А. И. Курс лекций по фармакологии учебное пособие
| Вид материала | Курс лекций |
- Курс лекций. Учебное пособие / В. Е. Карпов, К. А. Коньков, 68.87kb.
- Курс лекций Часть II учебное пособие рпк «Политехник» Волгоград, 1175.06kb.
- Учебное пособие для вузов / Е. Ю. Сидорова. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 221,[3], 48.8kb.
- Учебное пособие для вузов / Г. Р. Колоколов. М.: Издательство «Экзамен», 2006. 256, 66.37kb.
- Учебное пособие содержит лекции по методологии истории экономики, по развитию экономических, 90.36kb.
- Курс лекций по детской хирургии, 3266.84kb.
- Н. В. Рудаков Краткий курс лекций, 1552.23kb.
- Профессор А. И. Бекетов. Курс лекций по фармакологии (учебно-методическое пособие для, 2279.69kb.
- Курс лекций подготовлен в соответствии с программой курса «Муниципальное право России», 36.97kb.
- О. Э. Костерин общая биология курс лекций, 5556.58kb.
^ Факторы, влияющие на действие Л В.
Их можно подразделить на 3 группы: 1) свойства ЛВ; 2) факторы, связанные с организмом; 3) факторы внешней среды.
К 1 гр. относят структуру ЛВ, его физико-химические и физические свойства, лекарственную форму и дозу. Химическое строение ЛВ определяет его МД и токсичность. Чем больше структура молекул обеспечивает контакт с рецепторами, тем активнее ЛВ. Особенно важно пространственное соответствие молекул ЛВ и рецепторов. Большое значение имеет степень диссоциации, растворимость в липидах и воде, способность проникать через мембраны и барьеры. Лекарственная форма и способ ее введения также играют важную роль. От дозы зависит сила и продолжительность действия, вероятность возникновения токсических эффектов. Между дозой и концентрацией ЛВ в крови существует прямая зависимость. Различают разовую, суточную и курсовую дозу. По эффекту различают минимально действующие, или пороговые дозы, средние терапевтические, высшие разовые и суточные дозы, токсические и смертельные дозы. Иногда используют ударные дозы, которые превышают средние терапевтические.
Для оценки активности и безопасности препарата большое значение имеет терапевтический индекс, под которым понимают отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных, к дозе, дающей фармакологический эффект в 50% случаев. Другим показателем безопасности ЛС является широта терапевтического действий, которая характеризуется разницей между минимально действующей и высшей терапевтической дозами. Чем больше эти показатели, тем менее опасно лекарство.
К факторам, связанным с организмом больного, относят возраст, пол, генетические особенности, состояние больного, биологические ритмы. Возраст больного оказывает большое влияние на действие ЛВ. Учет этого фактора необходим прежде всего у детей и стариков. Организм ребенка находится в стадии формирования и созревания, поэтому многие защитные реакции у него развиты слабо. Основными особенностями, которые необходимо учитывать при назначении ЛС детям, являются нервно-психический статус, склонность к аллергическим, судорожным и другим неожиданным реакциям, замедленная биотрансформация и экскреция веществ, недостаточное развитие биологических барьеров, особенно ГЭБ, слабый иммунитет, особенности обмена веществ. У детей до 2-3 лет понижена связь ЛВ с белками плазмы, поэтому повышено содержание свободной фракции, что ведет к усилению эффектов ЛВ. Таким образом, назначение и дозироаание ЛС детям имеет свои особенности и сложности. Этими проблемами занимается педиатрическая фармакология.
Пожилой (свыше 60 лет) и, особенно, старческий возраст (свыше 75 лет) оказывают значительное влияние на действие ЛС. В процессе старения происходят существенные сдвиги в обмене веществ, процессах адаптации, функциональной активности органов и систем. Повышается чувствительность ЦНС к угнетающим ЛВ, снижается активность стимуляторов. Понижается тонус вегетативной нервной системы, эндокринных желез и суживаются возможности компенсации. В связи с этим сосудорасширяющие ЛВ могут легко вызвать коллапс, а сосудосуживающие - чрезмерный подъем АД, инсульт, так как сосуды становятся ломкими. Повышается склонность к тромбообразованию, поэтому опасно использовать коагулянты. Снижается содержание альбуминов крови и возрастает свободная фракция ЛВ, ослабевает биотрансформация ЛВ в печени и экскреция в почках. Поэтому чем старше возраст больного, тем осторожнее надо назначать лекарства и уменьшать их дозы.
Состояние больного также необходимо учитывать. Ослабленные, истощенные больные нуждаются в снижении дозы в 1,5-2 раза. При шоке, кровопотере и других тяжелых состояниях резко возрастает чувствительность к ЛВ угнетающего типа действия (наркотики, нейролептики и Др.). Такие больные слабо реагируют на действие стимуляторов (аналептики, адреномиметики и др.), а введение их в повышенных дозах может легко привести к истощению функций. Необходимо также учитывать сопутствующее заболевания. Напр., при лечении гипертонической болезни бета-адреноблокаторами необходимо убедиться, что у больного нет наклонности к бронхоспазму.
