями антипсихотического эффекта – обычно 7-14 дней. В клинической практике настоятельно рекомендуется назначать пациенту один антипсихотический препарат. Это имеет значение для правильной оценки его эффективности, уменьшения различных осложнений, а также для планирования лечения в дальнейшем и соблюдения пациентом терапевтических рекомендаций. Терапевтическая эффективности в отношении позитивной симптоматики у различных нейролептиков практически одинакова, но они имеют существенные различия по действию на негативную симптоматику и способности вызывать побочные эффекты.

Появление атипичных антипсихотических средств (синонимы: новые антипсихотики, антипсихотики второго поколения, атипичные нейролептики) в практике психиатров может вызвать если не революционные, то по крайней мере качественно новые изменения в лечении шизофрении и родственных расстройств.

По каким критериям антипсихотические препараты могут быть отнесены к категории атипичных (их отличия от типичных или традиционных препаратов) (10).

Эти препараты по механизму действия является блокаторами как дофаминовых так и серотониновых рецепторов.
Атипичные нейролептики меньше вызывают экстрапирамидных эффектов и поздних дискинезий, чем типичные нейролептики
Большинство атипичных нейролептиков не повышают уровень пролактина в отличие от типичных препаратов.
Атипичные нейролептики способны значительно уменьшать негативную симптоматику при шизофрении.

Свое начало атипичные нейролептики берут с клозапина (Clozaril, Sandoz), который был внедрен в клиническую практику в 1968 году. Он является родоначальником атипичных нейролептиков. Рисперидон (Risperdal, Janssen), оланзапин (Zyprexa, Lilly) были синтезированы в конце 80-х годов, сертиндол (Serdolect, Lundbeck) и кветиапин (Seroquel, Zeneca) в конце 90-х..

^ Механизмы действия атипичных нейролептиков.

Хотя второе название атипичных нейролептиков и является серотонин-дофамин антагонисты, было бы не правильным сводить их рецепторное взаимодействие только к этим двум нейромедиаторам. Кроме дофаминовых (D2) и серотониновых рецепторов они взаимодей-ствуют также с адренергической системой (блокада а1 и а2 рецепторов), холинергической (блокада мускариновых рецепторов), а также гистаминовых рецепторов (11).

Общим механизмом действия для всех антипсихотических препаратов является блокада ими дофаминовых рецепторов. Существует большое количество дофаминовых рецепторов –D1-D5. Кроме того в ЦНС имеется 5 дофаминовых проводящих путей: стриарная, мезолимбическая, мезокортикальная, сетчаточная, нейрогипофизарная. Атипичные нейролептики действуют в начале терапии также как и типичные на мезолимбический тракт и тем самым хорошо купируют продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение). Типичные нейролептики действуют на нигростриарную систему, тем самым способствуют возникновению экстрапирамидной симптоматики. Если блокируется менее 75% D2 рецепторов, то ЭПС не развиваются. Атипичные нейролептики на нигростриарную систему практически не действуют поэтому при их применении так мало экстрапирамидных осложнений. В нейрогипофизарной системе- ведущая роль принадлежит гипофизу, который отвечает за выработку многих гормонов. Действие типичных нейролептиков на эту систему приводит к возникновению эндокринных нарушений: гинекомастия, галакторея, нарушение менструального цикла, снижение либидо, увеличение массы тела. Атипичние препараты за редким исключением не действуют на нейрогипофизарную систему, поэтому риск развития осложнений значительно снижается. Действие атипичных нейролептиков главным образом направлено на мезокортикальную систему. Причем, в отличие от типичных нейролептиков, они не просто блокируют дофаминовые рецепторы, но и серотониновые. На сегодняшний день известно около 15ти типов серотониновых рецепторов. В некоторых областях, в частности в мезокортикальной, серотониновые рецепторы (5HТ2) оказывают модулирующее влияние на дофаминовые структуры. Серотонин угнетает высвобождение дофамина, поэтому блокада серотониновых рецепторов приведет к меньшему угнетению выработки дофамина, и это положительно сказывается на негативной симптоматике. Соотношение блокады D2/5HТ2 и определяет главным образом атипичность препарата. Например у рисперидона это соотношение около 20. Именно кора головного мозга является местом проекции высших корковых функций и действие АТН способствует их нормализации. Типичные нейролептики только блокируют дофаминовые рецепторы, слабо влияя на серотониновые, таким образом их баланс не меняется, а негативная симптоматика сохраняется или усиливается (социальная отгороженность, апатия, абулия, вторичный когнитивный дефицит).

