Geum.ru

Обоснование сочетанного применения плазмафереза с ультрабыстрой опиоидной детоксикацией у больных с героиновой наркоманией

Вид материалаДокументы

Содержание


Проблема опиоидной детоксикации
Токсикокинетическая и токсикодинамическая модели ультрабыстрой опиоидной детоксикации
1.3. Патогенетические аспекты УБОД
1.4. Плазмаферез как метод эфферентной терапии при «психофармакологической модели» и УБОД
Список литературы
Retranslational and posttranslational regulation of beta-endorphin biosynthesis in the cns - effects of chronic naltrexone treat
Подобный материал:
  1   2

Обоснование сочетанного применения плазмафереза с ультрабыстрой опиоидной детоксикацией у больных с героиновой наркоманией

Щербань А.В., Бутров А.В. /Москва, РУДН/



Программы детоксикации* при заболеваниях зависимости от психоактивных веществ обеспечивают контролируемую абстиненцию, по возможности сводя степень тяжести симптомов и опасные медицинские осложнения к минимуму. Зачастую синдром отмены сопровождается выраженными нарушениями гомеостаза, так как фактор (привычная психоактивная субстанция), поддерживающий равновесное состояние регуляторных систем ЦНС, отменен. В частности, тяжелым по выраженности симптомов абстиненции является синдром отмены при героиновой наркомании.

Лечение абстинентного синдрома, которое само по себе содержит элементы терапевтической агрессии, сочетающееся с выраженными нарушениями гомеостаза, обусловленными абстиненцией, предполагает поиск возможностей для минимизации медикаментозной нагрузки и скорейшей элиминации интоксикантов. В данном обзоре внимание сосредоточено на одном из новых методов первого этапа лечения опийной абстиненции – ультрабыстрой опиоидной детоксикации (УБОД) и возможности проведения операции плазмафереза в сочетании с УБОД.

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­

* В англоязычной литературе понятие "детоксикация" (detoxification) подразумевает любые лечебные мероприятия, направленные на прекращение приема психоактивных веществ и купирование связанных с их употреблением абстинентных и других неотложных состояний, при этом собственно детоксикация (в строгом, характерном для отечественной клинической медицины смысле) как совокупность клиренсовых процедур (инфузионная терапия с форсированным диурезом, экстракорпоральная детоксикация и т.д.) может не проводиться. Несмотря на неоднозначность трактовки, термин "детоксикация" прочно вошел в лексику российской клинической наркологии.


Проблема опиоидной детоксикации


Программы детоксикации обычно включают контроль, или «управление уровнем абстиненции», в период, непосредственно следующий за прекращением применения наркотика, когда типичные симптомы "отклика" на абстиненцию от наркотика проявляются в наиболее опасной форме. При проведении медикаментозной дезинтоксикации опасность симптомов абстиненции сводится к минимуму (или полностью подавляется) путем введения лекарственного препарата, который обычно не является препаратом зависимости [Jaffe JH., 1992].

Медикаментозные способы коррекции опийного абстинентного синдрома можно условно разделить на три основные группы [Иванец Н.Н., Винникова М.А., 2001; Сиволап Ю.П., Савченков В.А., 2000; Фридман Л.С. с соавт., 2000]:
  1. Методы быстрой детоксикации, когда используются преимущественно антагонисты μ–опиоидных рецепторов, которые вводят коротким курсом.
  2. Классическая «психофармакологическая» модель - применение лекарственных препаратов, преимущественно подавляющих функцию ЦНС (нейролептики, транквилизаторы, снотворные средства, средства для наркоза).
  3. Методы «заместительной терапии» с использованием наркотических веществ, являющихся μ–агонистами.


В зависимости от целей этих программ детоксикации оценивается их эффективность. Если рассматривать детоксикацию как абсолютное лечение от опиоидной зависимости через абстиненцию, то программы не особенно эффективны. Следовательно, детоксикацию не следует считать кардинальным лечением самой зависимости, так как проспективные контролируемые исследования показывают, что лица, подвергшиеся детоксикации, настроены на возврат к употреблению наркотиков не меньше не подвергавшихся [Gerstein DR, Harwood HJ., 1990; Simpson DD. с соавт., 1982].

Дистресс синдрома отмены может явиться барьером для достижения абстиненции, и поэтому больные наркоманией боятся, что детоксикация может стать помехой для начала лечения, направленного на достижение устойчивой абстиненции [Ward J. с соавт., 1992]. Во многих странах существуют службы, базирующиеся на вере, что детоксикация может привести к длительным изменениям в употреблении наркотиков [Edwards G. с соавт., 1980], несмотря на данные, свидетельствующие об обратном. Правильнее рассматривать детоксикацию как процесс, направленный на достижение безопасной и гуманной отмены наркотической зависимости. Таким образом, критериями оценки эффективности детоксикации являются, соответственно, скорость завершения процесса и степень тяжести симптомов абстиненции, дистресс и медицинские осложнения.

Имеется много причин для выбора клинической, а не амбулаторной детоксикации в связи с опиоидной зависимостью. Проведенными исследованиями обнаружено, что клиническая детоксикация превосходит амбулаторную по числу пациентов, которые завершают процесс; в одном исследовании достигнутые уровни составили 81 и 17% соответственно [Gossop M. с соавт., 1986]. В другом исследовании при анализе уровней сохранения независимости от наркотика после клинической и амбулаторной детоксикации также обнаружено, что скорости завершения значительно различаются, что явно подтверждает преимущества клинических программ [Lipton DS, Maranda MJ., 1983]: уровень сохранения независимости составил 20% у амбулаторных пациентов, у пациентов, прошедших клиническую детоксикацию, – 50-77%. Как правило, зависимые от опиоидов лица чаще, чем зависимые от алкоголя, находятся в окружении людей, которые не поддерживают детоксикацию или абстиненцию (например, других потребителей опиоидов), и поэтому маловероятно, что они полностью завершат амбулаторную детоксикацию. Интерпретация таких исследований осложняется тем, что интенсивность вмешательства и поддержки была, как правило, выше у пациентов, получавших лечение в клинике, а не в амбулаторных условиях.