Пол имеет значение, главным образом, при назначении ЛС беременным, кормящим матерям, в период меноррагии. Применение ЛС в период беременности и родов может сопровождаться отрицательными последствиями для плода и ребенка. В период грудного вскармливания ЛВ может накапливаться в молоке в опасных для младенца концентрациях.
Биологические ритмы представляют собой чередование активности процессов через определенные интервалы времени. Зависимость действия ЛВ от биоритмических процессов и влияние их на эти процессы изучает хронофармакология. Биоритмы могут иметь сезонный, месячный и суточный характер (циркадный). Знание и учет ритмов необходимы для выбора оптимальных режимов применения ЛС (хронофармакотерапия). Напр., установлено, что максимальная продукция гормонов коры надпочечников происходит в утренние часы и в это время повышена чувствительность тканей к ним. Поэтому применение препаратов этих гормонов в утренние часы не только повышает эффективность терапии, но и уменьшает опасность осложнений.
Некоторые эффекты ЛВ обусловлены генетически. Изучением этой проблемы занимается фармакогенетика, являющаяся разделом медицинской генетики. К генетически обусловленным реакциям относится идиосинкразия. Внешне она проявляется покраснением, отеком кожи и слизистых, нарушением дыхания, АД, лихорадкой и другими растройствами вплоть до шока. Типичным примером идиосинкразии является сенная лихорадка - бурная реакция некоторых лиц на запах сена. Наследственно обусловленных реакций на ЛВ известно много. Чаще всего они связаны с наследственной недостаточностью ферментов (энзимопатии). Напр., при недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатион-редуктазы эритроцитов противомалярийные средства, сульфаниламиды, производные нитрофурана, пиразолона вызывают гемолиз эритроцитов и желтуху. Фармакогенетика занимается также изучением мутагенных эффектов ЛС. Так как многие реакции организма на действие ЛВ генетически обусловлены, фармакогенетика имеет большое значение для индивидуализации лечения и прогнозирования эффективности и безопасности фармакотерапии.
Факторы внешней среды также оказывают определенное влияние на действие ЛВ. К ним относят социальные условия, вызывающие психоэмоциональное напряжение, сверхсильные шумы, вибрацию, повышенную радиацию, загрязнение окружающей среды, резкие колебания температуры, влажности и т.п. Психоэмоциональный стресс может усилить действие ЛС на ЦНС. После длительной вибрации, сильного шума, резкого охлаждения усиливается действие средств для наркоза, снотворных, нейролептиков. Облучение приводит к изменению и извращению действия многих ЛС. Некоторые ЛВ повышают чувствительность организма к солнечным лучам (напр., фотосенсибилизация при лечении сульфаниламидами).
^ Изменение действия ЛС при повторных введениях.
Во многих случаях ЛС применяют длительно. При этом их действие может существенно изменяться - усиливаться или ослабевать. Усиление эффекта может быть обусловлено кумуляцией - материальной или функциональной. Под материальной кумуляцией понимают накопление ЛВ (дигитоксин, стрихнин и др.), под функциональной - накопление эффекта ЛВ (алкоголь, кофеин и др.). Следствием кумуляции является проявление токсических эффектов.
Снижение эффектов ЛС при повторном применении возникает в результате привыкания (толерантности) организма. Причинами привыкания могут быть уменьшение всасывания, ускорение биотрансформации и экскреции, снижение чувствительности рецепторов. Чтобы преодолеть привыкание, надо увеличивать дозы, что нередко приводит к интоксикации. Часто привыкание к одному препарату сопровождается привыканием к другим ЛС этой группы (перекрестное привыкание к антибиотикам и др.). Если при повторном введении происходит быстрое ослабление эффекта, такое привыкание называют тахифилаксией (напр., при введении эфедрина).
Использование нейротропных средств центрального действия может вызвать лекарственную зависимость (пристрастие), которая сопровождается постоянным желанием принимать ЛС с целью улучшения настроения, самочувствия (эйфория) или для предупреждения тяжелых ощущений (абстиненция). Зависимость может быть психической (кокаин) и физической (морфин), при которой отмена препарата сопровождается тяжелыми психическими и физическими расстройствами. Это состояние называют наркоманией. Чаще всего она возникает при применении морфина, героина, кокаина, марихуаны и других наркотиков.
Взаимодействие Л В.
