С. В. Лукьянов фгу научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва
| Вид материала | Документы |
- Проект «Мать и Дитя Федеральное государственное учреждение «Научный центр акушерства,, 1694.96kb.
- Генеральный директор, 435.39kb.
- Приглашение и программа 10 11 ноября 2011 г. Москва Место проведения, 100.72kb.
- Приложение к журналу «Курортные ведомости» №6 (39) 2006, 632.7kb.
- Конкурс по государственным закупкам лабораторного оборудования для территориального, 1953.29kb.
- Регуляция процессов пролиферации и апоптоза компонентами сфингомиелинового цикла при, 317.76kb.
- Объявление о проведении государственных закупок услуг (товара) услуг по техническому, 30.28kb.
- Инструкция для медицинского применения, которая сопровождает безрецептурный лекарственный, 48.35kb.
- Степанов Александр Михайлович Большой словарь эзотерических терминов, 15825.58kb.
- Научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства и в отделении, 296.38kb.
 | |
 | |
| Том 06/N 10/2004 | КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ |
МАКРОЛИДЫ В ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ Клиническая фармакология макролидов
С.В.Лукьянов
ФГУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Москва
Химическая структура молекул антибиотиков из группы макролидов характеризуется наличием макроциклического лактонного кольца, связанного с одним, двумя или тремя углеводородными остатками.
Первым антибиотиком-макролидом, нашедшим клиническое применение, стал эритромицин, полученный в 1952 г. из культуры почвенного гриба Streptomyces erythreus. К настоящему времени создано 14 макролидов. Из них в России зарегистрировано 8. Существует несколько классификаций макролидов (табл. 1, 2). "Новые" макролиды (препараты II поколения – полусинтетические антибиотики) отличаются наличием бактерицидного эффекта, большей эффективностью в отношении гемофильной палочки, моракселлы, хламидий и микоплазм, большей кислотоустойчивостью, более высокой биодоступностью, увеличенной способностью проникать в ткани и внутрь клеток, пролонгированным действием и лучшей переносимостью.
Фармакодинамика
Механизм действия макролидов состоит в связывании с каталитическим пептидил-трансферазным центром 50s-субъединицы рибосом. Это приводит к нарушению процессов транслокации и транспептидации, преждевременному отщеплению растущей тРНК-полипептидной цепочки и, в результате, к подавлению синтеза белка в рибосомах микробных клеток. Характер действия бактериостатический. В высоких концентрациях макролиды II поколения могут оказывать бактерицидное действие (в низких концентрациях эффект бактериостатический). В отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Campylobacter spp., Helicobacter pylori, Bortedella pertussis, Corinebacterium diphtheriae макролиды II поколения проявляют бактерицидную активность.
Спектр антимикробного действия всех макролидов одинаков (табл. 3) [1, 2]. Они высокоэффективны в отношении грамположительных микроорганизмов и грамотрицательных кокков, а именно стрептококка, пневмококка, менингококка, гонококка, трепонем, клостридий, листерий, коринебактерий дифтерии и эритразмы, бациллы сибирской язвы. Макролиды эффективны и против пенициллиназообразующего стафилококка (кроме метициллин-резистентного), частично энтерококка, а также некоторых грамотрицательных бактерий – гемофильной палочки, моракселлы (бранхамеллы), бордетеллы, хеликобактера, боррелий и внутриклеточных (атипичных) микроорганизмов, таких как легионеллы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, коксиеллы, риккетсии. Однако большинство грамотрицательных микроорганизмов природно устойчиво к макролидам. Умеренно чувствительны к макролидам анаэробы: клостридии, бактероиды, актиномицеты, пропионибактерии, анаэробные кокки. Атипичные микобактерии (М. avium, M. leprae) чувствительны к азитромицину, кларитромицину и рокситромицину.
По действию против грамположительных микроорганизмов макролиды I поколения (эритромицин, мидекамицин) превосходят препараты II поколения, кроме кларитромицина. Кларитромицин превосходит другие макролиды, включая эритромицин, азитромицин и рокситромицин, по действию на хламидии, микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы, легионеллы, стафилококки, стрептококки, хеликобактер, коксиеллы и бартонеллы. Генитальные микоплазмы (M. hominis) наиболее чувствительны к мидекамицину (табл. 4). Против атипичных микобактерий наиболее активен кларитромицин; в этом отношении он превосходит азитромицин в 4 раза. Спирамицин обладает противопротозойным эффектом (в отношении токсоплазм).
Антибактериальная активность макролидов в несколько раз выше в слабощелочной или нейтральной среде, чем в кислой. При снижении рН среды активность всех антибиотиков этой группы значительно уменьшается вследствие повышения их ионизации и превращения в неактивные формы.
Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект (ПАЭ), т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Наибольший ПАЭ (4 ч) у спирамицина в отношении пневмококка. Некоторые макролиды (эритромицин, кларитромицин и особенно азитромицин) обладают суб-МПК-постантибиотическим эффектом – влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций макролидов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к иммунным механизмам макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная транслокация может блокироваться небольшими концентрациями антибиотика.
Все макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Макролиды повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, TNF±) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижают образование медиаторов воспаления – простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств.
Резистентность микроорганизмов к макролидам [1, 2] может быть опосредована как хромосомами, так и плазмидами. Механизмы микробной резистентности к макролидам следующие. 1. Модификация мишени действия – рибосомальной 50s-субъединицы (MLS-тип). Этот процесс катализируется ферментами-метилазами. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам (мидекамицин). 2. Эффлюкс (выброс) антибиотика из микробной клетки (такой способностью обладает эпидермальный стафилококк). 3. Инактивация макролидов посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фосфотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов предохраняет их лактонное кольцо от разрушения ферментами.
Таблица 1. Классификация макролидов по происхождению (поколение)
| Природные антибиотики (препараты I поколения) | Полусинтетические антибиотики(препараты II поколения) |
| Эритромицин | Азитромицин |
| Олеандомицин | Кларитромицин |
| Розамицин1 | Рокситромицин |
| Спирамицин | Диритромицин1 |
| Джозамицин | Рокитамицин1 |
| Мидекамицин2 | Флуритромицин1 |
| Китазамицин1 | Телитромицин1 |
| 1Препарат не зарегистрирован в России. 2Имеет полусинтетическое производное – мидекамицина ацетат (миокамицин). | |
Таблица 2. Классификация макролидов по химической структуре (число атомов углерода в лактонном кольце)
| 14-членные | 15-членные, содержащие атом азота (азалиды) | 16-членные |
| Эритромицин | Азитромицин | Спирамицин |
| Олеандомицин | | Джозамицин |
| Розамицин1 | | Мидекамицин |
| Диритромицин1 | | Рокитамицин1 |
| Флуритромицин1 | | Китазамицин1 |
| Рокситромицин | | |
| Кларитромицин | | |
| Телитромицин1, 2 | | |
| 1Препарат не зарегистрирован в России. 2 Относится к кетолидам. | ||
Таблица 3. Антимикробный спектр макролидов
| Группы микроорганизмов | Микроорганизмы |
| Аэробные грамположительные кокки и палочки | Staphylococcus (метициллин-чувствительные), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corinebacterium diphtheriae, Bacillus antracis |
| Аэробные грамотрицательные палочки и кокки | Bortedella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducrei, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi |
| Анаэробные бактерии и кокки | Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), |
| | Clostridium perfringens, Peptococcus niger, PeptoStreptococcus spp., Propionibacterium acnes, |
| | Prevotella spp., Porphyromonas spp. |
| | |
| Атипичные внутриклеточные микроорганизмы | Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia spp., Coxiella burnetti |
| Микобактерии (для кларитромицина и азитромицина) | Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae |
| Простейшие Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp. | |
Таблица 4. Активность различных антибиотиков в отношении хламидий и микоплазм
| | МПК, мкг/мл | |
| Chlamydia trachomatis | Mycoplasma hominis | |
| Кларитромицин | 0,007 | 0,12 |
| Эритромицин | 0,06 | >32 |
| Азитромицин | 0,125 | 2-16 |
| Джозамицин | 0,03 | 0,5 |
| Спирамицин | 0,5 | 4–32 |
| Мидекамицин | 0,06 | 0,12 |
| Рокситромицин | 0,03 | 64 |
| Доксициклин | 0,06 | 4 |
Таблица 5. Некоторые фармакокинетические параметры макролидов при пероральном приеме
| Параметр | Эритро- мицин | Спира- мицин | Джоза- мицин | Мидека- мицин | Рокситро- мицин | Кларитро- мицин | Азитро- мицин | Телитро- мицин |
| F,% | 10-65 | 10-60 | ? | ? | 50 | 50–68 | 37 | 57 |
| Тmax, ч | 2–4 | 1,5–3 | 1–4 | 0,6–1 | 1,5–2 | 1–3 | 2–3 | 0,75–2 |
| Связь с белками, % | 60–80 | 10 | 15–90 | ? | 92–96 | от 42–50 до 70–80 | 7–50 | 66–89 |
| Т1/2, ч | 1,5-3 | 8 | 1,2–4 | 1–4 | 8–14 (в среднем 10–12) | 3–11(в среднем 4–7) | При 1-м приеме 10–14, затем 35–55 и далее 48–96 | 9,8–14,3 |
Таблица 6. Частота побочных эффектов эритромицина и мидекамицина
| Побочные эффекты | Эритромицин | Мидекамицин |
| Стимуляция перистальтики кишечника | Выраженная | Отсутствует |
| Тошнота, рвота, боли в животе | 14% (эритромицина эстолат) 42% (эритромицина лактобионат) 45% (эритромицина этилсукцинат) | 1–3% |
| Изменение лабораторных показателей, отражающих функцию печени | 10–15% | <2% |
| Холестатический гепатит | Не описан | 0,1% |
| Обратимое нарушение слуха | Не описано | При использовании высоких доз |
Таблица 7. Клиническая эффективность мидекамицина [10]