Таким образом, детоксикация в идеале должна отвечать следующим требованиям: быть минимально растянутой по времени; субъективно легче переноситься; выполняться в условиях стационара; иметь как можно меньше осложнений. Этим критериям отвечает относительно новая процедура детоксикации при зависимости от опиатов – УБОД.


Токсикокинетическая и токсикодинамическая модели ультрабыстрой опиоидной детоксикации


Лечение опиатной наркомании начинается с купирования острой фазы абстинентного синдрома. Для этой цели все шире используется метод ультрабыстрой опиатной детоксикации, позволяющий значительно сократить наиболее тягостный период абстинентного синдрома. Принцип метода состоит в ускорении начальной фазы абстиненции посредством введения в организм пациента антагонистов опиоидных рецепторов налоксона и/или налтрексона в больших дозах на фоне глубокой седации или общей анестезии [Бутров А.В., Гофман А.Г., Цимбалов С.Г., 2000; Brewer C., 1997; O'Connor P.G., Kosten Th.R., 1998; Lorenzi P. С соавт, 1999]. Анализ литературы по данному вопросу показывает, что обсуждению механизмов ультрабыстрой опиатной детоксикации уделяется недостаточно внимания [Brewer C., 1997; O'Connor P.G., Kosten Th.R., 1998; Roizen M.F., 1998; Spanagel R., 1999], поэтому представляется обоснованным рассмотреть некоторые нейрохимические основы метода опиатной детоксикации.

Терминология, относящаяся к рассматриваемой проблеме, не может считаться устоявшейся. Наиболее ранние упоминания о быстрой опиатной детоксикации (БОД) принадлежат Kurland A.A.& McCabe L. (1976) и Resnick R.B. et al. (1977). В обоих случаях ускоренное развитие абстинентного синдрома индуцировалось налоксоном. В последующие годы появились термины ultra rapid opioid detoxification (UROD) [Brewer C. с соавт., 1998; Laban M.M., 1997], ultra short opioid detoxification [Loimer N., Presslich O., Lenz K. und Mitarb. // Wien Klin. Wochenschr. 1989. Bd 101. №13. S.451-454.], forced opioid detoxification [Hensel M., с соавт., 1999]. В отечественной литературе предложен термин ультрабыстрая опиатная детоксикация (УБОД) [Бутров А.В., Гофман А.Г., Цимбалов С.Г., 2000].

Первые попытки разграничить быструю и ультрабыструю детоксикации предприняты Rumball D. & Williams J. (1997) и O'Connor P.G. & Kosten Th.R. (1998). При быстрой опиатной детоксикации абстинентный синдром индуцируется налоксоном или налтрексоном для сокращения острой фазы абстинентного периода. Тот же подход в условиях общей анестезии или глубокой седации можно назвать ультрабыстрой детоксикацией [O'Connor P.G., Kosten Th.R., 1998].

Разработке методических и экономических аспектов УБОД посвящено значительное число исследований [Бутров А.В., Гофман А.Г., Цимбалов С.Г., 2000; Brewer C., 1997; O’Connor P.G., Kosten Th.R., 1998; Laban M.M. с соавт., 1997]. Нейробиологические основы метода отражены в литературе более скромно [Spanagel R., 1999; Daws L.C., White J.M., 1999]. Основным вопросом остаются механизмы, за счет которых удается ускорить течение абстинентного синдрома [Roizen M.F., 1998].

Наиболее понятная гипотеза основывается на способности опиоидных антагонистов налоксона и налтрексона влиять на токсикокинетику героина и его метаболитов. Предполагается, что антагонисты могут вытеснять активные метаболиты героина 6-моноацетилморфин и морфин-6-b-глюкуронид из мест их связывания. [Бутров А.В., 2000; Brewer C., 1997; Connor P.G., Kosten Th.R., 1998]. Под последними понимают мю- и дельта-опиоидные рецепторы головного и спинного мозга. Не исключается также возможность освобождения с помощью антагонистов периферических опиоидных рецепторов. После диссоциации героина и его метаболитов происходит их инактивация и последующая экскреция.

Токсикокинетика героина и его метаболитов подробно изучена. Данные процессы укладываются в классическую схему детоксикации ксенобиотиков: окислительно-гидролитические превращения в системе микросомальных монооксигеназ, вступление образовавшихся ионизированных метаболитов в реакции конъюгации с последующей экскрецией. Известно, что лиганды многих рецепторов способны связываться и вне рецепторных окончаний - так называемое неспецифическое связывание [Головко А.И. с соавт., 1993]. Возможно, антагонисты способны вытеснять героин и метаболиты и из таких мест связывания [Bhargava H.N. с соавт., 1993].

Представленный механизм УБОД можно обозначить как токсикокинетическую модель. Как уже отмечалось, основой ее считается представление о том, что антагонисты опиоидных рецепторов вытесняют героин и его метаболиты из мест их специфического связывания [Brewer C., 1997; Kienbaum P. с соавт., 1998]. Вместе с тем следует учитывать сроки начала процедуры от момента последнего употребления героина (более 8-10 часов) [Connor P.G., Kosten Th.R., 1998; Demaria P.A.Jr. с соавт., 1997]. В этот период основное действие оказывает не героин, а его метаболиты 6-моноацетилморфин, морфин-6-b-глюкуронид и морфин [Brown G.P. с соавт., 1997; Rady J.J. с соавт., 1997; Rossi G.C. с соавт., 1996]. Кроме того, существуют особенности взаимодействия героина, 6-моноацетилморфина и морфин-6-b-глюкуронида с опиоидными рецепторами. Выяснено, что названные наркотики связываются с особой популяцией мю-опиоидных рецепторов, отличающейся от той, с которой взаимодействует морфин [Kitanaka N. с соавт., 1998; Schuller A.G. с соавт., 1999]. В то же время героин и его метаболиты способны оказывать эффекты также через d - и k -рецепторы, что свойственно морфину и другим наркотическим анальгетикам [Rady J.J. с соавт., 1997; Rady J.J., Fujimoto J.M.,1994; Rady J.J. с соавт., 1999].