При лечении многих заболеваний используют комбинированную терапию. Чтобы комбинации ЛВ были эффективными и безопасными, необходимо знать, как они взаимодействуют. Различают 2 вида взаимодействия - фармацевтическое и фармакологическое. Фармацевтическое взаимодействие может проявиться в несовместимости ЛВ в процессе изготовления лекарств, их хранения или смешивания в растворах. При этом происходит снижение или исчезновение активности компонентов смеси или появление токсичности. Фармакологическое взаимодействие реализуется на уровне фармакокинетики или фармакодинамики. Взаимодействие на уровне фармакокинетики осуществляется в процессе всасывания (рассмотрено в 1-й лекции), транспорта, биотрансформации и экскреции. Во время транспорта ЛВ кровью может возникнуть конкуренция за связь с белками, что сопровождается повышением концентрации свободной фракции вытесняемого ЛВ. Напр., салицилаты вытесняют бутамид, который может вызвать гипогликемическую кому. При взаимодействии на уровне биотрансформации может проявиться индуцирующий или ингибирующий эффекты на микросомальные ферменты печени. Повышение активности ферментов (индукция) фенобарбиталом, дифенином сопровождается ускорением биотрансформации других ЛВ, а ингибирование (угнетение) -замедлением инактивации (напр., при лечении тетурамом). Взаимодействие на уровне экскреции может приводить к ускорению или задержке в организме ЛВ. Так, ЛВ с основными свойствами ускоряют выведение с мочой веществ с кислыми свойствами, и наоборот (натрия гидрокарбонат и салицилаты), что можно использовать при отравлении (напр., введение натрия гидрокарбоната при отравлении салицилатами и барбитуратами).
^ Взаимодействие ЛВ на фармакодинамической основе проявляется в форме синергизма или антагонизма. Синергизм - усиление действия взаимодействующих ЛВ. Он проявляется в 2 формах: суммирование (аддитивный) и потенцирование. Под первым понимают простое сложение эффектов, под вторым - умножение эффектов. Синергизм может быть прямым, если ЛВ действуют на один субстрат, или косвенным, если ЛВ действуют на разные субстраты. Антагонизм - ослабление эффекта взаимодействующих ЛВ. Он бывает физиологическим, химическим, физико-химическим и физическим. Физиологический антагонизм проявляется на уровне биологического субстрата, напр., рецепторов. Он может быть прямым и косвенным, односторонним и двухсторонним. Примером прямого антагонизма является взаимодействие холиномиметиков и холиноблокаторов. Этот антагонизм является односторонним, так как холиноблокаторы прекращают действие холиномиметиков, но не наоборот. Косвенный антагонизм обусловлен взаимодействием ЛВ с разным МД. Напр., пилокарпин вызывает сужение зрачка, стимулируя холинорецепторы круговой мышцы радужки, а адреналин расширяет зрачок, стимулируя адренорецепторы радиальной мышцы радужки. Примером двухстороннего антагонизма является взаимодействие между наркотиками и стимуляторами ЦНС. Химический антагонизм - это вид химического взаимодействия, в результате которого образуется неактивное соединение и утрачивается фармакологический эффект (напр., при взаимодействии унитиола и сердечных гликозидов). Примером физико-химического антагонизма является нейтрализации действия гепарина протамина сульфатом в результате электростатического взаимодействия. Физический антагонизм обусловлен физическими свойствами ЛВ. Напр., активированный уголь адсорбирует на своей поверхности молекулы многих веществ.
Антагонизм является основой антидотной терапии, т.е. лечения отравлений с помощью антагонистов. Напр., при отравлении холиномиметиками широко используют холиноблокаторы, при отравлении морфином применяют его антагонист налоксон, при отравлении мышьяком, солями тяжелых металлов, сердечными гликозидами назначают унитиол, активированный уголь используют для адсорбции ядов, попавших в кишечник.
^ Виды лекарственной терапии.
ЛС используют для профилактики и лечения заболеваний. Основными видами фармакотерапии являются этиотропная, патогенетическая и симптоматическая. Этиотропная ФТ имеет целью устранение причины заболевания. Примером такой ФТ является использование противомикробных ЛС (антибиотики, сульфаниламиды, противопаразитарные и др.). Патогенетическая ФТ направлена на патогенез заболевания. Напр., применение сердечных гликозидов при недостаточности сердца. Разновидностью ее является заместительная терапия (назначение инсулина при сахарном диабете, витаминов при гиповитаминозах и авитаминозах). Симптоматическая ФТ направлена на устранение симптомов заболевания (аналгетики, стимуляторы дыхания и др.).
^ Осложнения лекарственной терапии.
Наряду с терапевтическим действием ЛС могут оказывать побочное действие. Существуют различные классификации побочных эффектов. Их можно сгруппировать в следующие 4 группы.
1. Осложнения, связанные с абсолютной и относительной передозировкой препаратов (отравления ЛС): а) абсолютная передозировка -превышение предельно допустимой дозы; б) относительная передозировка -слишком быстрое введение препарата в кровь, тяжелые заболевания органов элиминации (печень, почки, сердечно-сосудистая система).
2. Осложнения, связанные с токсическими свойствами ЛС при длительном применении: нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические, гематотоксические, ульцерогенные (язва желудка, 12-перстной кишки), обострение скрыто протекающих заболеваний, синдром отмены, мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое действие, угнетение иммунозащитных свойств организма.
3. Осложнения, обусловленные повышенной чувствительностью организма: аллергические реакции, идиосинкразия.