Одной из теорий, объясняющих возникновение негативных симптомов при шизофрении, является теория ''гипофронтализма''- то есть снижение метаболизма коры в передних областях головного мозга за счет снижения концентрации дофамина. Нейрофизиологические исследования показали, что некоторые атипичные нейролептики способны активировать метаболизм коры головного мозга в частности префронтальных и заднепариетальных областях. Типичные нейролептики практически не способны вызывать такой эффект.

Кроме этого блокада серотониновых рецепторов выражается в анксиолитическом действии АТН, а также в ослаблении депрессивной симптоматики (а при передозировке усилении психотической симптоматики). АТН способствуют уменьшению агрессивности, повышают аппетит (хотя это и ведет к увеличению массы тела). Атипичные нейролептики отличааются между собой по профилю действия на серотониновые рецепторы.

В этой связи интересной является концепция тимонейролептиков –препаратов, которые по своей психотропной активности занимают промежуточное положение между нейролептиками и антидепрессантами. Активирующими свойствами обладают как типичные нейролетики (сульпирид, мажептил), так и атипичные препараты (рисперидон, сертиндол).

Влияние АТН на гистаминовые рецепторы приводит к седативному действию, сонливости. В этой связи у них нет различий с типичными препаратами. Адренолитическое действие (блокада а1и а2 рецепторов) вызывает гипотензию, тахикардию, головокружение, ортостатические реакции. Это характерно для типичных нейролептиков, но и атипичные могут вызывать эти осложнения.

Таким образом можно сказать, что атипичные нейролептики устраняют позитивную симптоматику (по многим данным не хуже типичных препаратов), но и действуют на негативную симптоматику. Уменьшение негативной симптоматики ведет к тому, что больной способен лучше воспринимать информацию из окружающей среды, и тем самым усиливается терапевтическое влияние на больного через социальную поддержку и психотерапевтические методики. Это позволяет в более ранние сроки начинать проводить реабилитационные мероприятия, которые будут способствовать полноценному и скорейшему выздоровлению пациента.

В отношении дозировок препаратов следует отметить, что средние и низкие дозировки нейролептиков также эффективны, как и высокие дозировки (2). Дозу нейролептиков необходимо повышать до тех пор, пока у больного не возникли признаки клинического улучшения, либо не достигнута максимально допустимая дозировка или развиваются двигательные осложнения, которые не купируются холинолитиками. Гипотеза лечения пациентов нейролептическими препаратами с повышением дозы до тех пор, пока у них не появляется экстрапирамидная симптоматика (концепция ''нейролептического порога'') себя не оправдала (2).

При шизоаффективных расстройствах, когда шизофреническим симптомам сопутствуют аффективные нарушения, ведущее место в терапии острого состояния с маниакальной симптоматикой наравне с нейролептиками занимают стабилизаторы настроения (нормотимики) : литий, карбамазепин, вальпроаты, а также антидепрессанты при выраженной депрессивной симптоматике. В последнее время появляются данные о том, что некоторые атипичные препараты (оланзапин, рисперидон, клозапин) имеют преимущества для лечения таких пациентов в сравнении с традиционными препаратами (7). Топирамат (Topiramate), препарат, используемый для лечения эпилепсии, вероятно также обладает тимостабилизи-рующими свойствами и поэтому его применение оправдано не только для лечения шизоаффективных, но и биполярных расстройств (9).

^ Начальный этап лечения.

Использование типичных или атипичных антипсихотических препаратов в терапевтических дозировках приблизительно эквивалентных 200-500 мг хлорпромазина для типичных препаратов / для атипичных - см. таблицу 1
Использование производных бензодиазепинов, а не высоких доз нейролептиков для получения седативного эффекта (3)
Применение стабилизаторов настроения и антидепрессантов для лечения шизоаффективных расстройств в дополнение к нейролептическим препаратам (4)