Концепция об особом сайте мю-рецепторов, чувствительном к героину, 6-моноацетилморфину и морфин-6-b-глюкурониду, поддерживается исследованиями G.P.Brown и др. (1997). Высокоаффинный мю-опиоидный антагонист 3-метилналтрексон устранял анальгетическое действие героина, 6-моноацетилморфина и морфин-6-b-глюкуронида, но не "классических" мю-, дельта-, каппа1- и каппа2-агонистов. Авторы считают, что разработка антагонистов, влияющих на особый сайт мю-рецепторов, открывает новые перспективы в лечении опиатной наркомании.

Отклонения параметров токсикокинетики героина и его метаболитов при введении антагонистов могут быть обусловлены не только вытеснением опиоидов из мест связывания, но и изменением скорости их метаболизма. Например, налтрексон и его основной метаболит 6-бета-налтрексол тормозят процессы глюкуронидной конъюгации [Bhargava H.N. с соавт., 1993]. Антагонисты, по-видимому, способны модулировать транспорт опиоидов, связывание их с форменными элементами крови, эндотелием капилляров и т.д. В литературе эти вопросы отражены недостаточно.

Представленный механизм УБОД затрагивает только токсикокинетические аспекты проблемы. Было бы целесообразно рассмотреть эффекты данной методики и в токсикодинамической плоскости. В частности, УБОД может сопровождаться нормализацией сопряженных нейромедиаторных систем головного мозга. В первую очередь это относится к опиоидергической, норадренергической, ГАМК-ергической, глутаматергической нейротрансмиссиям. Предполагается, что УБОД ускоряет абстиненцию (precipitated withdrawal) [Brewer C., 1997; Chanmugam A.S. с соавт., 2000]. В основе этого явления - усиление дефицита опиоидергической нейропередачи, в первую очередь - ослабление антиноцицептивной активности эндогенных опиоидов. Опиоидергический дефицит обуславливает нарастание сдвигов иных нейромедиаторных систем. Параллельно ускоряется течение абстинентного периода. Например, изменения норадренергических структур обеспечивают ускоренное проявление симптомов физической зависимости [Maldonado R., 1997; Taylor J.R. с соавт., 1998].

Применительно к клинической структуре абстинентного синдрома можно сказать, что дисфункция опиоидных нейромедиаторных систем служит основой альгической симптоматики, нарушения в дофаминовых системах сопровождаются индукцией влечения к наркотикам, психотическими реакциями, а изменения норадренергической нейротрансмиссии приводят к появлению соматовегетативной симптоматики.

Вероятно, сдвиги опиоидергических нейромедиаторных систем в процессе УБОД составляют основу лечебного действия процедуры. Известно, что хроническая наркотизация опиатами сопровождается изменениями синтеза, накопления, экзоцитоза опиоидных нейропептидов, функционального состояния опиоидных рецепторов, систем вторичных и третичных мессенджеров. Имеются данные и об изменениях экспрессии генов, кодирующих структуру белковых молекул различных звеньев опиоидных систем [Duttaroy A. с соавт., 1999; Ventayol P. с соавт., 1997; Wang X.M. с соавт., 1999]. В соответствии с этим появились гипотезы о нормализующем действии УБОД на опиоидные рецепторы (увеличение плотности рецепторов - up-regulation), на систему вторичных мессенджеров, на белки-регуляторы генома [Simon D.L. с соавт., 1997].

Информация об изменениях на различных уровнях опиоидергической нейротрансмиссии при хронической наркотизации и в условиях воздействия антагонистами налоксоном и налтрексоном достаточно пестрая, иногда – противоречивая. Особенно неоднозначны данные по оценке метаболизма нейропептидов. В качестве иллюстрации можно привести исследование японских авторов, в котором оценивалась экспрессия гена препроэнкефалина после длительной наркотизации крыс Спрэйг-Доули морфином [Fukunaga Y. с соавт., 1998]. Уровень мРНК препроэнкефалина определяли в ростральном и каудальном отделах околопроводного серого вещеcтва (ОСВ) - структуры головного мозга, вовлеченной в проявление аддиктивного поведения, анальгезии, синдрома физической зависимости. Для ускорения развития абстинентного синдрома (precipitated withdrawal) через 2 часа с момента последней инъекции морфина вводили налоксон (5 мг/кг). В ростральном ОСВ значение изучаемого показателя было достоверно ниже в сравнении с контролем через 4 часа от начала абстинентного синдрома, но к 12-ому часу возвращалось к исходному уровню. В каудальном отделе ОСВ выявлена иная картина: концентрация мРНК достоверно повышалась в интервале 4 ч - конец 2-ых суток абстинентного синдрома.

В параллельной серии экспериментов уровень мРНК оценивали в условиях спонтанного развития абстиненции. В каудальном ОСВ выявлялось длительное (1-3 сутки) повышение значений показателя, тогда как в ростральном отделе содержание мРНК оставалось на уровне исходного.

Обращает на себя внимание тот факт, что в каудальном ОСВ отмечался достоверный рост экспрессии гена препроэнкефалина как в условиях спонтанного абстинентного синдрома, так и на фоне налоксона. По мнению авторов, такая картина отражает компенсаторные перестройки в ответ на ослабление энкефалинергической нейротрансмиссии в период хронической наркотизации и абстинентного синдрома [Fukunaga Y. с соавт., 1998].

Анализ работ, посвященных влиянию хронической наркотизации опиатами на биосинтез бета-эндорфинов, свидетельствует об ослаблении экспрессии мРНК для проопиомеланокортина (предшественника бета-эндорфина). Кроме того, не всегда выявлялись соответствия изменений содержания бета-эндорфинов, проопиомеланокортина и соответствующей мРНК [Mocchetti I. с соавт., 1989; Wardlaw S.L. с соавт., 1996; Fang Y. с соавт., 1998].