| Показания | Число случаев | Хорошие результаты лечения | |
| абс. | % | ||
| Инфекции ЛОР-органов | 467 | 387 | 82,9 |
| Тонзиллиты | 120 | 114 | 95 |
| Ринофарингиты и ларингиты | 95 | 93 | 97,9 |
| Синуситы | 75 | 60 | 80 |
| Отиты | 154 | 98 | 63,6 |
| Хирургическая инфекция | 23 | 22 | 95,6 |
| Инфекции нижних | | | |
| дыхательных путей | 327 | 280 | 85,6 |
| Очаговые пневмонии | 68 | 63 | 92,6 |
| Бронхопневмонии | 76 | 55 | 72,4 |
| Вторичная инфекция | 183 | 162 | 88,6 |
| Кожные инфекции: | 159 | 122 | 76,7 |
| Аденит, фурункулез, инфицированные дерматозы | 51 | 48 | 94,1 |
| Угри | 108 | 74 | 68,6 |
| Прочие инфекции | 119 | 107 | 89,9 |
| Инфекции в стоматологии | 91 | 79 | 86,8 |
| Скарлатина | 21 | 21 | 100 |
| Коклюш | 7 | 7 | 100 |
| Итого... | 1072 | 896 | 83,6 |
Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно устойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к макролидам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с антибиотиком со временем чувствительность к нему восстанавливается. К макролидам, в частности к эритромицину, кларитромицину, азитромицину, развивается внутригрупповая перекрестная устойчивость микроорганизмов. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. В отношении метициллин-чувствительных штаммов золотистого стафилококка, имеющих приобретенную устойчивость к эритромицину, активны джозамицин и мидекамицин. Согласно результатам Международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распространенность S. pneumoniae, резистентного к эритромицину, составляет 31,5% (от 12,2% в Великобритании до 36,6% в Испании и 58,1% во Франции). Однако, по данным российского многоцентрового исследования ПеГаС-1 (2000 г.), частота резистентности пневмококка в нашей стране к эритромицину составляет 6%. Резистентность стрептококка к кларитромицину колеблется от 2 до 13% [пневмококк – 4% резистентность к мидекамицину (ПеГаС-1)]. Резистентность -гемолитического стрептококка группы А к макролидам в России составляет от 11,4 до 20,5%( резистентность к мидекамицину в ПеГаС–2%). Метициллин-резистентные штаммы стафилококка устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов (пневмококка, стрептококка) не выявлено развития устойчивости у Moraxella catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазм, хламидий, легионелл). Риск развития микробной резистентности к азитромицину выше, чем к другим макролидам II поколения. Длительное персистирование азитромицина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости.
Фармакокинетика
Макролиды представляют собой слабые основания и лучше всасываются из щелочной среды, под действием соляной кислоты желудка они частично разрушаются. Оптимальным значением рН для всасывания эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина является 7,5. Макролиды хорошо растворяются в липидах, применяются, как правило, перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Пища замедляет всасывание. Она снижает абсорбцию эритромицина и спирамицина, незначительно – мидекамицина. На полноту абсорбции джозамицина, кларитромицина и телитромицина прием пищи не влияет. Макролиды частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность средняя (табл. 5). Она существенно различается у разных препаратов и лекарственных форм. Максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается через 1–3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью препаратов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. Макролиды частично связываются с белками плазмы, в частности мидекамицина ацетат – на 47%. Средняя концентрация в плазме крови взрослого человека после приема 600 мг мидекамицина ацетата достигается через 0,5–1 ч и составляет 1,8 мкг/мл.
Из-за высокой растворимости в липидах они хорошо проникают в ткани и биологические жидкости, в частности мидекамицин уже через 1–2 ч после приема создает в тканях концентрацию, равную сывороточной. Уровень азитромицина и кларитромицина в тканях превышает таковой в плазме крови. Наибольшая концентрация в плазме крови отмечается при приеме рокситромицина вследствие его меньшего проникновения в ткани, наименьшая – при приеме азитромицина. Макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной, плевральной и перитонеальной жидкостях, мышцах, лимфатических узлах, селезенке, стенке желудка, печени, почках, предстательной железе, уретре, матке, придатках, щитовидной железе. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода, особенно в печени. В значительных количествах экскретируются с материнским молоком. В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. Они превышают концентрацию в крови и экстрацеллюлярной жидкости эритромицина в 17 раз, кларитромицина в 16–24 раза, азитромицина в 1200 раз. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация макролидов, особенно азитромицина, в интерстициальной жидкости низкая. Макрофаги, нагруженные макролидами, при миграции транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов под действием бактериальных стимулов, часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом.