4. Лекарственная зависимость (пристрастие, наркомания). Осложнения, связанные с абсолютной передозировкой не нуждаются в коментариях. Относительная передозировка может возникнуть, если врач не учитывает скорость распределения ЛВ в организме или состояние органов элиминации. Напр., при быстром введении строфантина в вену его концентрация в сердце нарастает слишком быстро, что может вызвать нарушения сердечного ритма. При тяжелых болезнях печени замедляется биотрансформация ЛВ, а при нарушении выделительной функции почек - их выведение, что сопровождается повышением их концентрации и токсичности. Во всех случаях нарушения элиминации ЛС возрастает риск их кумуляции и осложнений.
Токсические свойства ЛС являются специфическими, так как обусловлены их структурой. Напр., для актибиотиков-аминогликозидов характерно поражение черепномозговых нервов и почек, для левомицетина - кроветворного аппарата, для бутадиона - ульцерогенное действие, для бета-адреноблокаторов - усиление скрыто протекающей сердечной недостаточности. Синдром отмены возникает при внезапном прекращении лечения. Напр., внезапная отмена глюкокортикоидов может вызвать синдром острой надпочечниковой недостаточности.
Большой проблемой является мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие ЛС. Мутагенный эффект возникает в результате воздействия ЛВ на половые клетки (противоопухолевые ЛС и др.), что может сопровождаться наследственно обусловленными заболеваниями. Тератогенное действие возникает при назначении ЛС во время беременности. Оно проявляется, в виде аномалий развития плода, или уродств. Особое внимание к этому эффекту возникло после "талидомидной катастрофы" в начале 60-х гг. Применение талидомида во время беременности сопровождалось массовыми уродствами плода. В связи с этим многие страны приняли законодательства для предупреждения подобных случаев. Теперь ни один новый препарат без проверки на тератогенность не допускают к применению.
При назначении ЛС беременным надо учитывать критические периоды в развитии эмбриона, во время которых внешние воздействия легко изменяют морфогенез и вызывают аномалии развития или гибель плода: период имплантации (1-2 недели), период плацентации (3-4 недели) и период органогенеза (3-8 нед.). Следовательно, наиболее опасным является 1-й триместр беременности (2-3 мес), когда идет закладка и формирование органов и систем. Тератогенное действие может проявиться морфологически и иеморфологически. К 1-му виду относят дефекты развития органов, ко 2-му - дефекты развития психики. Особой осторожности требует назначение ЛС в первые 2-3 мес. беременности. Отрицательное действие на плод может проявиться не только тератогенными эффектами, но и задержкой развития или гибелью плода и эмбриона. Если эти эффекты возникают в первые 12 недель беременности, их называют эмбритоксическими, если позже - фетотоксическими.
Угнетение иммунозащитных свойств организма (иммунодепрессивный эффект) сопровождается обострением скрыто протекающих инфекций (напр., кортикостероиды, цитостатики).
Аллергические реакции являются наиболее распространенными осложнениями ФТ. Они обусловлены образованием антител на ЛС, которые либо сами обладают антигенными свойствами, либо приобретают их в процессе превращения в организме, либо индуцируют образование антигенов. Этот процесс повышения чувствительности организма к ЛВ называют сенсибилизацией. Аллергические реакции бывают немедленного и замедленного типов. Наиболее опасной из них является анафилактический шок. Идиосинкразия и пристрастие были рассмотрены выше.
Усвоение основных принципов и понятий общей фармакологии является непременным условием для изучения частной фармакологии.
Лекция 3.
^ ЛС, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ.
К ним относятся: 1) ЛС, снижающие чувствительность афферентных нервов (местноанестезирующие); 2) ЛС, защищающие нервные окончания от раздражения (вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие, мягчительные); 3) ЛС, стимулирующие афферентную иннервацию (раздражающие). Необходимо изучить:
* - понятие местной анестезии и ее отличие от общей анестезии;
* - МД местных анестетиков и их классификацию; - всасывание, распределение и элиминацию анестетиков; - системные эффекты анестетиков, виды местной анестезии; - особенности фармакокинетики, фармакодинамики и применения кокаина, дикаина, новокаина, лидокаина, тримекаина, совкаина, сущность кокаиновой наркомании;
* - механизм защитного действия вяжущих, обволакивающих, адсорбирующих и мягчительных средств, их применение;
* - механизмы местного и системного действия раздражающих средств, применение.
^ Местноанестезирующие средства.
Под местной анестезией понимают выключение чувствительности при прямом контакте ЛВ с нервными проводниками и рецепторами без выключения сознания, рефлексов и мышечного тонуса (в отличие от наркоза). Местные анестетики - это ЛВ, вызывающие обратимое угнетение проводимости и возбудимости рецепторов и проводников при нанесении на них.
Первым анестетиком был кокаин, полученный Ниманом и Вилером в 1859 г. из листьев кока, которые с древних времен использовались индейцами Южной Америки в качестве тонизирующего средства. Впервые действие кокаина изучил русский ученый Анреп в 1879 г., который предложил использовать его в качестве обезболивающего средства.
