А. И. Курс лекций по фармакологии учебное пособие

Вид материала

Курс лекций

Содержание Производные пиразолона Противоэпилептические лс. противопаркинсонические лс. Противоэпилептические средства. Противопаркинсонические средства. Психотропные средства. Нейролептические средства.

Подобный материал:

• Курс лекций. Учебное пособие / В. Е. Карпов, К. А. Коньков, 68.87kb.
• Курс лекций Часть II учебное пособие рпк «Политехник» Волгоград, 1175.06kb.
• Учебное пособие для вузов / Е. Ю. Сидорова. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 221,[3], 48.8kb.
• Учебное пособие для вузов / Г. Р. Колоколов. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 256, 66.37kb.
• Учебное пособие содержит лекции по методологии истории экономики, по развитию экономических, 90.36kb.
• Курс лекций по детской хирургии, 3266.84kb.
• Н. В. Рудаков Краткий курс лекций, 1552.23kb.
• Профессор А. И. Бекетов. Курс лекций по фармакологии (учебно-методическое пособие для, 2279.69kb.
• Курс лекций подготовлен в соответствии с программой курса «Муни­ципальное право России», 36.97kb.
• О. Э. Костерин общая биология курс лекций, 5556.58kb.

К изучаемой группе ЛС относятся: 1) производные салициловой кислоты (салицилаты) - ацетилсалициловая кислота (аспирин), салициламид, метилсалицилат, натрия салицилат; 2) производные пиразолона - анальгин, бутадион; 3) производные анилина - фенацетин, парацетамол; 4) производные антраниловой кислоты - мефенамовая кислота и ее натриевая соль; 5) производные индолуксусной кислоты - индометацин; 6) производные фенилуксусной кислоты - диклофенак-натрий (вольтарен); 7) производные фенилпропионовой кислоты - напроксен.

Салицилаты являются наиболее старыми и изученными средствами. Они проявляют выраженное болеутоляющее, противоспалительное и жаропонижающее действие, стимулируют дыхание (особенно в больших дозах), что может привести к развитию алкалоза, существенно не влияют на ССС. Салицилаты угнетают агрегацию тромбоцитов и снижают свертывание крови. Этот эффект связан с угнетением синтеза тромбоксана. Увеличивают желчевыделение и экскрецию мочевой кислоты через почки, поэтому могут использоваться при подагре. В больших дозах угнетают синтез белка, увеличивают распад аминокислот и жиров, снижают сахар крови при сахарном диабете. Применяют при различных формах ревматизма, неревматическом артрите, подагре, арталгии, невралгии, миозитах, невритах, головной, зубной боли, при лихорадке. При лихорадке необходимо учитывать, что умеренное повышение температуры оказывает защитное действие, так как стимулирует фагоцитарную реакцию, образование антител, ферментативную активность, барьерную функцию печени и повышает устойчивость к микробным токсинам. Поэтому для снижения температуры их следует назначать при высокой лихорадке, которая становится опасной для организма. Это относится и к другим жаропонижающим ЛС. ПЭ салицилатов связаны с раздражающим действием на ЖКТ, угнетением синтеза ПГ, возбуждением рецепторов пусковой зоны рвотного центра. Они проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, рвота), изъязвлениями, кровоточивостью слизистой. При приеме больших доз возникают звон в ушах, ослабление слуха, аллергия. При отравлении салицилатами наблюдаются нарушения ЦНС, ЖКТ, КОС, гипокалиемия, дегидратация, гипертермия. Лечение, промывание желудка, адсорбенты, солевые слабительные, нормализация КОС (введение натрия гидрокарбоната) и водно-электролитного баланса, диуретики быстрого действия (фуросемид). В тяжелых случах проводят переливание крови и гемодиализ.

Наиболее широко применяют ацетилсалициловую кислоту (аспирин). Метилсалицилат хорошо всасывается через кожу, поэтому его применяют для втираний в болезненную область. Салициламид и натрия салицилат применяют реже. Салициловая кислота обладает кератопластическим и кератолитическим действием в зависимости от концентраций, а также противомикробным, поэтому ее используют местно в виде мазей, паст, спиртовых р-ров.

^ Производные пиразолона (анальгин, бутадион) обладают аналогичными эффектами. Болеутоляющий и жаропонижающий эффекты более выражены у анальгина, а противовоспалительный - у бутадиона. Они хорошо всасываются в ЖКТ. Анальгин хорошо растворяется в воде, поэтому его можно назначать в инъекциях. Эти препараты показаны при тех же заболеваниях, что и салицилаты. Наиболее опасным ПЭ является угнетение кроветворения. Бутадион часто вызывает диспептические расстройства, обострение язвы желудка и 12-перстной кишки, нарушения функции печени, отеки, аллергические реакции.

