Geum.ru

Jerrold Rosenbaum "Handbook of Psychiatric Drug Therapy"

Вид материалаКнига

Содержание


Стратегии потенцирования действия СИОЗС и комбинированной терапии
Присоединение второго антидепрессанта
Прочие стратегии потенцирования и комбинирования
Другие новые антидепрессанты
Подобный материал:
1   ...   7   8   9   10   11   12   13   14   ...   25

^ Стратегии потенцирования действия СИОЗС и комбинированной терапии


Значительному числу больных, у которых при первом курсе лечения адекватными дозами антидепрессантов не была достигнута полная ремиссия, а также тем пациентам, у которых улучшения не отмечалось вовсе или полученный эффект исчезал на этапе стабилизирующей или поддерживающей терапии, требуется проведение следующего курса. В то время как у некоторых больных эффективным будет увеличение дозы или замена препарата, многие врачи, вместо этого, используют стратегию потенцирования или комбинирования. Хотя обычной целью потенцирования или комбинирования является развитие у парциальных респондеров или нонреспондеров полноценного эффекта или ремиссии, в некоторых случаях данные методики применяются для более быстрого достижения эффекта, то есть для сокращения латентного периода действия антидепрессанта. Вследствие того что стратегии потенцирования и комбинирования действуют быстро (в течение дней, а не недель), они экономят время больного и уменьшают дистресс, связанный с постепенным увеличением дозы и началом нового лечения. Многие излюбленные врачами методики пока не подкреплены опубликованными клиническими исследованиями, но в настоящее время в США проводится много исследований, направленных на проверку этих методик. Ниже приведен краткий обзор наиболее часто используемых стратегий.


Литий


Литий комбинируется с антидепрессантами в двух основных случаях: (а) лечение острой депрессии в рамках биполярного расстройства для профилактики перехода в манию и (б) усиление антидепрессивного ответа. Ранее была хорошо изучена и одобрена комбинация лития с ТЦА. Присоединение лития у больных, резистентных к терапии СИОЗС, ТЦА или ИМАО (обычный уровень в плазме крови 0,4 мэкв/л или выше), примерно в половине случаев вызывает улучшение состояния в течение от нескольких дней до нескольких недель лечения. Стратегия потенцирования СИОЗС литием не столь распространена, как в случае с ТЦА; некоторые данные убеждают в том, что эффект при комбинации лития с ТЦА — более выраженный и стойкий, чем с СИОЗС (более расширенное обсуждение приведено в разделе 4).


L-трийодтиронин


Другой хорошо изученной стратегией лечения больных с частичным эффектом ТЦА является использование Т3 (25-50 мкг в сутки). Большинство респондеров имели нормальную функцию щитовидной железы. Респондерами чаще были женщины с выраженной утомляемостью и психомоторной заторможенностью. Улучшение наступает обычно в течение 2 недель, а максимальный эффект развивается в течение 4 недель. Врачи редко проводят потенцирование терапии СИОЗС L-трийодтиронином, предпочитая другие комбинации.


^ Присоединение второго антидепрессанта


Наблюдение за больными, переводимыми с ТЦА на СИОЗС (вследствие недостаточной эффективности), показало, что в ответ на комбинацию этих препаратов может развиваться выраженное улучшение. Это привело к попыткам присоединения низких доз таких ТЦА, как дезипрамин или нортриптилин, частичным респондерам или нонреспондерам на СИОЗС. Эта комбинация применяется в клинической практике для борьбы с резистентностью или утратой эффекта СИОЗС (ТЦА назначают, начиная с малых доз (10 мг), и доводят до 75 мг). Другое наблюдение указывает на возможность развития более быстрого антидепрессивного эффекта у некоторых больных при приеме комбинации флуоксетина и дезипрамина. [Дезипрамин является достаточно мощным и селективным норадренергическим антидепрессантом. — Прим. ред.] Несмотря на низкие дозировки ТЦА, применяемые при данной методике, рекомендован контроль за уровнем ТЦА в плазме. В противном случае у некоторых пациентов вследствие подавления СИОЗС печеночного метаболизма ТЦА могут возникать высокие и, возможно, токсические уровни ТЦА в плазме. В последние годы, однако, эта методика все чаще уступает место комбинации СИОЗС с новыми препаратами. Например, присоединение бупропиона к СИОЗС, первоначально применяемое для уменьшения сексуальной дисфункции, проявило себя как образец эффективного антидепрессивного лечения. Используемые дозировки бупропиона колеблются от 100 мг в сутки до полноценной антидепрессивной дозы. Случаи развития судорожных припадков при применении данной комбинации препаратов редки. Основными побочными явлениями, ограничивающими применение, являются перевозбуждение и бессонница. Комбинация СИОЗС с бупропионом эффективна также при апатии, вызванной СИОЗС, коморбидном расстройстве активности внимания у детей и подростков, а также сексуальной дисфункции. Присоединение к СИОЗС миртазапина также усиливает антидепрессивный эффект, иногда помогает при сексуальной дисфункции и улучшает сон. Значительный интерес представляет также возможность ребоксетина, селективного ингибитора обратного захвата норадреналина, в комбинации с СИОЗС форсировать развитие антидепрессивного эффекта и повышать активность и мотивацию у больных. Никогда не следует комбинировать ИМАО с СИОЗС или кломипрамином из-за высокого риска токсического действия на ЦНС (так называемого серотонинового синдрома) и летального исхода.