Большинство местных анестетиков являются аминами, у которых аминогруппа соединена с ароматическим радикалом эфирной или амидной связью. Поэтому по химическому строению они делятся на 2 группы: 1) сложные зфиры аминоспиртов и ароматических кислот, 2) замещенные амиды кислот. К первым относятся кокаин (производное бензойиой кислоты), новокаин, дикаин, анестезин (производные парааминобензойной кислоты), ко вторым -ксикаин (лидокаин) и тримекаин (производные ксилидина), совкаин (производное холинкарбоновой кислоты). Препараты, имеющие амидную связь, обладают более длительным действием, чем анестетики с эфирной связью, которая разрушается эстеразами крови и тканей.
Для проявления анестезирующего эффекта анестетики должны пройти следующие этапы превращении: 1) используемая соль анестетика хорошо растворима в воде, но плохо в липидах, поэтому через мембраны поникает слабо и анестезирующим действием не обладает; 2) в тканевой жидкости соль анестетика превращается в неионизированное липофильное основание, которое хорошо проникает через мембраны; 3) основание анестетика приобретает катионную форму, которая взаимодействует с рецепторами внутри натриевых каналов мембран, в результате чего нарушается прохождение ионов натрия (и калия) через каналы мембран. Это препятствует возникновению потенциала действия и вызывает блок проведения и генерации импульсов. Имеет значение также конкурентное взаимодействие с ионами кальция, которые регулируют "открытие-закрытие" ионных каналов. В этом проявляется аналогия а действии местных и общих анестетиков: те и другие блокируют генерацию возбуждения в мембранах. Поэтому наркотические вещества (эфир и др.) могут вызвать местную анестезию, а местные анестетики при в/в введении - общую анестезию. С этим, очевидно, связан потенцирующий эффект при совместном применении местных анестетиков. наркотических, снотворных и анальгезирующих ЛС.
Местные анестетики блокируют проведение возбуждения по всем видам нервных волокон: чувствительным, двигательным, вегетативным, но с разной скоростью и в разных концентрациях. Наиболее чувствительны к ним тонкие безмякотные волокна, по которым проводится болевая, тактильная и температурная чувствительность, затем - симпатические волокна, что сопровождается расширением сосудов, и в последнюю очередь блокируются двигательные волокна. Восстановление проведения импульсов идет в обратном порядке.
Местная анестезия развивается только при непосредственном контакте с анестетиком. При резорбтивном действии ЦНС парализуется раньше, чем устраняется местная чувствительность.
Обезвреживание анестетиков осуществляется путем биотрансформации. Вещества с эфирной связью гидролизуются эстеразами: новокаин холинэстеразой плазмы, кокаин, дикаин, анестезин - эстеразами печени. Биотрансформация анестетиков с амидной связью просходит в печени путем ее разрушения (напр., лидокаин). Продукты распада выводятся печеночным кровотоком. Сниженный печеночный кровоток способствует удлинению периода полураспада и увеличению концентрации в крови, что может привести к интоксикации. Анестетики легко проникают в легкие, печень, почки, ЦНС, через плаценту. Если в кровь поступает значительное количество вещества, возникает токсический эффект: возбуждение, затем паралич центров продолговатого мозга. Это проявляется вначале беспокойством, одышкой, повышением АД, бледностью кожи, повышением температуры, а затем - угнетением дыхания и кровообращения. При интоксикации применяют кислород, искусственную вентиляцию легких, в/в введение барбитуратов, сибазона, адреналина, норадреналина.
Аллергические реакции наиболее часто вызывают анестетитики с эфирной связью, особенно новокаин. Наиболее опасной из них является анафиликтический шок.
Местные анестетитики используют для следующих видов анестезии:
Терминальная (концевая, поверхностная, аппликационная) - путем нанесения анестетика на слизистые оболочки. Применяют анестетики, хорошо всасывающиеся через слизистые (кокаин, дикаин, лидокаин, анестезин). Их используют в оториноларингологии, офтальмологии, урологии, стомалогии, при лечении ожогов, ран, язв и т.п.
Проводниковая (регионарная) - блокада нервных волокон. При этом нарушается проведение импульсов к ЦНС и утрачивается чувствительность в той области, которая иннервируется данным нервом. Используют новокаин, лидокаин, тримекаин. Одним из вариантов этой анестезии является спинномозговая, которая осуществляется введением анестетика в субдуральное пространство.
Инфильтрационная анестезия проводится путем послойного пропитывания тканей р-ром анестетика. При этом выключаются рецепторы и проводники. Используют новокаин, лидокаин и тримекаин. Этот вид анестезии широко применяют в хирургии.
Внутрикостная анестезия осуществляется введением анестетика в губчатое вещество кости, выше места введения накладывают жгут. Распределение анестетика происходит в тканях конечности. Длительность анестезии определяется допустимым сроком наложения жгута. Этот вид анестезии используют в ортопедии и травматологии.
