Jerrold Rosenbaum "Handbook of Psychiatric Drug Therapy"
| Вид материала | Книга |
- Jerrold Rosenbaum "Handbook of Psychiatric Drug Therapy", 5184.55kb.
- Британский Медицинский Журнал (British Medical Journal) Психиатрические Новости (Psychiatric, 337.77kb.
- Ifac handbook of international public sector accounting pronouncements 2001 международные, 5281.3kb.
- В терапии алиментарно-зависимых патологий. Baa "nagipol" in therapy alimentary-dependent’s, 104.13kb.
- Предисловие: Вы, 747.18kb.
- Issn 1028-8554 независимая психиатрическая ассоциация россии, 98.14kb.
- Еских пар linda Berg-Cross couples therapy the Havorth Clinical Practice Press New, 7750.2kb.
- Psychiatric Times October 2004 Vol. XXI issue 12 Перевод: Юрий Саранков Сексология,, 350.65kb.
- А. Б. Орлов Орлов Александр Борисович профессор факультета психологии гу-вшэ, директор, 247.43kb.
- Учебно-методическое пособие по курсу a handbook with resource material for the course, 711.05kb.
Антипсихотические препараты являются основными средствами лечения шизофрении и других психозов, таких как шизоаффективное расстройство или органические психозы. Антипсихотические препараты впервые появились в клинической практике с 1950-х годов прошлого века, когда во Франции был синтезирован хлорпромазин, производное фенотиазина. Хотя изначально хлорпромазин разрабатывался в качестве антигистаминового препарата, при его клиническом использовании были выявлены антипсихотические свойства. Хлорпромазин явился моделью для разработки большого количества химически различных соединений для лечения психозов. Однако все препараты первого поколения (за исключением клозапина) вызывали развитие побочных экстрапирамидных симптомов (ЭПС) благодаря выраженному антагонизму к D2-дофаминовым рецепторам. Помимо влияния на психотические симптомы, свойство данных препаратов блокировать D2-дофаминовые рецепторы используется в других областях медицины (например, в качестве противорвотных средств или для лечения некоторых гиперкинетических двигательных расстройств). Блокаторы D2-дофаминовых рецепторов называются типичными антипсихотиками, в отличие от клозапина и других атипичных антипсихотиков, которые в меньшей степени вызывают экстрапирамидные симптомы. [В соответствии с дофаминергической гипотезой А. Карлсона, за которую он в 2000 году был удостоен Нобелевской премии, блокада D2-дофаминовых рецепторов является основным механизмом развития антипсихотического эффекта как классических нейролептиков, так и атипичных антипсихотиков. — Прим. ред.] Свойство классических антипсихотических препаратов вызывать при их применении экстрапирамидную симптоматику привело к появлению термина «нейролептики», так как данные средства буквально вызывали неврологические расстройства. Кроме того, длительное применение классических нейролептиков сопровождается высоким риском развития поздней дискинезии. Даже при краткосрочном применении типичные антипсихотические препараты могут вызывать симптомы паркинсонизма, а также другие нейролептические побочные симптомы (например, акатизию или акинезию), способные сами по себе симулировать или усиливать психотические симптомы, для лечения которых эти лекарства были первоначально назначены. Более чем за 40 лет клинического применения типичные антипсихотические средства показали свою эффективность при лечении психотических расстройств, но развитие серьезных двигательных нарушений служило значительным ограничением при их использовании.
Появление в последние годы новой группы антипсихотических препаратов, обладающих значительно меньшей способностью вызывать экстрапирамидные симптомы (ЭПС), так называемых атипичных антипсихотиков, открыло новый этап в лечении психотических расстройств. Первым из атипичных антипсихотиков был синтезирован клозапин — препарат, обладающий минимальной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства и при этом доказавший свою эффективность при лечении шизофрении. Однако длительное время его применение было ограничено вследствие риска развития агранулоцитоза, требующего еженедельного контроля лейкоцитарной формулы. Кроме того, клозапин вызывает и другие побочные симптомы (седация, увеличение массы тела и снижение порога судорожной активности). Однако эффективность клозапина у многих больных шизофренией с недостаточным терапевтическим эффектом других антипсихотиков перевешивает риск развития побочных явлений. Новые препараты — рисперидон, оланзапин, кветиапин и зипразидон — показали свою эффективность при лечении шизофрении и других психозов, а также мании. Эти препараты в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и в целом имеют более благоприятный профиль побочных симптомов по сравнению с клозапином. В частности, у них отсутствует риск развития агранулоцитоза. Вследствие этого они быстро стали препаратами выбора при лечении психотических расстройств. В контролируемых клинических исследованиях длительностью от 4 до 20 недель новые антипсихотические средства показали равную эффективность с классическими антипсихотиками, хотя и не удалось получить столь же убедительных данных, как для клозапина, об их эффективности у терапевтически резистентных больных.