Таблица 1. Атипичные нейролептики

	Клозапин	Рисперидон	Оланзапин	Кветиапин	Сертиндол
Механизм действия	Действует избира-тельно на кортикальные и мезолимбические системы (меньше чем на нигростри-арную и нейро-гипофизарную). Более сильно дей-ствует на систему нор-адреналина и ацетилхолина	Избирательный блокатор 5НТ2а/D2 рецепторов –высокое соот-ношение 20. Постепенное связывание D2 рецепторов, На а1 рецепто-ры действует слабо.	По механизму действия напоминает клозапин. Сильное сродство к 5НТ6 рецепторам, и меньше чем типичные нейролептики блокирует D2.	Был изобретен путем химической модификации структуры клозапина. Сильное соотношение 5НТ2/D2	Имеет срод-ство к меньшему количеству рецепторов чем остальные атипичные нейролептики. Нет холино-блокирующих и гистамино-блокирующих свойств. Блокирует D2, D3, 5HT2a рецепторы.
^ Эффективен при	Активной и поддерживающей терапии шизофре-нии, при лечении психотических состояний, которые резистентны к терапии типичны-ми нейролептика-ми, при лечении негативной симптоматики, в том числе связан-ной с ЭПС ( умень-шение проявлений поздней дискине-зии). Клозапин оказывает хороший эффект у больных шизоаафективным расстройством и биполярным рас-стройством (осо-бенно в маниакаль-ной фазе). Снижает проявления агрес-сии и насилия у психически боль-ных, снижает риск суицидов при шизофрении. При болезни Паркинсо-на и других невро-логических заболе-ваниях (хорея Ген-тингтона), протека-ющих с психоти-ческой симптома-тикой.	Хорошо действует на продуктивную симптоматику, но лучше их на негативную. Эффективен при активном и поддерживающем лечении шизофрении, шизоаффективных и биполяр-ных расстройств (особенно с депрессивной симптоматикой). Хорошо подходит для лечения ажитации и агрессии	Хорошо действует на негативную симптоматику. Применяется для лечения шизофрении, шизоаффективных, биполярных расстройств (для купиро-вания маниакальной симптоматики), включая терапевтически резистентные случаи. Эффективен для лечения резистентных больших депрессивных эпизодов. В геронтопсихиатрии (улучшает познавательные функции наравне со снижением психотической симптоматики)	При лечении шизофрении, биполярных расстройств, снижает агрессию. Некоторые пациенты позднего возраста, которые плохо поддаются на терапию другими атипичными нейролептиками реагируют на кветиапин. Препарат выбора при лечении психотических нарушений при болезни Паркинсона.	По силе купирования позитивной симптоматики равен типичным нейролептикам, но гораздо эффективнее в отношении негативной. Эффективен при лечении шизофрении и биполярных расстройств.
^ Дозировка и схема приема	Рекомендуется начинать с 12,5-25 мг/сутки в дальней-шем можно увели-чивать по 25 мг в день. Клинический эффект может быть значительным и при дозировке 150-200 мг и 400-500. Максимальная дозировка 900 мг- не рекомендуется.	Начальная дозировка- 2 мг в сутки (первый день), второй день-4мг, третий-6мг. Для пожи-лых, сомати-чески ослаб-ленных пациентов рекомендуется начинать с 0,5 мг 2 раза в день, повышая по 1 мг в день очень осторожно. Дозировки 4, 6, 8мг более эффективны, чем выше и ниже этого уровня.	Начальная дозировка 10мг/день. Терапевтическая дозировка обычно 12,5-15 мг. Дозировка применяется один раз в день. У резистентных или ажитиро-ванных пациентов - до 20 мг. Женщи-нам требуются меньшие дозировки.	Начинать с 25мг с увели-чением каждый день по 25мг. Суточная доза делится на два приема. Другая альтернатива – 1 день-50 мг, 2-2 по 50, 3день-два по 100, 4 день –утро 100, вечер 200. Для лечения шизофрении эффективная дозировка от 75 до 400 мг. В дозировке 200 мг –самый дешевый атипичный нейролептик.	Начальная суточная дозировка 4 мг, принимается препарат один раз в день. Повышают дозировку на 4 мг в день рекомендуемая терапевтическая дозировка 12-20 мг в сутки
^ Побочное действие	Агранулоцитоз у 0,5-2% пациентов особенно у пожи-лых и соматически ослабленных боль-ных чаще на 2-6 неделе приема. Необходим регу-лярный контроль за состоянием крови- еженедельно в течение 6 месяцев, а затем каждые две недели Судорожные приступы при дозировках выше 500 мг.Продолжительный седативный эффект. Гиперсаливация и обстипация, помутнение в глазах, у пожилых людей - дневной и ночной энурез. Тахикардия и ортостатическая гипотензия. Может вызывать значительное увеличение веса	Иногда вызывает повышение уровня пролактина. С возрастанием дозировки он вызывает ЭПС наравне с типичными нейролептиками. Значительно меньше чем другие антипсихотики вызывает повышение массы тела	При дозировках более 15 мг может вызывать акатизию. Повышение массы тела. При совместном назначении с галоперидолом может повышать уровень пролактина.	Иногда при повышенных дозировках могут возникать ЭПС и повышаться уровень пролактина	Увеличивает интервал QT –поэтому противопоказания серьезная сердечная патология, гипокалиемия. Обязательно ЭКГ перед его назначением, а также через неделю после приема. Редко, но иногда вызывает ЭПС причем на любых дозировках. Отмечается заложенность нося и уменьшение объема эякулята.