Выбор вида анестезии зависит от характера, объема и травматичности оперативного вмешательства. Для каждого вида анестезии имеются препараты выбора и техника исполнения. Выбор анестетика зависит от способности поникать в слизистые оболочки, от силы и длительности действия и токсичности. При диагностических и малотравматичных вмешательствах на поверхностно расположенных участках применяют терминальную анестезию. Для инфильтрационной, проводниковой и внутрикостной анестезии применяют малотоксичные и относительно безопасные средства. Для спинномозговой анестезии обычно используют совкаин, обладающий сильным и длительным действием, а также лидокаин. Важно правильно выбрать концентрацию р-ра. Слабоконцентрированные р-ры, введенные в большом количестве, распространяются в тканях широко, но плохо диффундируют через мембраны, тогда как концентрированные р-ры в малом количестве распространяются хуже, но диффундируют лучше. Эффект же зависит не от общего количества анестетика, а от той его части, которая проникает в нервные образования. Поэтому увеличение количества р-ра еще не означает усиления анестезирующего эффекта, часто это приводит лишь к усилению токсического действия.
При анестезии хорошо васкуляризированных тканей (лицо, полость рта, глотка, гортань и др.) анестетик всасывается быстро, что может привести к интоксикации. Чтобы уменьшить этот эффект и удлинить действие препарата, добавляют сосудосуживающие ЛС (адреналин, норадреналин). При этом концентрация адреналина не должна превышать 1:200000 (1 мл на 200 мл анестетика), так как сам адреналин может вызвать тахикардию, гипертензию, головную боль, беспокойство.
^ Характеристика отдельных анестетиков.
Кокаин - алкалоид из листьев Эритроксилон Кока, произрастающего в Южной Америке. Всасывается хорошо, анестезия наступает через 3-5 мин, продолжительность эффекта - 30-60 мин. Оказывает выраженное симпатомиметическое действие, угнетая обратный нейрональный захват норадреналина, дофамина и серотонина в синапсах. Это сопровождается стимуляцией ССС и ЦНС и развитием пристрастия. Действие на ЦНС проявляется эйфорией, беспокойством, возбуждением, которое может прогрессировать в психозы с галлюцинациями, спутанностью сознания, параноидным мышлением, судорогами, рвотой, сердечными аритмиями. Это обусловлено дофаминергическими и серотонинергическими эффектами кокаина. Спазмы сосудов, повышение АД, тахикардия, снижение аппетита являются следствием адреномиметического эффекта. Симптомы возбуждения при интоксикации быстро сменяются угнетением ЦНС, дыхания и кровообращения. К кокаину особенно чувствительны дети. Смерть обычно наступает от паралича дыхательного центра. Для оказания неотложной помощи в/в вводят тиолентал-натрий, диазепам, аминазин, проводят искусственную вентиляцию легких. Кокаинизм возникает при длительном применении кокаина и приводит к интеллектуальной и моральной деградации. Абстиненция (болезнь воздержания) проявляется психическими и вегетативными расстройствами.
Новокаин по силе анестезирующего эффекта уступает кокаину в 2 раза, но в 4 раза менее токсичен. Применяют для инфильтрационной (0,25-0,5%), проводниковой (1-2%) анестезии и для различных видов блокад. Действует около 30 мин. При передозировке вызывает повышение рефлекторной возбудимости, тошноту, рвоту, падение АД, слабость, нарушение дыхания. Нередко наблюдается идиосинкразия (сыпь, зуд, отек подкожной клетчатки, головокружение). При интоксикации назначают тиопентал-натрий, диазепам, эфедрин, строфантин, искусственное дыхание.
Дикаин по силе действия превосходит новокаин в 15 раз, но в 10 раз токсичнее его и 2 раза токсичнее кокаина. Используют для поверхностной анестезии слизистых оболочек, детям до 10 лет противопоказан.
Лидокаин (ксикаин) действует сильнее и продолжительнее новокаина в 2-3 раза. Применяется для всех видов анестезии. Переносится хорошо, но при быстром всасывании может вызвать коллапс.
Тримекаин сильнее новокаина в 2,5-3 раза и менее токсичен. По своим свойствам близок к лидокаину. Используют для инфильтрационной и проводниковой анестезии, иногда для терминальной (2-5%).
Совками сильнее новокаина в 15-20 раз и в 6-8 раз превосходит его по продолжительности действия, поэтому удобен для спинномозговой анестезии. Однако по токсичности превосходит новокаин в 15-20 раз, в связи с чем опасен для инфильтрационной и проводниковом анестезии.
^ Вяжущие средства.
Коагулируют белки на поверхности слизистых оболочек, образуя пленку, которая защищает их от повреждающих факторов. При этом происходит "стягивание" поверхности слизистой, сужение сосудов и уменьшение воспаления. Вяжущие средства делятся на органические и неорганические. К 1 гр. относятся танин, танальбин, теальбин, настои и отвары из коры дуба, корневища лапчатки, цветов ромашки, корневища змеевика, ягод черники и др. Ко 2 гр. относятся слабые р-ры солей цинка, меди, алюминия, свинца. Они образуют плотные альбуминаты, которые составляют основу защитной пленки.