Все же некоторые особенности сдвигов биосинтеза бета-эндорфинов позволяют говорить о компенсаторной перестройке эндорфинергической нейропередачи. Так, есть данные об отсутствии достоверных изменений концентрации эндорфинов в период толерантности [Mocchetti I. с соавт., 1989; Wardlaw S.L. с соавт., 1996; Ragavan V.V. с соавт., 1983]. В условиях же абстиненции, в том числе и абстиненции, индуцированной опиоидными антагонистами, чаще отмечалось снижение уровня бета-эндорфинов [Mocchetti I. с соавт., 1989; Wardlaw S.L. с соавт., 1996; Sweep C.G. с соавт., 1989]. Сходная картина выявлялась и при хроническом воздействии антагонистами [Ragavan V.V. с соавт., 1983; Bronstein D.M. с соавт., 1993]. Снижение концентрации эндорфинов и проопиомеланокортина в период абстиненции и на фоне длительного воздействия антагонистами, вероятно, отражает компенсаторное усиление эндорфинергической нейротрансмиссии. По мнению V.V.Ragavan и др. [Ragavan V.V. с соавт., 1983], падение уровня нейропептида является следствием усиления его экзоцитоза в синаптическую щель.

Приведенный механизм может составлять одну из сторон лечебного эффекта УБОД. Данное заключение относится к метаболизму эндорфинов. Для других опиоидных пептидов такой вывод представляется преждевременным. Например, высвобождение метэнкефалина из срезов стриатума наркозависимых и интактных крыс достоверно не отличались, а налоксон не влиял на этот показатель в обеих группах [Osborne H. с соавт., 1980].

Косвенное отношение к рассматриваемой проблеме имеют результаты изучения экспрессии белков синапсина IIа и IIб при хроническом воздействии морфином. Эти белки вовлечены в процессы высвобождения опиоидных нейропептидов. Как установлено, хроническая наркотизация морфином сопровождалась значительными изменениями концентрации мРНК синапсинов в спинном мозге крыс [Matus-Leibovitch N. с соавт., 1997].

Как известно, длительное воздействие агонистом может привести к снижению плотности рецепторов - down-regulation. Следовало бы ожидать такое явление и при длительной наркотизации опиатами, являющихся агонистами соответствующих рецепторов. В действительности же далеко не во всех биологических системах хроническое воздействие опиатами и опиоидами (героин, метадон) сопровождалось понижением плотности опиоидных рецепторов. Более того, в ранние сроки наркотизации выявлялось противоположное изменение - возрастание числа рецепторов (up-regulation) [Ohta S. с соавт., 1995; Yoburn B.C. с соавт., 1993]. Отчетливо явление down-regulation прослеживалось в клеточных биологических системах и в экспериментах с клонированными опиоидными рецепторами [Pak Y. с соавт., 1996; Puttfarcken P.S., Cox B.M. 1989].

Используемый радиолиганд, методика радиолигандного анализа, особенности подготовки биологических препаратов - эти и многие другие факторы способны повлиять на результаты оценки опиоидных рецепторов при хронических воздействиях агонистами. К примеру, длительная наркотизация крыс морфином сопровождалась достоверным понижением плотности мест специфического связывания 3Н-налоксона на поверхности диссоциированных нейронов головного мозга. Противоположная реакция опиоидных рецепторов (up regulation) выявлялась при использовании в радиолигандном анализе гомогенатов мозговой ткани [Rogers N.F., el-Fakahany E., 1986].

Хроническая наркотизация опиатами может сопровождаться отклонениями экспрессии генов опиоидных рецепторов [Castelli M.P. с соавт., 1997; Wang X.M. с соавт., 1999]. Однако их причиной вряд ли являются сдвиги характеристик самих рецепторов. Вероятнее всего, что эти показатели относительно самостоятельны. Так, длительное угнетение плотности мю-опиоидных рецепторов с помощью алкилирующего лиганда клоцинамокса не сопровождалось достоверным изменением соответствующей мРНК [Chan K. с соавт, 1995].

Более однозначная картина выявлялась при хроническом использовании антагонистов. В этих условиях наблюдалось повышение плотности опиоидных рецепторов (up-regulation). При хроническом применении антагонистов явление up-regulation отмечено даже на фоне одновременной наркотизации животных [Yoburn B.C. с соавт., 1994]. Для понимания механизмов лечебного действия УБОД данный факт представляет определенный интерес, поскольку косвенно свидетельствует о возможности ослабления дефицита опиоидергической нейропередачи [Daws L.C., White J.M., 1999]. Функциональным проявлением стабилизации опиоидергических нейромедиаторных систем на фоне длительной инфузии антагонистов считается повышение анальгетической активности опиатов/опиоидов, усиление их эффектов в отношение температуры тела, спонтанной двигательной активности и других функций [Bardo M.T., Neisewander J.L., 1987; Bhargava H.N. с соавт., 1993; Tempel A. с соавт., 1985]. В свою очередь, усиление опиоидной нейротрансмиссии в таких условиях традиционно связывали с повышением плотности постсинаптических опиоидных рецепторов [Bhargava H.N. с соавт., 1993; Tempel A. с соавт., 1985]. Подобная концепция может быть использована и при объяснении эффективности УБОД.

Вместе с тем, данное представление требует уточнений. Действительно, хроническое воздействие антагонистами сопровождается развитием состояния up-regulation, но между данным явлением и повышением чувствительности к морфину не всегда прослеживается прямая корреляционная связь. Например, в экспериментах J.L.Neisewander и др. (1994) молодым, взрослым и старым крысам на 10 суток имплантировали минипомпы для длительной инфузии налтрексона. Через 24 ч после удаления капсул оценивалось анальгетическое действие морфина и его способность тормозить спонтанную двигательную активность животных. У молодых и взрослых крыс на фоне хронического воздействия антагонистом отмечено отчетливое повышение фармакологической активности морфина. У старых животных такой эффект отсутствовал. Выявленное противоречие не объяснялось результатами радиолигандного анализа: в переднем стриатуме молодых и старых грызунов, получавших налтрексон, выявлялось сходное повышение плотности опиоидных рецепторов.