Критериями назначения атипичных антипсихотических препаратов являются следующие (5):

Резистентность к традиционным нейролептикам, а именно отсутствие эффекта после лечения двумя традиционными нейролептиками из разных групп как минимум в течение 6-ти недель.
Атипичные нейролептики являются препаратами выбора при лечении пациентов с тяжелыми экстрапирамидными расстройствами.
Атипичные нейролептики являются препаратами выбора при лечении резидуальной, простой шизофрении, постшизофренической депрессии.

Рисперидон, оланзапин, кветиапин являются препаратами выбора во многих странах Европы для лечения шизофрении, шизоаффективных и биполярных расстройств. Клозапин, сертиндол являются препаратами второй линии как при переходе на них с типичных нейролептиков, так и с атипичных (10). Для больных с кататоническим синдромом, или тех больных которые по каким-то причинам не могут принимать нйролептики, резистентных депрессивных эпизода в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства может с успехом применятся электросудорожная терапия (особенно у больных, длительность заболевания у которых меньше годя) (8).

^ Средний этап лечения.

Этот период длится от момента первой ожидаемой реакции на лечение до момента, когда можно оценить, поддается пациент лечению или нет. В случае терапевтической резистентности к типичным препаратам, следует перейти на какой либо атипичный нейролептик (3). Именно на этом этапе необходимо приступать к проведению реабилитационных мероприятий и применению психотерапевтических методов, продолжая их на следующем этапе длительного поддерживающего лечения (1). Реабилитацию необходимо сфокусировать в четырех ключевых сферах: необходимость комплексной и долгосрочной терапии; специально разработанные лечебные программы, учитывающие индивидуальные потребности; активное участие пациента и его семьи в процессе лечения; возможные ограничения, которые пациент может испытывать из-за своей болезни (программа дестигматизации). Цель реабилитации - максимально использовать сильные стороны пациента и помочь ему восстановиться. Учитывая положительную корреляцию между социальной изоляцией и увеличением частоты рецидивов, тренинг социальных навыков занимает важное место в любой реабилитации. Огромное значение имеет воздействие на семью пациента. Чаще всего это- обучение больного и членов его семьи, улучшение общения, решение проблем ''здесь и сейчас'' и помощь в переработке эмоций внутри семьи. Оптимальным вариантом является комбинация лекарственной терапии с тренингом социальных навыков и образованием членов семьи (1).

Средний этап лечения

Шестинедельное лечение препаратами первого выбора в дозах эквивалентных 250-500 мг хлорпромазина для типичных препаратов/ атипичные- см. таблицу1
Если это лечение неэффективно, то в течение следующих 6-ти недель лечение препаратами другой химической группы в эквивалентных дозах
Если этот препарат оказался неэффективным, то переход на атипичный нейролептик (после двух традиционных) или на атипичный нейролептик из другой группы (если ранее применялся атипичный препарат).
При шизоаффективном расстройстве (особенно смешанном типе) назначение стабилизаторов настроения (или продолжение их приема в дополнение к антидепрессанту или нейролептику) (4)

^ Длительное поддерживающее лечение.