^ Прочие стратегии потенцирования и комбинирования


С целью повышения эффективности терапии в клинической практике к СИОЗС добавлялось множество систематически неисследованных фармакологических агентов (психостимуляторы, агонисты дофамина и буспирон). Хотя психостимуляторы могут увеличивать уровень антидепрессантов в плазме, улучшение состояния больных, скорее, связано с усилением дофаминергической и норадренергической нейротрансмиссии. Эффективные дозы психостимуляторов определялись обычно эмпирическим путем. Типичные дозировки для декстроамфетамина варьируют в диапазоне от 2,5 до 10 мг два раза в сутки и для метилфенидата от 10 мг два раза в сутки до 20 мг три раза в сутки. Случаев злоупотребления психостимуляторами при данном методе отмечено не было, тем не менее следует проявлять осторожность при лечении пациентов с наличием в анамнезе случаев злоупотребления кокаином или стимуляторами. Кроме того, не рекомендуется применять психостимуляторы у тех пациентов, у которых в период лечения СИОЗС отмечаются ажитация и бессонница. Некоторые врачи пользуются другими клиническими методиками, основывающимися на возможном позитивном эффекте потенцирования дофаминергических механизмов. С этой целью применяются бромокриптин и перголид. Описано несколько случаев усиления антидепрессивного эффекта амантадином, и особенно прамипексолом, но систематизированные данные, доказывающие их эффективность, отсутствуют. Контролируемые исследования потенцирования действия антидепрессантов буспироном принесли противоречивые результаты. Препарат, по-видимому, обладает способностью ускорять и усиливать эффект СИОЗС. Атипичный β-блокатор пиндолол вследствие своего антагонизма к 5-HT1А-рецепторам способен усиливать серотонинергическую активность и, следовательно, усиливать действие СИОЗС. В дозе 2,5-5 мг три раза в сутки этот препарат может ускорять развитие антидепрессивного эффекта у некоторых пациентов, но его эффективность у резистентных больных является сомнительной.

Интересно, что значительное число комбинаций с антидепрессантами потенциально способны уменьшить сексуальную дисфункцию, вызываемую СИОЗС. К этим препаратам относятся бупропион, миртазапин, дофаминергические средства, психостимуляторы и буспирон.


^ Другие новые антидепрессанты


Бупропион


[Бупропион не зарегистрирован в России. — Прим. ред.]

Бупропион является производным фенилэтиламина и эффективен при лечении депрессии. Структурно бупропион близок к амфетаминам и симпатомиметику диэтилпропиону. Таким образом, не удивительно, что при лечении им депрессии отмечаются некоторые эффекты, похожие на эффекты психостимуляторов.

Лечение начинают обычно с дозы 100 мг два раза в сутки, с дальнейшим увеличением до 100 мг три раза в сутки в зависимости от переносимости. Начальный антидепрессивный эффект становится очевидным в течение 2-4 недель. Хотя обычно препарат переносится хорошо, вскоре после начала лечения у больного может появиться ажитация, беспокойство, бессонница, тревога или гастроэнтерологические побочные явления. При возникновении ажитации можно временно снизить дозировку или дополнительно назначить бензодиазепины. При бессоннице, вызванной бупропионом, точно так же, как и для СИОЗС, эффективен пероральный прием перед сном клоназепама в дозе 0,5 мг или тразодона в дозе 50-150 мг. Пациентам, у которых не отмечается улучшение, суточная доза бупропиона может быть доведена до 450 мг. Вследствие риска развития судорожных припадков, суточная доза не должна превышать 450 мг. При этом разовый прием бупропиона не должен превышать дозы в 150 мг; дозы в 150 мг не должны приниматься чаще чем 1 раз в 4 часа. Вероятность развития судорожных припадков составляет 0,4%, что несколько выше, чем у других антидепрессантов. Существует бупропион и в медленно высвобождающейся форме (таб. 100 и 150 мг). Такая лекарственная форма снижает вероятность развития острых побочных эффектов и делает безопасной разовую дозу в 200 мг. Несмотря на отсутствие контролируемых исследований, популярны комбинации бупропиона с СИОЗС и венлафаксином.