Производные анилина (фенацетин, парацетамол) оказывают преимущественно болеутоляющее и жаропонижающее действие и слабое противовоспалительное. Фенацетин в организме превращается в парацетамол, который и оказывает действие. Поэтому применяют преимущественно парацетамол. ПЭ возникают редко. Фенацетин в больших дозах может вызвать образование метгемоглобина и сульфгемоглобина в крови, а также поражение почек ("фенацетиновый нефрит").

Производные антраниловой кислоты (мефенамовая и флуфенамовая кислоты и их соли) по силе анальгетического и противоспалительного эффектов примерно равны ацетилсалициловой кислоте. Они хорошо всасываются, связываются с белками плазмы и выводятся почками, а основном, в виде метаболитов. Применяют при хроническом ревматизме. ПЭ связаны с раздражением слизистых и угнетением синтеза ПГ (диспептические расстройства).

Индометацин (метиндол, индоцид, интебан) - производное индолуксусной кислоты, обладает преимущественно противоспалительным действием (превосходит салицилаты и бутадион). В кишечнике всасывается хорошо и действует длительно. Его назначают при ревматизме, подагре. ПЭ возникают у 30-50% больных: диспептические расстройства, нарушения ЦНС (головная боль, головокружение, иногда депрессия, галлюцинации), угнетение кроветворения. Противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, заболеваниях ЖКТ, при беременности и грудном вскармливании ребенка.

Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен) - производное фенилуксусной кислоты, обладает высокой активностью, большой широтой терапевтического действия, малой токсичностью и продолжительным эффектом. ПЭ:

диспептические расстройства, аллергические реакции.

Ибупрофен (бруфен) - производное фенилпропионовой кислоты, по противоспалительному эффекту равен бутадиону и превосходит салицилаты, реже вызывает ПЭ (в основном, диспептические).

Напроксен (напросин) - производное нафтилпропионовой кислоты, уступает ортофену по противоспалительному эффекту, но превосходит по болеутоляющему и по продолжительности действия. Мало токсичен, может вызывать диспептические расстройства.

По силе противоспалительного эффекта перечисленные ЛС можно расположить в следующем порядке: иидометацин>ортофен>напроксен>ибупрофен>бутадион>мефенамовая кислота>ацетилсалициловая кислота>анальгин. Эти ЛС составляют группу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Все они обладают противоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием. Эти эффекты обусловлены угнетениием синтеза ПГ на стадии превращения арахидоновой кислоты в эндопероксиды, так как НПВС ингибируют циклооксигеназу. НПВС действуют преимущественно на экссудативную фазу воспалительной реакции. Другую группу противоспалительных ЛС составляют глюкокортикоиды (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон и др.), имеющие стероидную структуру - стероидные Противовоспалительные средства (СПВС). МД стероидных ЛВС сложен. Предполагают, что основное значение имеет угнетение фосфолипазы А2, которая обеспечивает образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов. Это приводит к уменьшению синтеза ПГ, лейкотриенов и оксикислот. Снижение уровня ПГ сопровождается уменьшением боли, гиперемии и экссудации, а снижение оксикислот и лейкотриенов - угнетением миграции лейкоцитов в очаг воспаления. СПВС действуют на все фазы воспаления.

Противоспалительпые ЛС имеют большое значение в лечении многих заболеваний и патологических состояний.

Лекция 12.

^ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ЛС. ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ ЛС.

В эту группу входят ЛВ, используемые для лечения эпилепсии и паркинсонизма. В лекции будут рассмотрены следующие вопросы:

*- возможные МД противоэпилептических ЛС;

* - классификация противоэпилептических ЛС по применению;

* - ЛС для лечения больших судорожных припадков и эпилептического статуса;

* - ЛС для лечения психомоторных припадков эпилепсии;

* - ЛС для лечения малых припадков эпилепсии и миоклонус-эпилепсии;

* - механизмы развития паркинсонизма и классификация противопаркинсонических ЛС,

* - МД. применение и ПЭ противопаркинсонических ЛС.

^ Противоэпилептические средства.