Высокий аффинитет к D2-дофаминовым рецепторам среди типичных антипсихотиков четко коррелирует с их способностью вызывать экстрапирамидные симптомы. Меньшая способность новых антипсихотических препаратов вызывать ЭПС может быть связана с различными механизмами и пока полностью не изучена. Атипичный антипсихотик рисперидон обладает высоким аффинитетом к D2-рецепторам, сходным с галоперидолом (табл. 2.1), но его высокий аффинитет к серотониновым рецепторам (5-HT2А), возможно, уменьшает частоту развития ЭПС при использовании его в низких дозах (<6 мг/сут). Атипичный антипсихотик кветиапин обладает более низким аффинитетом к 5-HT2А-рецепторам, чем галоперидол, но при этом он также показывает более низкое сродство и к D2-дофаминовым рецепторам. Клозапин обладает относительно низким аффинитетом к D2-рецепторам и высоким к 5-HT2А-рецепторам, но взаимодействует также с большим количеством других рецепторов (см. табл. 2.1), так что основа его эффективности и профиля побочных эффектов до конца остается неясной. [Оланзапин по сравнению с рисперидоном и галоперидолом обладает меньшим сродством к D2-рецепторам и выраженным аффинитетом в отношении 5-HT2А-рецепторов. — Прим. ред.]
^ Таблица 2.1. Аффинитет к различным рецепторам у атипичных антипсихотиков в сравнении с галоперидолом
| | D1 | D2 | D3 | D4 | 5-HT2А | 5-HT2С | α1 | H1 | ACh |
| Галоперидол | 210 | 1 | 2 | 3 | 45 | >10 000 | 6 | 440 | 5500 |
| Клозапин | 85 | 160 | 170 | 50 | 16 | 10 | 7 | 1 | 2 |
| Оланзапин | 31 | 44 | 50 | 50 | 5 | 11 | 19 | 3 | 2 |
| Кветиапин | 460 | 580 | 940 | 1900 | 300 | 5100 | 7 | 11 | >1000 |
| Рисперидон | 430 | 2 | 10 | 10 | 0,5 | 25 | 1 | 20 | >1000 |
| Зипразидон | 525 | 4 | 7 | 32 | 0,4 | 1 | 10 | 50 | >1000 |
Аффинитет (константы диссоциации) выражен в наномолях. Чем меньше число, тем выше аффинитет (т. е. более низкая концентрация необходима для полунасыщения рецептора). Переиздано с разрешения: Tamminga С.A. Principles of the pharmacotherapy of schizophrenia.. In: Charney D.S., Nestler E.J., Bunney B.S., eds. Neurobiology of mental illness. New York: Oxford University Press, 1999: 274.
^ Химическая структура
Фенотиазины — исторически первый класс антипсихотических средств — по своей химической структуре представляют собой трициклические молекулы. Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа: алифатические, пиперидиновые и пиперазиновые производные. Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин, мезоридазин). Пиперазиновые фенотиазины (например, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощными антипсихотическими соединениями.
Тиоксантены по химической структуре сходны с фенотиазинами. Бутирофеноны представляют класс чрезвычайно мощных антипсихотических средств. Из них только галоперидол в настоящее время разрешен для использования в психиатрической практике в Соединенных Штатах. Дроперидол — бутирофенон короткого действия — разрешен для использования только в анестезиологической практике. [В последние годы у дроперидола, разрешенного к применению в России также и для купирования психомоторного возбуждения у психически больных, была обнаружена способность удлинять интервал QT, вследствие чего он был снят с производства материнской фирмой производителем. — Прим. ред.]
Несколько соединений различной химической структуры разрешены для лечения психотических и других расстройств в Соединенных Штатах. Пимозид (дифенилбутилпиперазин), разрешенный для лечения синдрома Жиль де ля Туретта, является также и мощным антипсихотическим препаратом с длительным периодом полураспада (несколько дней). Дибензодиазепины, по химической структуре сходные с трициклическими антидепрессантами, имеют центральное кольцо из семи звеньев с замещенным пиперазиновым производным. Этот класс антипсихотических средств представлен типичным антипсихотиком локсапином [Локсапин не разрешен к применению в России. — Прим. ред.], а также атипичным антипсихотиком клозапином.
Рисперидон является производным бензисоксазола и обладает высоким аффинитетом к D2-дофаминовым рецепторам и 5-HT2 серотониновым рецепторам. Оланзапин — производное тиенобензодиазепина имеет большее сродство к серотониновым 5-HT2 рецепторам, чем к дофаминовым рецепторам. По своему профилю связывания с рецепторами мозга оланзапин наиболее сходен с клозапином. Кветиапин является производным дибензоидазепина с низким аффинитетом к серотониновым рецепторам, но еще более низким аффинитетом в отношении дофаминовых рецепторов. Кроме того, у кветиапина отмечается сродство еще к целому ряду других рецепторов.