У бупропиона отсутствуют выраженные антихолинергические свойства. Он также не вызывает ортостатическую гипотензию и клинически значимое нарушение сердечной проводимости. Как известно, бупропион обладает способностью ингибировать изофермент 2D6 цитохрома P450. Поэтому в комбинации с флуоксетином или пароксетином (оба препарата являются субстратом фермента 2D6) уровень СИОЗС в плазме может возрастать. В отличие от СИОЗС бупропион практически не вызывает сексуальной дисфункции; существуют единичные сообщения о способности бупропиона повышать либидо. По сравнению с остальными антидепрессантами бупропион имеет меньший риск развития мании у пациентов, находящихся в депрессивной фазе биполярного расстройства, и в особенности у больных, страдающих биполярным расстройством II-го типа, с быстрой сменой фаз. У некоторых пациентов бупропион все же вызывает переход в манию. Препарат не рекомендуется применять у больных с нервной анорексией и булимией, так как через некоторое время отмечается высокий риск развития судорожных припадков. Однако свойство бупропиона снижать аппетит, похожее на действие психостимуляторов, может быть особенно полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА. Под разными торговыми названиями бупропион представлен на отечественном рынке в качестве средства для лечения никотиновой зависимости и по разным данным оказывается гораздо эффективнее, чем никотиновый пластырь. [В Европе этот препарат известен под названием Зибан. — Прим. ред.]

На фоне приема бупропиона были отмечены редкие случаи атаксии, миоклонии и дистонии. Существуют наблюдения о возможности бупропиона вызывать психотические симптомы и влиять на когнитивную сферу, но эти побочные эффекты встречается крайне редко.


Венлафаксин


Венлафаксин был зарегистрирован в США в 1994 году. В высоких дозировках он ингибирует обратный захват и норадреналина, и серотонина. В более низких дозах (<150 мг) венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения. При повышении дозировки усиливается норадренергический механизм. Поэтому его можно использовать как СИОЗС с возможностью изменять механизм действия при увеличении дозы, если первый курс лечения оказался неэффективным. У венлафаксина отсутствуют антихолинергический, антигистаминергический эффекты, а также способность блокировать α1-адренергические рецепторы. Венлафаксин метаболизируется цитохромом P450 2D6 и является также очень слабым его ингибитором. Препараты, угнетающие активность этого фермента, могут увеличивать концентрацию венлафаксина в плазме. Большим преимуществом венлафаксина является его незначительное подавление системы цитохрома P450, осуществляющего метаболизм лекарственных препаратов. Период полувыведения венлафаксина и его активного метаболита о-десметилвенлафаксина составляет примерно 5-11 часов. Препарат и его метаболит достигают стабильного уровня в плазме здорового взрослого человека в течение трех дней. Отмена препарата должна проводиться посредством очень постепенного уменьшения дозы для снижения риска развития выраженных симптомов отмены. Недавно разработанные медленно высвобождающиеся лекарственные формы препарата уменьшают побочные эффекты, связанные с началом лечения (например, тошноту). Период полувыведения у этой формы не увеличен и при прекращении терапии также требуется соблюдать осторожность.

Обычная дозировка колеблется в диапазоне от 75 до 225 мг, причем суточная доза обычно разделяется на два приема. В стационарных условиях при тяжелой депрессии применялись дозы до 450 мг/сут. В то время как применение форм с медленным высвобождением препарата [В России венлафаксин зарегистрирован под торговым названием эффектин-депо (капс. по 75 и 150 мг) и имеется только в виде лекарственной формы с медленным высвобождением. — Прим. ред.] разрешено в дозе лишь до 225 мг в сутки, фармакологических причин, ограничивающих возможность применения более высоких доз обычных лекарственных форм (например, при необходимости до 375-450 мг в сутки), не существует.