Эпилепсия - хроническое заболевание, протекающее в следующих формах: 1) большие судорожные припадки; 2) психомоторные припадки; 3) малые припадки; 4) миоклонус-эпилепсия. Соответственно этим формам подразделяют Противоэпилептические ЛС. МД этих ЛС недостаточно выяснен. По-видимому, он слагается из подавления активности нейронов эпилептогенного очага и угнетения передачи импульсов из него. Считают, что это действие связано со стабилизацией клеточных мембран, угнетением процесса деполяризации. возможно, в результате действия на натриевые каналы. Очевидно, имеет значение увеличение содержания тормозного медиатора - ГАМК.

При больших судорожных припадках используют фенобарбитал, дифенин, гексамидин, натрия вальпроат, карбамазепин, клоназепам. Препаратами выбора являются фенобарбитал и дифенин. Действие фенобарбитала было рассмотрено в теме "Снотворные средства". Противоэпилептическое действие фенобарбитала связывают с угнетением нейронов эпилептогенного очага и распространения возбуждения на двигательные нейроны коры. Его назначают в субгипнотических дозах. Он оказывает также седативное и снотворное действие, может кумулировать и вызывать лекарственную зависимость. Дифенин способствует выведению ионов натрия из нейронов и препятствует их возбуждению при передаче импульсов из эпилептогенного очага и с пирамидного тракта на мотонейроны спинного мозга. Он отличается от фенобарбитала более избирательным действием, отсутствием снотворного эффекта, менее выраженными кумулятивными свойствами. ПЭ проявляются нарушениями ЦНС (головокружение, атаксия, тремор, нистагм, диплопия и Др.), гиперпластическим гингивитом, диспептическими расстройствами, кожными высыпаниями. Остальные ЛС имеют менее выраженное действие, поэтому рассматриваются как вспомогательные. Их используют, главным образом, при непереносимости фенобарбитала и дифенина. Гексамидин и хлоракон оказывают менее выраженное противосудорожное действие, но переносятся больными, как правило, легче. При длительном применении могут вызывать диспептические расстройства, угнетать функции печени, почек, кроветворных органов, поэтому необходим постоянный контроль.

Иногда большие припадки приобретают затяжной характер и следуют один за другим. Возникает эпилептический статус. Для его купирования используют в/в введения сибазона (диазепама), клоназепама, фенобарбитала-натрия. дифенина-натрия и средств для наркоза. Лучшими являются сибазон и клоназепам.

Психомоторные припадки характеризуются неосознанными и немотивированными поступками, сумеречным сознанием и автоматизмом поведения. При этом утрачивается память на события, происшедшие в период припадка. Для лечения используют те же препараты, что и при больших припадках. Препаратом выбора является карбамазепин (финлепсин), который наряду с противоэпилептическим действием оказывает успокаивающий .эффект и улучшает настроение. Его можно использовать при всех остальных формам эпилепсии. ПЭ: нарушения ЦНС (головная боль. головокружение. нарушение аккомодации зрения), дислептические расстройства. Карбамазепин нельзя комбинировать с ингибиторами МАО (ниаламид и др.) и с алкоголем.

При малых припадках используют триметин и этосуксимид. МД триметина связан с угнетением полисинаптических рефлексов спинного мозга и нейронов. Препарат токсичен и может вызывать тяжелые поражения кроветворного аппарата (аплаксическая анемия, агранулоцитоз). поэтому необходим систематический контроль за кровью. Вызывает поражения почек, печени, аллергические реакции. Этосуксимид менее токсичен, при малых припадках используют преимущественно его. Однако контроль за кровью также обязателен.

Миоклонус-эпилепсия проявляется судорожными подергиваниями мышц без потери сознания. Она наиболее устойчива к лечению. Препаратами выбора являются транквилизаторы из группы бензодиазепинов (сибазон, нитразепам, клоназепам). Считают, что их действие связано с активацией ГАМК через бензодиазепиновые рецепторы.

Натрия вальпроат активен при больших, малых припадках и миоклонус-эпилепсии. Считают, что МД его связан с накоплением ГАМК.

^ Противопаркинсонические средства.

Паркинсонизм - заболевание, при котором резко повышен тонус мышц, наблюдается тремор (постоянное непроизвольное дрожание), скованность движений. Считают, что эта болезнь связана со снижением содержания дофамина в базальных ядрах и в черной субстанции. При этом снижается тормозное влияние неостриатум на мотонейроны спинного мозга. В связи с этим для лечения используют ЛВ, которые увеличивают содержание дофамина или стимулируют дофаминовые рецепторы. При дефиците дофамина начинают преобладать холйнергические влияния, участвующие в регуляции функций экстрапирамидной системы. Поэтому лечебного эффекта можно добиться также за счет блокады холинорецепторов. В связи с этим Противопаркинсонические ЛС можно разделить на 2 группы: 1) ЛВ, активирующие дофаминергические влияния (леводопа, мидантан); 2) ЛВ, угнетающие холинергические влияния (циклодол, тропацин, амизил).