E.M.Unterwald и др. (1994) высказали предположение, что при хроническом использовании антагонистов опиоидных рецепторов в некоторых областях головного мозга общее число рецепторов может не изменяться, однако возрастает количество рецепторов, находящихся в активном состоянии. Именно этот пул опиоидных нервных окончаний может обеспечивать усиление соответствующей нейропередачи .

Итак, при УБОД нормализация опиоидной нейротрансмиссии в определенной мере реализуется через рецепторное звено. Относительно вовлекаемых в этот процесс рецепторов высказывается предположение о принадлежности их к мю- и дельта II-подтипам [Bhargava H.N. с соавт., 1993; Tempel A. с соавт., 1985; Kest B. с соавт., 1998; Shah S. с соавт., 1997]. Вместе с тем, следует подчеркнуть, что скорее всего стабилизация опиоидной передачи является следствием изменений не только рецепторов, но и других звеньев опиоидергических систем.

Повышение плотности рецепторов при длительном воздействии антагонистами рассматривают как следствие усиления экспрессии соответствующих генов [Caldiroli E. с соавт., 1999]. Однако есть мнение и о том, что явление up-regulation может регулироваться не только на уровне транскрипции [Castelli M.P. с соавт., 1997]. Возможно, развитие описываемого феномена и не требует изменений экспрессии генома [Shah S. с соавт., 1997].

В качестве гипотезы предлагается вариант с вовлечением в процесс опиоидергической нейропередачи пула неактивных, "запасных", "скрытых", "молчащих" рецепторов ("spare", "cryptic", "silent" receptors) [Pak Y. с соавт., 1996; Castelli M.P. с соавт., 1997; Chan K. с соавт, 1995; Martin T.J. с соавт., 1998; Clark M.J. с соавт., 1989]. Основой подобной гипотезы служит представление об избыточности пре- и постсинаптических рецепторов. В соответствии с этим синаптическая передача может быть осуществлена с вовлечением только части нейрорецепторов. Эксперименты с алкилирующими лигандами цис-3-метилфентанилизо-тиоцианатом, бета-хлорналтрексамином, клоцинамоксом, а также опыты на десенситизированных опиоидных рецепторах показали, что резервный пул для бета-рецепторов может составлять 70-90%, а для мю-рецепторов - до 20% [Pak Y. с соавт., 1996; Clark M.J. с соавт., 1989; Fantozzi R. с соавт., 1981]. Экранирование антагонистами пре- и постсинаптической областей может инициировать переход популяции "молчащих" рецепторов в иное функциональное состояние, когда они начинают активно участвовать в синаптической передаче [Pak Y. с соавт., 1996; Clark M.J. с соавт., 1989].

В патогенезе опиатной наркомании важное место занимают изменения систем вторичных мессенджеров, сопряженных с опиоидными рецепторами. Особенно это актуально в отношение каскада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Физиологическая роль опиоидов состоит в подавлении активности аденилатциклазной системы [Puttfarcken P.S., Cox B.M. 1989; De Vries T.J. с соавт., 1993; Terwilliger R.Z. с соавт., 1991]. В условиях хронической наркотизации депремирующее влияние опиоидов ослабевает. Как следствие - изменения G-белков [Terwilliger R.Z. с соавт., 1991; Garcia-Sevilla J.A. с соавт., 1997; Hashimoto E. с соавт., 1996; Escriba P.V. с соавт., 1994], сдвиги базальной и стимулированной активности аденилатциклазы и протеинкиназы [Terwilliger R.Z. с соавт., 1991; Lou L. с соавт., 1999; Kluttz B.W. с соавт., 1995; Avidor-Reiss T. с соавт., 1996]. Характерно, что в головном мозге наркоманов, умерших от передозировки героином и/или метадоном, не удавалось выявить достоверные изменения мю-опиоидных рецепторов. В то же время нередко содержание G-белков и активность протеинкиназы достоверно отличались от соответствующих показателей контрольной группы [Garcia-Sevilla J.A. с соавт., 1997; Hashimoto E. с соавт., 1996; Escriba P.V. с соавт., 1994].

Полагают, что в процессе наркотизации сохраняется определенная стабильность каскада цАМФ. После отмены опиатов равновесие нарушается, что порождает серьезные сдвиги в системе трансдукции. Изменения метаболизма цАМФ сказываются на состоянии основных структурно-метаболических комплексов клетки и сопровождаются нарушениями энергообеспечения тканей, пластических процессов, ионных каналов, стабильности биологических мембран, функционального состояния генома. Совокупность перечисленных сдвигов может составлять патогенетическую основу абстинентного синдрома [Spanagel R., 1999].

Антагонисты оказывают влияние на каскад цАМФ, что косвенно свидетельствует о вовлечении подобных изменений в механизм действия УБОД. Например, антагонисты восстанавливают способность опиатов тормозить базальную активность аденилатциклазы [De Vries T.J. с соавт., 1993], либо активность, стимулированную форсколином [Cote T.E. с соавт., 1993], стабилизировать состояние других звеньев циклазной системы [Ventayol P. с соавт., 1997; Lou L. с соавт., 1999]. Особое место занимает способность налоксона и налтрексона влиять на комплекс “цАМФ-геном”. Как известно, цАМФ модулирует некоторые гены через белок-регулятор CRE-BP (cyclic AMP response element - binding protein). Изменение системы “цАМФ - CRE-BP” может иметь значение в механизме лечебного действия УБОД, но окончательно этот вопрос не выяснен [Spanagel R., 1999]. Представляется, что все перечисленные элементы логично вписываются в гипотезу об усилении под действием УБОД опиоидергической нейротрансмиссии.