Безопасность и спектр побочных явлений венлафаксина сходны с СИОЗС. Начало лечения может сопровождаться возникновением или усилением тревоги или нервозности. Прочие побочные эффекты включают в себя тошноту, бессонницу, седацию, головокружение и запоры. В отличие от СИОЗС венлафаксин, подобно ТЦА, может вызывать повышенное потоотделение. В более высоких дозах у 5-7% пациентов может развиваться умеренное, но стойкое повышение артериального давления. Поэтому при лечении венлафаксином следует осуществлять контроль исходного уровня артериального давления и проводить повторные проверки после повышения дозы. При приеме венлафаксина, подобно СИОЗС, возможно развитие сексуальной дисфункции. Как и прочие новые антидепрессанты венлафаксин безопаснее в случае передозировки, чем препараты первого поколения. У некоторых больных с неэффективностью предшествующей терапии отмечалось улучшение при переводе на венлафаксин. В целом венлафаксин можно рассматривать как альтернативу ТЦА при сходном с ними спектре эффективности и значительно лучшей переносимости. Частота ремиссий при приеме венлафаксина может быть выше, чем при некоторых СИОЗС, но данная точка зрения остается дискуссионной. Доказана эффективность низких доз (75 мг) венлафаксина при генерализованном тревожном расстройстве. У больных с частичным эффектом или резистентностью к венлафаксину могут применяться те же методы потенцирования, что были описаны для СИОЗС (например, присоединение к терапии венлафаксином миртазапина). При переходе с терапии венлафаксином на ИМАО следует выдержать паузу в 14 дней. Как уже было упомянуто, при отмене венлафаксина всегда следует постепенно снижать дозу.


Нефазодон


[Нефазодон не зарегистрирован в России. — Прим. ред.]

Нефазодон — фенилпиперазиновое соединение, химически сходное с тразодоном, но с менее выраженным α1-адренергическим эффектом, менее выраженным седативным действием и без риска развития приапизма. Нефазодон слабо ингибирует обратный захват серотонина и отчасти норадреналина; главным образом, он блокирует постсинаптические 5-HT2 рецепторы. Период полувыведения нефазодона составляет примерно 5 часов. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, сухость во рту и тошнота.

Лечение обычно начинается с дозы 50 мг на ночь. Затем при отсутствии дневной седации доза постепенно увеличивается в соответствии с переносимостью до достижения обычной терапевтической дозировки в 450-600 мг в сутки. У пожилых рекомендуется более медленное увеличение дозы. Тревога и бессонница часто уменьшаются после наступления антидепрессивного эффекта. Препарат достаточно безопасен, спектр его побочных явлений включает тошноту, сухость во рту, сонливость, головокружение, запоры, астению и головную боль. Выраженный седативный эффект развивается, в основном, при быстром наращивании дозировки. К необычным, но иногда встречающимся побочным эффектам относятся зрительные нарушения (например, палинопсия) [Палинопсия — зрительная персеверация, т. е. сохранение или повторное возникновение зрительного образа предмета после его исчезновения из поля зрения. — Прим. ред.] и раздражительность (возможно, вызванная действием метаболита нефазодона m-хлорофенилпиперазином). Этот метаболит может образовываться при высоком уровне препарата в плазме в присутствии ингибитора цитохрома P450 2D6. Сам же нефазодон является ингибитором изофермента 3А4 цитохрома P450 и способен повышать уровень в плазме алпразолама и триазолама. Нефазодон эффективен при бессоннице, связанной с депрессией, и не вызывает сексуальных нарушений или увеличения веса. Кроме применения при большой депрессии, существуют предварительные данные об эффективности препарата при паническом расстройстве, социальной фобии, ПТСР и дистимии. Учитывая отсутствие увеличения веса тела и сексуальной дисфункции, а также улучшение качества сна при приеме нефазодона, он хорошо подходит для длительной терапии. Эти преимущества в известной мере компенсируют его недостаток в виде более медленного увеличения дозы, часто необходимого для адаптации к седативному эффекту.