Леводопа - левовращающий изомер предшественника дофамина -диоксифенилаланина. Дофамин плохо проникает через ГЭБ, леводола - хорошо, благодаря чему накапливается в стриопалидарной системе и восстанавливает запасы дофамина. Лечебный эффект леводопы проявляется при болезни Паркинсона, но при лекарственном паркинсонизме она неэффективна. Действие развивается медленно (через неделю) и достигает максимума через месяц. Лечение длительными курсами. ПЭ: диспептические расстройства, ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии и др. связаны с накоплением дофамина в периферических органах и могут быть ослаблены при комбинировании леводопы с ЛВ, угнетающими ее превращение в дофамин на периферии (напр., карбидопа). Ее можно комбинировать с центральными холинолитиками, но нельзя с ингибиторами МАО (возникновение гипертензии) и витамином В6 (ослабление лечебного эффекта).

Мидантан способствует освобождению дофамина и угнетает его обратный нейрональный захват. Он эффективен как при болезни Паркинсона, так и при симптоматическом паркинсонизме. Действие развивается через 1-2 дня. ПЭ возникают редко (диспепсия, бессоница, ортостатическая гипотензия, головокружение и т.п.).

Для блокады м-холинорецепторов используют циклодол, тропацин, амизил и др. Они хорошо проникают в мозг и блокируют м-ХР базальных ядер, благодаря чему устраняют двигательные нарушения, связанные с поражением экстрапирамидной системы. Наряду с центральными эффектами они оказывают периферическое холинолитическое действие, что является причиной ПЭ (сухость во рту, тахикардия, повышение внутриглазного давления, нарушение аккомодации, угнетение перистальтики и секреции ЖКТ). Со стороны ЦНС могут наблюдаться возбуждение, галлюцинации. Эти препараты применяют как при болезни Паркинсона, так и при симптоматическом паркинсонизме.

Лекция 13.

^ ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА.

Это большая группа ЛС, оказывающих преимущественное влияние на психические процессы. Их используют при лечении психических и невротических заболеваний. По характеру влияния на ЦНС их делят на ЛВ с преимущественно угнетающим (депремирующим) действием и ЛВ с преимущественно стимулирующим действием. В 1 группу входят нейролептики, транквилизаторы, седативные средства, соли лития, во 2-ю -психостимуляторы, ноотропные средства, аналептики, общетонизирующие (адаптогены) и дислептики (галлюциногены). Промежуточное положение занимают антидепрессанты. В этой лекции будут рассмотрены нейролептики, транквилизаторы, седативные, соли лития и антидепрессанты.

Необходимо изучить следующие вопросы:

* - сущность нейролептического эффекта, МД и основные эффекты нейролептиков;

* - классификация нейролептиков по химической структуре;

* - основные и ПЭ препаратов фенотиазинового ряда, их особенности и применение;

* - производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол), особенности их действия и применения;

* - характеристика нейролептического эффекта клозапина и резерпина;

* - соли лития, особенности их действия и применения;

* - сущность транквилизирующего эффекта, классификация транквилизаторов;

* - МД и основные эффекты различных групп транквилизаторов;

*- характеристика седативных средств и их применение;

* - сущность антидепрессивного действия, классификация антиделрессантов;

* - МД, основные и ПЭ различных антидепрессантов, особенности их применения.

^ Нейролептические средства.

Это ЛВ, для которых основным является антипсихотическое и седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотическое действие проявляется устранением бреда и галлюцинаций, замедлением развития психических заболеваний, а седативное - ослаблением возбуждения, тревоги, страха, агрессии, двигательной активности.

МД нейролептиков связывают с угнетением дофаминовых рецепторов лимбической системы. Установлено, что нейролептики блокируют дофаминовые Д₂-рецепторы, поэтому являются антагонистами как самого дофамина, так и средств, возбуждающих дофаминовые рецепторы. Считают, что антидофаминовый эффект лежит в основе антипсихотического действия. Седативное действие связано с блокадой адренорецепторов активирующей части ретикулярной формации, в результате чего затрудняется передача импульсов в кору мозга. Имеются данные, что нейролептики угнетают также выход норадреналина и дофамина через пресинаптические мембраны и их обратный нейрональный захват.