Анализ материалов об изменениях опиоидных систем под влиянием агонистов и антагонистов позволяет предположить, что ультрабыстрая опиатная детоксикация оказывает многоуровневое воздействие на опиоидную нейропередачу. Имеет место модуляция метаболизма опиоидных нейропептидов, состояния рецепторов и трансдукторных систем, генома. Общим итогом такого воздействия следует считать ослабление дефицита опиоидергической передачи. Ранее уже отмечалось, что это подтверждается экспериментами по изучению фармакологической активности агонистов опиоидных рецепторов после длительного использования налтрексона. Установлено значительное повышение антиноцицептивного действия мю- и дельта-агонистов в подобных условиях [Duttaroy A. с соавт., 1999; Yoburn B.C. с соавт., 1995; Jenab S. с соавт., 1995; Yoburn B.C., Inturrisi C.E., 1988]. У животных, хронически получавших налтрексон, достоверно усиливались тормозные эффекты морфина на локомоторную активность [Bardo M.T. с соавт., 1988].

В процессе УБОД изменяется функциональное состояние других нейромедиаторных систем: дофаминергических, норадренергических, ГАМК-ергических, серотонинергических и других. Нередко требуется их коррекция с помощью специфических лекарственных средств [Brewer C., 1997; Connor P.G., Kosten Th.R., 1998]. Модуляция катехоламинергических систем может противодействовать эффектам антагонистов в отношение усиления фармакологической активности морфина. Так, у мышей, получавших одновременно налтрексон и d-амфетамин в течение 8 суток, в конце эксперимента не отмечено усиления анальгетической активности морфина [Duttaroy A. с соавт., 1992]. Эти результаты подтверждают мнение многих авторов о том, что явление up-regulation после длительного использования антагонистов не всегда коррелирует с повышением фармакологической активности опиатов/опиоидов.

В механизме действия УБОД присутствуют эффекты в отношение симпатоадреналовой системы [Allhoff T. с соавт., 1999; Kienbaum P. с соавт., 1998], различных видов обмена [Laban M.M. с соавт., 1997]. Нельзя исключить и возможность влияния УБОД на антиопиоидные системы.

Антиопиоидные нейромедиаторные системы относятся к числу пептидергических. Свое название они получили исходя из способности подавлять эффекты опиоидов, в первую очередь - антиноцицепцию. К антиопиоидам относят нейропептиды FF [Devillers J.P. с соавт., 1995; Harrison C. с соавт., 1998; Panula P. с соавт., 1999], орфанин FQ/ноцицептин [Darland T. с соавт., 1998; Meunier J.-C., 1997; Taylor F., Dickenson A., 1998], Tyr-W-MIF-1 [Harrison C. с соавт., 1998], холецистокинин [Benoliel J.J. с соавт., 1998]. Хотя их участие в патогенезе опиатной наркомании и обсуждается в ряде работ [Harrison C. с соавт., 1998; Panula P. с соавт., 1999; Meunier J.-C., 1997; Benoliel J.J. с соавт., 1998], определенное мнение по этому вопросу представляется преждевременным. Нет ясности и в вопросе о вовлечении антиопиоидных систем в формирование синдрома отмены, а также о возможности их модуляции посредством УБОД.

Таким, образом, представленные материалы позволяют заключить, что УБОД ускоряет течение абстинентного синдрома. Нейрохимической основой подобного явления служит усиление элиминации метаболитов героина и существенное возрастание дефицита опиоидергической нейропередачи. Достижение некоего критического уровня данного состояния сменяется включением компенсаторных механизмов с постепенной нормализацией опиоидных и иных нейромедиаторных систем. Данное качественное изменение уровня функционирования центральной нервной системы обеспечивается не только суммарной дозой антагониста, но и длительностью процедуры. Достижение описываемого критического уровня определяется по отсутствию альгических и вегетативных реакций в ответ на очередное введение болюса налоксона. Возможно, что в указанный период УБОД антиноцицептивные и вегетативные функции опиоидов компенсируются за счет других нейромедиаторных систем.

Описанные токсикокинетическая и токсикодинамическая модели позволяют думать, что при скорейшей элиминации героина и его метаболитов будет иметь место и быстрейшая стабилизация регуляторных систем центральной нервной системы. Тем более, что сама процедура УБОД предполагает минимальные временные промежутки для детоксикации. Другими словами индуцированная антагонистами опиатов героиновая абстиненция возможно примет более «управляемый» характер, если на определенном этапе процессы детоксикации ускорятся. Этим соображения не противоречит включение плазмафереза в УБОД.


1.3. Патогенетические аспекты УБОД


Опийный абстинентный синдром сопряжен с выраженными негативными субъективными переживаниями и сомато-вегетативными расстройствами: от страха и компульсивного влечения к наркотику до фибрилляции мышц, рвоты диареи и выраженного болевого синдрома [Стрельчук И.В., 1956; Бориневич В.В., 1963; Пятницкая И.Н., 1975; Морозов Г.В., Боголепов Н.Н., 1984; Gossop M. с соавт., 1986]. Естественно, что любая программа детоксикации предусматривает любыми медикаментозными и немедикаментозными путями снижение тяжелых проявлений опийного абстинентного синдрома.

При проведении УБОД общая анестезия представляет собой защиту центральной нервной системы от индуцированной антагонистами опиатов «ломки». Ниже приведены рекомендации по технике проведения УБОД [Бутров А.В. с соавт., 2000].

«После появления начальных проявлений абстинентного синдрома пациенту проводят вводный наркоз, интубируют, устанавливают назогастральный зонд, и процедуру продолжают под наркозом с управляемой вентиляцией легких. Это дает гарантию адекватной защиты дыхательных путей и возможность проведения глубокого наркоза. Тщательный мониторинг жизненно важных функций позволяет корригировать и удерживать последние в интервале нормы.