Вяжущие ЛС используют для лечения кожных заболеваний, воспалительных заболеваний полости рта, носа, зева, гортани, кишечника. При заболеваниях кишечника применяют танальбин, теальбин, настои, отвары. При отравлениях алкалоидами (морфин, атропин и др.) используют танин. Однако его соединения с алкалоидами нестойки и их надо быстро удалить. Танин также осаждает соли .тяжелых металлов и гликозиды, поэтому его применяют для промывания желудка при отравлении этими веществами.
^ Обволакивающие средства.
Это вещества, которые набухают в воде, образуя коллоидные р-ры, обволакивающие слизистую оболочку и защищающие ее. Используют различные крахмалы, семена льна, клубни салепа, магния силикат, гидрат окиси алюминия и др. Их применяют для лечения воспалительных заболеваний кишечника в виде слизей и в комбинации с раздражающими веществами.
^ Адсорбирующие средства.
К ним относятся мелко измельченные индифферентные порошки с большой адсорбционной поверхностью: уголь активированный, тальк, белая глина и др. Они адсорбируют различные вещества и защищают слизистые от раздражения, а также препятствуют их всасыванию. Применяют при диспептических расстройствах, метеоризме, воспалительных заболеваниях ЖКТ, при отравлениях.
^ Мягчительные средства.
Включают жиры, жироподобные и жирорастворимые вещества. Их используют либо самостоятельно при заболеваниях кожи и слизистых, либо в качестве основы для мазей, паст, линиментов, свечей (вазелин, масло вазелиновое, ланолин, глицерин, воск, масло какао, очищенное свиное сало, растительные масла, парафин и др.
^ Раздражающие средства.
Возбуждают чувствительные нервные окончания, что сопровождается местными и рефлекторными эффектами (улучшение кровоснабжения, изменение трофики тканей и т.п.). Кроме того некоторые способствуют освобождению из связанного состояния биологически активных веществ (гистамин, брадикинин и др.), оказывающих местное сосудорасширяющее действие, которое сопровождается гиперемией и улучшением питания тканей. Раздражающие ЛС применяют для ослабления боли в области пораженнного органа ("отвлекающее" действие) и для улучшения трофики больных органов. Это действие осуществляется рефлекторно. При этом используют взаимосвязь определенных участков кожи через соответствующий сегмент спинного мозга с определенными внутренними органами (зоны Захарьина-Геда). Возникновение потока импульсов с кожи приводит к погашению доминантного очага возбуждения в ЦНС, возникшего под влиянием потока импульсов из пораженного органа. Имеют значение также аксон-рефлексы, которые замыкаются между сегментами кожи и больным органом, минуя ЦНС. Все эти эффекты приводят к улучшению кровоснабжения и трофики органа, ослаблению боли и воспаления.
В качестве раздражающих средств применяют горчичники, скипидар, камфору, ментол, р-р аммиака и др. ^ МД горчицы состоит в том, что при смачивании горчичника теплой водой (до 40 град.) под влиянием фермента мирозина происходит расщепление гликозида синигрина с образованием эфирного горчичного масла, оказывающего раздражающее действие. Аналогичными свойствами обладают и другие эфирные масла. Особенностью ментола является способность избирательно возбуждать холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Это приводит к рефлекторному расширению сосудов внутренних органов (сердца, мозга и др.). Ментол входит в состав валидола, который применяют при стенокардии. Эфирные масла используют при миозитах, невралгиях, заболеваниях органов дыхания, мигрени, стенокардии и др. Р-р аммиака {нашатырный спирт) применяют для стимуляции дыхания при обмороках, опьянении. Раздражая рецепторы дыхательных путей, он стимулирует дыхание и может вызвать рвоту (напр., при опьянении).
Лекция 4.
^ ЛС, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ.
К ним относятся вещества, влияющие на передачу нервных импульсов в холинергических и адренергических синапсах. К эфферентным нервам относятся вегетативные (парасимпатические и симпатические) и двигательные (соматические) нервы. Первые иннервируют преимущественно внутренние органы, вторые - скелетные мышцы. По названию медиатора, осуществляющего передачу импульсов в синапсах, все эфферентные нервы подразделяют на холинергические (ацетилхолин) и адренергические (норадреналин). К холинергическим относятся двигательные нервы, все преганглионарные, постганглионарные парасимпатические нервы, а также симпатические нервы, иннервирующие потовые железы. К адренергическим относятся постганглионарные симпатические нервы.
В этом лекции мы рассмотрим следующие основные вопросы:
* - структура синапса и понятие о медиаторах;
* - классификация синапсов и их распределение;
* - механизм передачи импульсов в холинергических синапсах;
* - виды холинергических синапсов и их локализация в организме;
* - классификация ЛС, влияющих на передачу импульсов в холинергических синапсах;
*- основные эффекты ацетилхолина (АЦХ);
* - МД антихолиэстеразных средств, их фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты;
* - МД и эффекты м-холиномиметиков, их применение;
* - МД н-холиномиметиков, основные эффекты и применение.