Главной задачей на данном этапе является подбор минимальной терапевимческой дозировки и профилактика последующих рецидивов. Без дальнейшего лечения рецидивы возникают более чем у 2/3 пациентов. Продолжительная лекарственная терапия позволяет снизить частоту рецидивов в несколько раз, а также уменьшить выраженность симптомов при обострении. Считается, что атипичные нейролептики имеют ряд преимуществ при длительной терапии в сравнении с типичными препаратами. Это обусловлено и тем, что они гораздо меньше вызывают осложнений чем традиционные препараты, а именно осложнения лекарственной терапии являются главной причиной отказа у 40% пациентов от продолжения лечения антипсихотическими препаратами (5). Клозапин приводит к более значительному снижению частоты госпитализаций и улучшению качества жизни пациентов в сравнении с традиционными препаратами.

Рисперидон также сокращает частоту госпитализаций (на 60%) и продолжительность койко-дней. Оланзапин показал свою эффективность при профилактике аффективных нарушений как при шизоаффективном, так и при биполярном расстройстве (7). Депо препараты традиционных нейролептиков по своим характеристикам близки к препаратам, принимаемым внутрь. Их следует назначать после существенного клинического улучшения в тех случаях, когда пациент постоянно нарушает режим лечения и схему приема лекарственных средств. Одним из лучших способов снижения показателей болезненности и госпитализации является раннее распознавание рецидивов и их лечение.

^ Длительное поддерживающее лечение.

Поддерживающее лечение первым эффективным антипсихотическим препаратом в минимальной терапевтической дозе в течение 6-ти месяцев
Медленное снижение дозы препарата на протяжении следующих 6-ти месяцев
В случае если приступ был не первый, то прием препарата неопределенно долго
В случае развития рецидива заболевания-возобновление приема антипсихотического препарата в обычных терапевтических дозировках
Если у больного развились серьезные осложнения от терапии нейролептиками, то рекомендуется перейти на атипичный препарат.
При шизоаффективных расстройствах поддерживающее лечение проводится стабилизаторами настроения также неопределенно долго. Антидепрессанты при депрессивном типе расстройства. А также небольшие дозы нейролептиков.

Вероятно , в настоящее время психиатры имеют большие, чем в какое-то другое время с момента внедрения традиционных нейролептиков, возможности получить совершенно другой результат лечения у пациентов, страдающих хроническими психическими расстройствами. Эти больные не должны продолжать страдать от заниженных ожиданий их врачей, так же как и от формы своего заболевания.

Литература.

Michael J. Travis, Robert W. Kerwin ‘‘Pharmacological treatment of the newly diagnozed patients with schizophrenia’’, Advanced in psychiatric treatment 1997, vol. 3, p.331-338.
Geoffrey Searle “Optimising neuroleptic treatment for psychiatric illness”, Psychiatric Bulletin 1998, vol.22, p. 548-551.
D. P. Morrison “Management of treatment refractory schizophrenia”, British Journal of Psychiatry, 1996 , vol.169, p. 15-20.
D. F. Levinson, C. Umapathy, M. Musthaq “Threatment of Schizoaffective Disorder and Schizophrenia with Mood Symptoms”, American Journal of Psychiatry, 1999,vol 156, p1138-1148.
M. Campbell, P. I. Young, D. V. Bateman “The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia”, British Journal of Clinical Pharmacology, 1999,vol 47, p 13-22.
М. Гелдер, Д. Гэт, Р. Мейо ''Оксфордское руководство по психиатрии'', т1, Киев, ''Сфера'', 1999, стр. 230-237.
P. Wright “Acute patient : New Treatment Options”, Clinical Update in Schizophrenia Treatment, WPA 2001,m 18-32.
Г. И. Каплан, Б. Дж. Сэдок ''Клиническая психиатрия'', М, Медицина, 1994, стр. 264-272.
S. Gupta, P. Masand, B. Frank “Topiramate in Bipolar and Schizoaffective Disorder : mood-stabilizing properties in treatment refractory patient’’, 12 CINP Congress, 2000.
Stephen M. Stahl “Psychopharmacology of Antipsychotics”, Martin Dunitz, 2000, p 16-36, 43-52.
Ф. Дж. Яничак, Д. М. Дэвис ''Принципы и практика психофармакотерапии'', Киев, ''Ника-Центр'', 1999, стр. 142-191.

Blog

Современные подходы в лечении шизофрении и шизоаффективных расстройств

Содержание