Для удаления наркотика из организма внутривенно вводят налоксон, и/или через назогастральный зонд налтрексон (антаксон), которые конкурентно связываются с опиоидными рецепторами центральной нервной системы (ЦНС) и ускоряет выделение опиатов (героина). Это вызывает немедленное возникновение выраженного синдрома отмены. Поскольку больной находится под наркозом, он не ощущает никаких проявлений абстинентного синдрома. Наркоз обычно длится от 6 до 8 часов.

После пробуждения и экстубации могут наблюдаться остаточные явления абстинентного синдрома, которые регрессируют или купируются дополнительной медикаментозной терапией».

Как видно общая анестезия необходима еще как минимум по одной причине (помимо исключения субъективных неприятных ощущений) – применение миорелаксантов и, соответственно, управление дыханием.

Агрессологические аспекты общей анестезии с точки зрения показаний для проведения инвазивных процедур детокскиации в современной литературе практически не рассматриваются. Это связано с низкой токсичность современных препаратов для общей анестезии, иммунологической иннертностью, их предсказуемой фармакокинетикой и фармакодинамикой. Однако с учетом длительности проведения УБОД, возможных метаболических сдвигов, как в связи с «выраженным синдромом отмены», так и медикаментозной агрессией вводимых препаратов методы эфферентной терапии как в коррекции гомеостаза могут быть показаны.


1.4. Плазмаферез как метод эфферентной терапии при «психофармакологической модели» и УБОД


Внутривенное введение налоксона в условиях общей анестезии или глубокой седации инициирует стабилизацию и повышение эффективности опиоидной нейротрансмиссии. Параллельно формируются новые взаимодействия опиоидных систем с другими нейромедиаторами, создавая основу для последующего ослабления проявлений абстинентного синдрома. При этом происходит усиление элиминации метаболитов героина, а также самой психоактивной субстанции.

Рассмотрим возможности плазмафереза как метод детоксикации в общем, а также с точки зрения целесообразности при УБОД.

Плазмаферез – метод удаления из организма крупномолекулярных токсинов (свободных молекул, а также веществ, связанных с белками). Принцип метода основан на удалении плазмы, содержащей токсины, с адекватным замещением различными инфузионными средами (кристаллоиды, коллоиды, донорская плазма, альбумин). При этом удаляются вещества различной молекулярной массы от низко- до крупномолекулярных структур: антигены, антитела, циркулирующие иммунные комплексы, медиаторы воспаления, избыток фибриногена, криоглобулины, бактерии и их токсины, продукты распада тканей и клеток [Оболенский С.В. с соавт., 1997]. Механизм лечебного действия плазмафереза связан не только с механическим удалением токсических веществ, но и общей реакцией организма на эксфузию. При кровопотере запускаются механизмы активации защитных сил организма: изменяются обменные процессы между водными секторами, мобилизуются тканевой белок, запасы железа и других пластических материалов, стимулируется гемопоэз с ускорением созревания клеток в костном мозге. Имеет значение также разведение крови консервантом, гемодилюция инфузионными средами, деплазмирование эритроцитов и других клеток [Уманский М. с соавт., 1991]. Все вышеперечисленные механизмы обеспечивают:
  • деблокирование рецепторов и повышение функциональной активности кроветворных, фагоцитирующих, иммунокомпетентных клеток;
  • иммунокоррекцию;
  • улучшение микроциркуляции крови;
  • противовоспалительный эффект;
  • удаление продуктов распада тканей и клеток (при гемолизе, миоглобинемии), микробов, ядовитых веществ, в том числе, связанных с белками.

В настоящее время убедительно доказано, что одним из основных звеньев в механизме действия наркотиков на центральную нервную систему является активация высвобождения и разрушения катехоламинов — норадреналина (НА) и дофамина (ДА) на уровне пресинаптических структур в лимбической системе и среднем мозге. Длительное употребление наркотиков приводит к дефициту НА и ДА в центральной нервной системе. При резком прекращении приема наркотиков уровень распада катехоламинов возвращается к норме, а синтез остается ускоренным, что приводит к существенному повышению содержания ДА в центральной нервной системе [Пятницкая И.Н., 1994]. Предполагается, что избыточный ДА связывается с нейропептидами, обмен которых также претерпевает существенные изменения при хронической опийной интоксикации. Образовавшаяся при этом связанная с нейропептидами форма ДА приобретает не только новые физико-химические, но и токсические биологические свойства [Башарова Л.А. с соавт., 1992].

Среди прочего, катехоламины, и особенно ДА, принимают участие в регуляции белкового обмена; нарушение этой функции может вести к дисбалансу процессов ана- и катаболизма белков. Кроме того, ДА активирует процессы перекисного окисления липидов [Оболенский С.В. с соавт., 1991], что ведет к избыточной генерации свободных радикалов, снижению активности антиоксидантной защиты и накоплению в организме промежуточных продуктов протеолиза — средних молекул (СМ). СМ представляют собой фракцию различных соединений плазмы крови с молекулярной массой от 300 до 500 Д. Указывается, что в составе СМ могут быть различные пептиды, гликопептиды, продукты деградации альбумина, фибриногена, тромбина и других белков крови, некоторые гормоны и другие соединения, всего более 30 биологически активных веществ [Малюк В.И. с соавт., 1992].

В последние годы принято считать, что повышенный уровень СМ в крови отражает степень эндотоксикоза [Уманский М.А. с соавт., 1991]. Установлено также, что выраженность абстинентных проявлений при опийной наркомании тесно коррелирует с концентрацией СМ в плазме крови, т.е. со степенью выраженности эндотоксикоза [Гулямов М.Г., Погосов А.В., 1993]. Таким образом, можно предположить, что эндотоксикоз является отражением глубоких метаболических перестроек, происходящих у больных опийной наркоманией в состоянии абстиненции, и одним из компонентов их патогенеза. Это подтверждается положительными результатами применения одного из эффективных методов экстракорпоральной детоксикации — плазмафереза (ПФ) в комплексном лечении опийного абстинентного синдрома (ОАС) [Врублевский А.Г. соавт., 1993; Чирко В.В. с соавт., 1994; Пишель В.Я., Карачевский А.Б., 1998].