Фармакология
Мощность препарата и его клиническая эффективность
Различение понятий мощности (потенции) и эффективности полезно для понимания фармакологии антипсихотических препаратов. Эффективность относится к терапевтическому результату, который может быть достигнут препаратом. В то время как понятие мощности описывает количество препарата (дозу), необходимое для достижения терапевтического эффекта. Все типичные антипсихотические средства эквивалентны по эффективности при оптимальной дозировке препаратов, которая отличается для каждого из них (табл. 2.2). Препараты низкопотентные (которые, следовательно, нужно принимать в более высоких дозах) чаще вызывают седацию, антихолинергические побочные эффекты и гипотензивный эффект, чем препараты с высокой мощностью. Высокопотентные препараты, которым для достижения антипсихотического эффекта требуется применение в более низких дозах, чаще вызывают экстрапирамидные расстройства.
^ Таблица 2.2. Классические (типичные) антипсихотические препараты: эквивалентные дозы и профили побочных эффектов
| Препараты | Относительные эквивалентные дозы (мг) | ^ Седативный эффект | Гипотензив-ный эффект | Антихоли-нергический эффект | Экстрапира-мидные расстройства |
| Фенотиазины | |||||
| - Алифатические | |||||
| Хлорпромазин (Аминазин) | 100 | Высокий | Высокий | Средний | Низкий |
| - Пиперидины | |||||
| Мезоридазин (Серентил)1 | 50 | Средний | Средний | Средний | Средний |
| Тиоридазин (Сонапакс, Меллерил) | 95 | Высокий | Высокий | Высокий | Низкий |
| - Пиперазины | |||||
| Флуфеназин (Модитен) | 2 | Средний | Низкий | Низкий | Высокий |
| Перфеназин (Этаперазин) | 8 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Трифлюоперазин (Стелазин, Трифтазин) | 5 | Средний | Низкий | Низкий | Высокий |
| Тиоксантены | |||||
| Тиотиксен1 (Наван) | 5 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Дибензодиазепины | |||||
| Локсапин1 (Локситан) | 10 | Средний | Средний | Средний | Высокий |
| Бензисоксазолы | |||||
| Рисперидон2 (Рисполепт, Риспердал) | 1-2 | Низкий | Средний | Низкий | Низкий |
| Бутирофеноны | |||||
| Дроперидол (Дролептан) | 1 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Галоперидол (Галдол) | 2 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
| Индолоны | |||||
| Молиндон1 (Мобан) | 10 | Средний | Низкий | Средний | Высокий |
| Дифенилбутилпиперидины | |||||
| Пимозид (Орап)1 | 1 | Низкий | Низкий | Низкий | Высокий |
1 — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
2 — Рисперидон относится к атипичным антипсихотикам. Непонятно, почему авторы приводят его в этой таблице. — Прим. ред.
Клозапин — единственный препарат, превосходящий классические антипсихотики у терапевтически резистентных больных, хотя в клинических исследованиях показано, что и другие атипичные антипсихотические препараты могут превосходить галоперидол. [Например, оланзапин (Volavka J. et al. Amer. J. Psychiatry, 2002, 159, 2, 255-262). — Прим. ред.] Исследование клозапина у резистентных к терапии традиционными нейролептиками больных шизофренией установило значительное улучшение у 30% из 126 пациентов в течение 6 недель по сравнению с 5% улучшения из 141 пациентов, принимавших хлорпромазин (Kane et al., 1988). Клинический опыт и проведенные метаанализы подтвердили результаты этого исследования, доказывающего, что клозапин может быть эффективным у пациентов, резистентных к другим антипсихотикам.
^ Всасывание и распределение
У традиционных антипсихотических препаратов существуют формы для перорального и парентерального введения. В то же время атипичные антипсихотики до недавнего времени были доступны только для приема внутрь (табл. 2.3). Среди типичных нейролептиков фармакокинетика полностью изучена лишь у нескольких препаратов (у хлорпромазина, тиоридазина и галоперидола). У других препаратов происходит сложное взаимодействие активных и неактивных метаболитов. При пероральном введении всасывание происходит неодинаково. Пища или антациды уменьшают скорость всасывания. Жидкие формы всасываются быстрее и более полно по сравнению с таблетками. При прохождении препарата, принятого внутрь, через печень отмечается значительное снижение его концентрации за счет дезинтоксикационной функции. Пик концентрации препарата наблюдается в среднем в пределах от 2 до 4 часов после приема внутрь.