Угнетая дофаминовые рецепторы лимбической системы, где локализованы центры эмоций, связанные с вегетативными и эндокринными центрами, нейролептики снижают вегетативный компонент и эмоциональную окраску психических реакций. В результате исчезает психическое напряжение, страх, снижается инициатива и интерес к окружающему до полного безразличия, устраняеттся психомоторное возбуждение и агрессивность, облегчается контакт с больными. Высшая нервная деятельность при этом существенно не страдает, но способность к запоминанию ослабевает.

В МД нейролептиков участвует также их влияние на обмен веществ в ЦНС: угнетение аэробного гликолиза в нейронах, обмена фосфолипидов и белков, трансмембранного переноса метаболитов и т.д.

Нейролептики по химической структуре делят на следующие группы: 1) производные фенотиазина (аминазин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин); 2) производные тиоксантена (хлорпротиксен); 3) производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол); 4) производные дибензодиазепина (клозапин); 5) бензамиды (сульпирид); 6) алкалоиды (резерпин).

Наиболее типичным представителем фенотназиновых производных является аминазин, проявляющий центральное и периферическое действие. Действие локализуется преимущественно в лимбико-ретикулярном комплексе, результатом которого является антипсихотический и седативный эффекты. В больших дозах аминазин оказывает гипнотическое действие в виде поверхностного сна. К центральным эффектам относят также расслабление мышц, сзязанное с угнетением облегчающего влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Угнетая центр терморегуляции, аминазин вызывает гипотермию, которая значительно усиливается при одновременном искусственном охлаждении тела. Этот эффект используют при искусственной гипотермии в хирургии. Аминазин обладает противорвотным действием, которое проявляется при интоксикациях (азотемия, лучевая болезнь, токсикозы беременных, при интоксикации противоопухолевыми ЛС и т.д.). Механизм противорвотного действия связан с угнетением дофаминовых рецепторов пусковой зоны (триггер-зоиы) рвотного центра. При рвоте, связанной с раздражением вестибулярного аппарата (морская, воздушная болезнь), а также с раздражением слизистой оболочки пищевого канала, аминазин мало эффективен.

Аминазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных, наркотических, анальгетиков, усиливая также их угнетающее влияние на дыхательный Центр. Он угнетает вазомоторный центр. Этот эффект суммируется с периферическим а-адреноблокирующим действием на уровне сосудистой стенки, что приводит к понижению АД и угнетению вазомоторных рефлексов, в результате чего возрастает чувствительность организма к кровопотере. Аминазин блокирует Н,-гистаминорецепторы и оказывает антигистаминное действие. Этот эффект наиболее выражен у дипразина. Местно аминазин оказывает раздражающее действие.

Из кишечника аминазин всасывается плохо, метаболизируется в печени, угнетая ее ферменты, выводится почками и кишечником медленно. При длительном применении седативный и гипотензивный эффекты постепенно ослабевают, антипсихотический сохраняется. ПЭ: "нейролептический синдром" (психическая депрессия, паркинсонизм, спазмы мышц), желтуха, аллергия, раздражение слизистых, ортостатическая гипотензия, угнетение кроветворения.

Этаперазин отличается от аминазина более мощным противорвотным действием (в 5-10 раз). Трифтазин сильнее аминазина по антипсихотическому и противорвотному действию, но слабее по седатианому, меньше снижает АД и расслабляет мышцы. Фторфеназин по своим свойствам близок к трифтазину.

Хлорпротиксен - производное тиоксантена, уступает аминазину по аотипсихотическому эффекту, но обладает выраженным седативным действием, а также антидепрессивными свойствами.

Галоперидол является основным препаратом группы бутирофенона. Главным его преимуществом перед аминазмиом является более быстрое и сильное антипсихотическое действие. При парэнтеральном введении он купирует психическое возбуждение любой природы, включая галлюцинации, МЛ сходен с аминазином. В больших дозах вызывает полный покой и безразличие к окружающему, подавляет инициативу и двигательную активность. При этом тонус мышц возрастает в результате блокады тормозных влияний экстрапирамидной системы на спинальные рефлексы. Препарат оказывает сильное противорвотное, противосудорожное действие, слабо угнетает вазомоторный центр и периферические а-АР, поэтому не вызывает снижения АД и ортостатического коллапса. Однако он подавляет избыточные сосудистые реакции на травму, с которыми связаны необратимые изменения при шоке. Противошоковое действие, а также способность потенцировать действие средств для наркоза и наркотических анальгетиков в сочетании с нейролептическим эффектом позволяют использовать эту группу в