Таким образом, в развитии эндотоксикоза у боль­ных опийной наркоманией принимает участие ряд факторов биохимической и иммунологической приро­ды. С этим связывают увеличение содержания в плаз­ме крови веществ среднемолекулярной массы. Уста­новлено, что степень выраженности абстинентных проявлений тесно коррелирует с концентрацией «сред­них» молекул в плазме крови, а значит, и со степенью выраженности эндотоксикоза [Гулямов М.Г., Погосов А.В„ 1993].

Важное место в формировании зависимости к наркотическим препаратам и развитии абстинентных расстройств отводят иммунологическим нарушениям. Установлено, что хроническая опийная интоксикация приводит к существенному нарушению иммунобиологической реактивности и грубым сдвигам как в систе­ме клеточного, так и гуморального иммунитета. У больных опийной наркоманией обнаружено угнетение Т-клеточного иммунитета и повышение функциональ­ной активности В-лимфоцитов, увеличение содержа­ния в плазме крови иммуноглобулинов класса М, по­явление антител к морфину и нарастание циркулирую­щих иммунных комплексов, которые могут оказывать повреждающее воздействие на центральную нервную систему и висцеральные органы. Считается, что индук­ция иммунной патологии возникает при наличии даже небольших доз антигена, но поступающего постоянно. При хронической опийной интоксикации в роли тако­го антигена выступает морфин, конъюгированный с белками плазмы крови [Полевая О.Ю. с соавт., 1993; Гамалея Н.Б., 1994, 1995; Климова С.Н. с соавт., 1994 и др.].

Наряду с нарушениями иммунобиологической ре­активности важное значение в патогенезе опийной наркомании придают нарушениям процессов перекис-ного окисления липидов. Рядом исследований было показано, что хроническая опийная интоксикация приводит к активизации процессов перекисного окис­ления липидов в мембранах клеток, снижению антиок-сидантной защиты и накоплению токсичных липидов в плазме крови [Пирожков С.В., Панченко Л.Ф., 1991; Панченко Л.Ф. с соавт., 1994, 1995; Селедцов А.М., 1994].


Первый опыт применения плазмафереза при ку­пировании абстинентных расстройств у больных опий­ной наркоманией дал положительные результаты [Чирко В.В. с соавт., 1994; Гамалея Н.Г. с соавт., 1995; Ма­лин Д.И. с соавт., 1996 и др.].

В.В.Чирко с соавт. (1994) применяли плазмаферез в двух различных вариантах. При первом варианте про­водили дробный «программный» плазмаферез с по­вторными малыми заборами плазмы на начальном эта­пе абстинентного синдрома. При втором варианте про­водили однократный плазмаферез с массивной эвакуа­цией плазмы на завершающем этапе абстинентного синдрома.

При первом варианте объем эвакуируемой плазмы и замещающих жидкостей подбирался строго индиви­дуально в соответствии с динамикой обратного разви­тия абстинентных симптомов. Эвакуация плазмы пре­кращалась при исчезновении болевых и соматовегетативных проявлений и возобновлялась при их появле­нии. Как правило, повторная эквакуация плазмы осу­ществлялась через 6-8 часов после завершения первой процедуры. У большинства больных повторное прове­дение плазмафереза приводило к стойкой редукции альгических и соматовегетативных проявлений опий­ного абстинентного синдрома, даже без назначения анальгетиков и антагонистов-агонистов опиатных ре­цепторов.

При втором варианте плазмаферез проводился в сочетании с медикаментозной терапией на фоне реду­цированных альгических и соматовегетативных расст­ройств на завершающем этапе опийной абстинениии. В ходе операции осуществляли однократное массивное удаление плазмы. Положительный эффект был достиг­нут у 8 из 10 больных и заключался в существенной ре­дукции проявлений опийной абстиненции и исчезно­вении явлений астении, свойственной постабстинент-ному периоду. Следует, однако, иметь в виду, что за счет активирующего воздействия плазмаферез может обострять влечение к наркотикам.


АТ.Врублевский с соавт. (1993) проводили плаз­маферез на высоте абстинентных расстройств. Авторы считают, что наиболее оптимальными сроками прове­дения плазмафереза являются 1-е - 3-е и 5 сутки с мо­мента развития абстинентного синдрома. В выборе не­обходимого объема удаляемой плазмы предлагается ориентироваться как на клинические проявления, так и на динамику иммунологических показателей - уро­вень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и антител к морфину (АтМ) в плазме крови.

Н.Б.Гамалея с соавт. (1995) считают, что назначе­ние плазмафереза наиболее показано больным опий­ной наркоманией в состоянии абстиненции в тех слу­чаях, когда уровень ЦИК и АтМ превышает нормаль­ный в 2 и более раз. Установлено, что снижение уров­ня ЦИК и АтМ в плазме происходит наиболее эффек­тивно, если плазмаферез проводится на 6-7 сутки с мо­мента последней наркотизации. При этом объем удаля­емой плазмы должен составлять не менее 25-30% объема циркулирующей плазмы.


Заключение


Таким образом, процедура УБОД сопряжена с медикаментозной агрессией – введение супрессоров центральной нервной системы с целью глубокой седации или анестезии, а также эндотоксикозом вследствие наведенного антагонистами опиатов острого абстинентного синдрома. Если в начале процедуры общая анестезия является «прикрытием» эффектов антагонистов опиатов, то перед окончанием УБОД (выход из наркоза) или в раннем постнаркозном периоде уменьшение плазменной концентрации супрессоров центральной нервной системы, опиоидов, их метаболитов, биохимических детерминантов эндотоксикоза может явиться причиной лучших клинических результатов.

Проведя целенаправленный поиск мы не нашли материалов, освещающих возможность и целесообразность проведения плазмафереза во время УБОД или в ближайшем постнаркозном периоде. В тоже время имеются данные (см. выше) о том, что плазмаферез, включенный в «психофармакологическую модель», оправдан в первом этапе лечения опийной наркомании.