^ Таблица 2.3. Антипсихотические препараты: лекарственные формы
| Препараты | Табл., драже (мг) | ^ Капсулы (мг) | Формы с длит. высвобож-дением (мг) | Жидкий концентрата | Жидкая суспензия или эликсира | ^ Сиропа (мг/5 мл) | Инъекцииб |
| Фенотиазины | |||||||
| - Алифатические | |||||||
| Хлорпромазин (Аминазин) | 10*; 25; 50; 100; 200 | | 30*; 75*; 150*; 200*; 300* | 30 мг/мл*; 100 мг/мл* | | 10 мг/5 мл* | 25 мг/мл; 10 мг/мл; 50 мг/мл; 100 мг/мл |
| - Пиперидины | |||||||
| Мезоридазин (Серентил)* | 10; 25; 50; 100 | | 25 мг/мл | | | | 25 мг/мл |
| Тиоридазин (Сонапакс, Меллерил) | 10; 15; 25; 50; 100; 150*; 200* | | | 30 мг/мл*; 100 мг/мл* | 25 мг/мл*; 100 мг/5 мл* | | |
| - Пиперазины | |||||||
| Флуфеназин (Модитен, Миренил) | 1; 2,5*; 5*; 10* | | | 5 мг/мл* | 0,5 мг/мл*; 2,5 мг/5 мл* | | 2,5 мг/мл* |
| Перфеназин (Этаперазин) | 2*; 4; 8*; 10; 16* | | | 16 мг/5 мл* | | | 5 мг/мл* |
| Трифлюоперазин (Эсказин, Трифтазин) | 1; 2; 5; 10; 20 | | | 10 мг/мл* | | | 1 мг/мл; 2 мг/мл |
| Тиоксантены | |||||||
| Тиотиксен* (Наван) | | 1; 2; 5; 10; 20 | | 5 мг/мл | | | 2 мг/мл; 5 мг/мл |
| Дибензодиазепины | |||||||
| Локсапин* (Локситан) | | 5; 10; 25; 50 | | 25 мг/мл | | | 50 мг/мл |
| Клозапин (Лепонекс, Азалептин) | 25; 100 | | | | | | |
| Бензисоксазолы | |||||||
| Рисперидон (Рисполепт, Риспердал) | 1; 2; 3; 4 | | | 1 мг/мл | | | |
| Бутирофеноны | |||||||
| Галоперидол (Галдол) | 0,5; 1; 2; 5; 10; 20* | | | 2 мг/мл | | | 5 мг/мл |
| Тиенобензодиазепины | |||||||
| Оланзапин (Зипрекса) | 2,5*; 5; 7,5*; 10 | | | | | | 10 мг/мл |
| Дибензотиазепины | |||||||
| Кветиапин (Сероквель) | 25; 100; 200 | | | | | | |
| Индолоны | |||||||
| Молиндон* (Мобан) | 5; 10; 25; 50; 100 | | | 20 мг/мл | | | |
| Дифенилбутилпиперидин | |||||||
| Пимозид* (Орап) | 2 | | | | | | |
а — Раствор для приема внутрь.
б — Парентеральная форма, которая расфасована во флаконы или ампулы.
* — Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России. В России зарегистрированы также многие другие, популярные в практике антипсихотики: левомепромазин (тизерцин), перициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил), сульпирид (эглонил), сультоприд (топрал), тиаприд (тиапридал), зуклопентиксол (клопиксол), флупентиксол (флуанксол), хлорпротиксен (труксал), новые атипичные антипсихотики: зипразидон (зелдокс, гедеон) и препарат бензамидного ряда амисульприд (солиан). — Прим. ред.
При парентеральном введении всасывание антипсихотиков происходит быстрее и более полно. Терапевтический эффект препарата проявляется спустя 15-20 минут после внутримышечного введения, а максимальный эффект — через 30-60 минут. При внутривенном введении некоторые препараты начинают действовать уже через несколько минут, а максимальный эффект достигается через 20-30 минут. Внутривенное введение антипсихотических препаратов не разрешено в США. Дроперидол разрешен для внутривенного применения, но не в качестве антипсихотического средства. Так как при парентеральном введении лекарственные средства не проходят через портальное кровообращение, уровень антипсихотика в сыворотке крови значительно выше, чем при эквивалентном использовании препаратов перорально.
Антипсихотические средства связываются с белками плазмы крови в высокой степени (85%-90%). Клиницистов традиционно предостерегают с осторожностью применять для лечения сопутствующих заболеваний другие препараты, обладающие высокой степенью связывания с белками плазмы крови (например, варфарин, дигоксин), из-за конкуренции за связывание с белком, что может вести к увеличению концентрации свободных или несвязанных фракций антипсихотических препаратов и других лекарственных средств. Антипсихотические препараты обладают высокой липофильностью, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и могут достигать высоких концентраций в ткани мозга. Концентрация антипсихотика в мозге выше, чем в плазме крови. Учитывая высокую степень связывания с белком и тканями организма, антипсихотические препараты сложно удалить из организма при помощи диализа.