Структура различных синапсов принципиально одинакова. Синапс - это место контакта окончания нервного волокна с эффекторной клеткой или с другим нервным окончанием. В синапсе различают пресинаптическую часть, постсинаптическую часть и разделяющую их синаптическую щель. На окончании нервного волокна расположена пресинаптическая мембрана, на иинервируемой клетке - постсинаптическая мембрана. Синаптическая щель заполнена гелем.
Термин "синапс" ввел английский ученый Шерингтон в 1897 г., а медиатор впервые обнаружил австрийский ученый Леви в 1921 г. Учение о синаптической передаче окончательно сформировалось в 40-х годах. Соответственно медиатору синапсы называют холннергическими и адренергическими. Холинергические синапсы находятся в поперечнополосатых мышцах, во всех вегетативных ганглиях, в окончаниях парасимпатических постганглионарных волокон, в мозговом слое надпочечников, в потовых железах, в каротидных клубочках, в сосудах скелетных мышц, в ЦНС (кора, латеральное коленчатое тело, ядра ствола мозга, клетки Рэншоу). Адренергические синапсы расположены в окончаниях постганглионарных симпатических волокон, за исключением потовых желез, в ЦНС (гипоталамус, средний мозг, полосатое тело, базальные ганглии).
Медиатор холинергических синапсов ацетилхолин образуется в нервном окончании из холина и ацетата под влиянием фермента холинацетилазы и накапливается в везикулах, из которых выбрасывается через пресинаптическую мембрану а синаптическую щель под влиянием нервного импульса, быстро достигая постсинаптической мембраны с расположенными на ней холинорецепторами. Холинорецепторы (ХР) представляют собой активные центры специализированных белковых молекул, встроенных в мембрану. После взаимодействия с ХР АЦХ разрушается ацетилхолинэстеразой. При этом холин подвергается обратному захвату нервными окончаниями, а ацетат включается в цикл Кребса.
^ Передача импульсов в синапсе осуществляется следующим образом. Импульс вызывает движение ионов и повышает проницаемость пресинаптической мембраны, через которую из прилегающих везикул АЦХ выделяется в синаптическую щель. До взаимодействия АЦХ с ХР постсинаптическая мембрана находится в состоянии покоя (поляризации). Она имеет положительный заряд на внешней поверхности (в основном за счет ионов натрия) и отрицательный на внутренней поверхности (за счет отрицательно заряженных анионов кислот). Разность потенциала составляет 70 мв (потенциал покоя). При взаимодействии АЦХ с ХР изменяется их конфигурация и открываются ионные каналы, по которым ионы натрия устремляются внутрь клетки, а ионы калия - из клетки (по градиенту концентрации). Возникает потенциал действия (около 110 мв) и фаза деполяризации мембраны. Возбуждение передается на клетку. После расщепления АЦХ холинэстеразой ХР восстанавливают свою конфигурацию, натрий вытесняется из клетки, а калий возвращается в клетку с помощью натриево-калиевого насоса мембраны. Происходит реполяризация мембраны, т.е. восстановление исходного состояния.
Существуют два типа ХР. Одни избирательно реагируют не только на АЦХ, но и на яд гриба мухомора мускарин. Их назвали мускариночувствительными (м-холинорецепторы). Другие проявляют высокую чувствительность не только к АЦХ, но и к яду листьев табака никотину. Их назвали никотиночувствительными (н-холинорецепторы). М-ХР локализованы в гладких мышцах глаза, ЖКТ, бронхов, желчевыводящих и мочевыводящих путей, сосудов скелетных мышц, тазовых органов, в секреторных клетках слюнных, желудочных, кишечных, бронхиальных, потовых желез, в ЦНС. Н-ХР находятся в вегетативных ганглиях, в мозговом слое надпочечников, в каротидных клубочках, в скелетных мышцах, в мышцах диафрагмы, голосовых связок, в ЦНС.
^ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Холинергическими называют вещества, усиливающие или угнетающие передачу - импульсов в холинергических синапсах. Их подразделяют на холиномиметические к холиноблокирующие ЛС. Каждая из этих групп делится на подгруппы в зависимости от влияния на те или иные ХР.
^ 1. Холиномиметические ЛС: а) м-н-холиномиметики прямого действия (ацетилхолин, карбахолин); б) м-н-холиномиметики непрямого действия, или антихолинэстеразные (физостигмин, прозерин, галантамин, фосфакол); б) м-холииомиметики (пилокарпин, ацеклидин); в) н-холиномиметики (лобелин, цититон).
^ 2. Холиноблокирующие ЛС: а) м-холиноблокаторы (атропин, платифиллин, скололамин, гиосциамин, гоматропин, метацин); б) н-холиноблокаторы-ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, пахикарпин, арфонад, гигроний, пирилен); миорелаксанты (тубокурарин, дитилин, анатруксоний).