Миртазапин


Миртазапин — пиперазино-азепиновое соединение, сходное по структуре с более ранним препаратом, применяющимся в Европе, миансерином. Миртазапин является препаратом тетрациклической структуры и имеет уникальный фармакологический механизм действия. Как антагонист 5-HT2А- и 5-HT2С-рецепторов и α2-адренергических ауторецепторов, молекула миртазапина влияет на серотонинергическую и на норадренергическую системы. Препарат также блокирует 5-HT3- и гистаминовые рецепторы, но при этом не ингибирует обратный захват серотонина или норадреналина, не связывается с мускариновыми холинергическими рецепторами или α1-адренергическими рецепторами. Миртазапин является эффективным антидепрессантом с более быстрым наступлением эффекта по сравнению с СИОЗС. Миртазапин обладает минимальным антихолинергическим действием, не дает кардиотоксических побочных эффектов и безопасен при передозировке. Препарат имеет заметное седативное действие, в связи с чем назначается преимущественно перед сном. Иногда седативный эффект сохраняется длительное время, что тяжело переносится некоторыми больными. Однако в большинстве случаев спустя несколько дней седативный эффект уменьшается. По-видимому, вследствие блокады гистаминовых рецепторов иногда отмечается повышение аппетита и увеличение массы тела, особенно среди молодых женщин с исходным нормальным весом. Если увеличение веса тела не отмечалось в первые несколько месяцев терапии, то в последующем оно маловероятно. В редких случаях (1:1000) наблюдалась тяжелая нейтропения, однако ее связь с приемом миртазапина сомнительна. Тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, при возникновении инфекции и лихорадки пациент должен немедленно обратиться к своему врачу. Препарат наиболее эффективен в дозах 30-45 мг в сутки (хотя в рефрактерных случаях применяют дозы в 60 мг в сутки), принимаемых обычно в один прием на ночь. Миртазапин выпускается в таблетках по 15 и 30 мг. Меньшие дозы могут быть недостаточно эффективны. В сравнении с дозой в 15 мг доза в 30 мг обладает меньшим или по крайней мере не более выраженным седативным эффектом. Возможно, это связано с норадренергическими механизмами, запускаемыми данной дозировкой. Миртазапин успешно применялся в комбинации с СИОЗС и венлафаксином при недостаточной эффективности предшествующей антидепрессивной терапии. Кроме усиления эффективности, при данной комбинации реже возникали некоторые побочные эффекты СИОЗС (например, сексуальная дисфункция, тошнота). Возможно, это связано со способностью миртазапина блокировать 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы. Представляет интерес использование данного препарата при болевых синдромах депрессивного генеза в качестве альтернативы ТЦА.


Ребоксетин


Ожидаемое внедрение ребоксетина, селективного ингибитора обратного захвата норадреналина (СИОЗН), связано с вновь возникшим интересом к роли норадреналина при депрессии, после нескольких лет пристального внимания к серотонину. Как и СИОЗС, СИОЗН обладают одним из механизмов действия ТЦА, но при этом у них отсутствуют нежелательные побочные явления и высока безопасность при передозировке. В настоящее время неизвестно, почему каскад механизмов, запускаемых через норадренергическую и через серотонинергическую системы, приводит к различному терапевтическому эффекту. Однако представляет интерес бОльшая эффективность норадренергических препаратов у больных с меланхолической депрессией и при тяжелой (летаргической) депрессии у пожилых. Недавние клинические исследования, сравнивающие ребоксетин и флуоксетин, показали, что ребоксетин имеет некоторые преимущества в плане улучшения мотивации, активности и социальных взаимодействий, несмотря на сопоставимый антидепрессивный эффект; при этом отсутствует сексуальная дисфункция.

Ребоксетин является соединением, химически не похожим на другие антидепрессанты. Он обладает высоким уровнем связывания с протеинами; период полувыведения составляет около 13 часов. Ребоксетин не оказывает значимого воздействия на систему цитохрома P450. Препарат метаболизируется изоэнзимом 3А4 цитохрома P450 с образованием двух неактивных метаболитов. Клинические данные указывают, что по эффективности ребоксетин сравним с СИОЗС и ТЦА, но отличается от них спектром побочных явлений (учащение сердечного ритма, дизурия, запоры, потливость и бессонница). У некоторых больных может отмечаться повышение артериального давления, но это не представляет серьезной проблемы. Дизурия и запоры являются следствием, скорее, норадренергических, чем антихолинергических эффектов препарата. Обычной дозой ребоксетина является 4-5 мг два раза в сутки. Более низкие дозы (2-3 мг два раза в сутки) рекомендуются у пожилых больных, а также у лиц с недостаточностью функции печени или почек. Представляет интерес возможность применения ребоксетина как селективного норадренергического препарата в комбинации с селективным серотонинергическим препаратом при лечении терапевтически резистентных случаев депрессии. Предварительные исследования показали эффективность ребоксетина при паническом расстройстве, но возможность его применения при других состояниях, таких как нарушение активности внимания у детей и подростков, в настоящее время еще изучается.