В зависимости от периода полувыведения (Т1/2) из плазмы крови препараты применяются от 1 до 4 раз в день. Самый длинный Т1/2 у азитромицина (до 48–96 ч) и диритромицина (44–65 ч). Из тканей Т1/2 значительно больше. Терапевтическая концентрация эритромицина в тканях сохраняется в течение 1–3 дней, азитромицина – до 5–7 дней после отмены. Макролиды имеют главным образом внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джозамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, не взаимодействуют азитромицин, диритромицин и спирамицин. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. Небольшая часть дозы (5–10%) выделяется с мочой. Самые высокие концентрации в моче создает кларитромицин, 15–40% дозы которого выделяется с мочой в неизмененном виде, а 10–15% – в форме активного метаболита (14-гидроксикларитромицина).
При почечной недостаточности коррекции режима дозирования макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.
При циррозе печени Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина может значительно возрастать, что увеличивает вероятность побочного действия, но не требует изменения режима дозирования. Исключение составляет рокситромицин, доза которого при циррозе печени должна быть снижена. При печеночной недостаточности необходимо снижение дозы макролидов.
У пациентов пожилого возраста фармакокинетика этих антибиотиков существенно не меняется.
Показания к применению
Показаниями к применению макролидов являются инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, синуситы, отиты, ларингиты), инфекции нижних дыхательных путей (острые бронхиты, обострения хронического бронхита, внебольничные пневмонии, в том числе атипичные, плевриты), холециститы и холангиты, хеликобактерная инфекция у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, урогенитальные инфекции (уретриты, простатиты, воспалительные заболевания органов малого таза у женщин), вызванные хламидиями, микоплазмами или уреаплазмами, инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма), некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство) и венерические заболевания (при непереносимости -лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея (специфический конъюнктивит у новорожденных), мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз. Кроме того, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин назначают при атипичных микобактериозах (туберкулезе и лепре), мидекамицин и спирамицин – при пародонтите, гингивите, спирамицин – также при токсоплазмозе.
Побочные эффекты
Макролиды – одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они малотоксичны и обычно хорошо переносятся. Наиболее часто нежелательные явления вызывает эритромицин – в 30–40% случаев, хуже других препаратов переносится олеандомицин. При применении макролидов возможны следующие побочные эффекты.
Со стороны желудочно-кишечного тракта нежелательные явления встречаются наиболее часто (при применении эритромицина в 14–45% случаев, в среднем в 20–32%, азитромицина и кларитромицина в 12% случаев): тошнота и рвота (чаще при использовании препаратов II поколения), диарея (обычно при приеме эритромицина и других 14-членных препаратов I поколения, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов), метеоризм, боли в животе, редко стоматит, глоссит, нарушение вкуса.
Со стороны печени: при длительном лечении макролидами в больших дозах возможно транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, обратимое нарушение функции печени, внутрипеченочный холестаз и гепатит (при приеме джозамицина, спирамицина, кларитромицина и высоких доз эритромицина).
Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: головная боль, редко – головокружение, шум в ушах и обратимое снижение слуха (при использовании эритромицина).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковые тахикардия и тахиаритмия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, флебит при внутривенном введении.
Дисбактериоз и связанные с ним осложнения нехарактерны, так как макролиды оказывают минимальное влияние на нормальную микрофлору кишечника. Однако в отдельных случаях, как и при лечении другими антибиотиками, развивается кандидоз полости рта или влагалища, грамотрицательная суперинфекция, очень редко – псевдомембранозный колит.
Аллергические реакции встречаются редко (менее 1% случаев) и, как правило, ограничиваются кожными проявлениями: сыпь, крапивница. В исключительных случаях возможны анафилактические реакции и синдром Стивенса–Джонсона. Перекрестная аллергия с пенициллинами и цефалоспоринами отсутствует. При использовании азитромицина описаны аллергические реакции, развившиеся в течение 3–4 нед после его отмены.
При оценке переносимости макролидов (n=268) было выявлено, что пациенты, получавшие эритромицин, в 2 раза чаще страдали от побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, чем получавшие мидекамицин [3] или кларитромицин, и в 5 раз чаще были вынуждены прервать лечение препаратом, чем больные, получавшие кларитромицин. Частота побочных эффектов у амоксициллина/клавуланата в 2 раза выше, чем у кларитромицина (30 и 16% соответственно).
Наиболее хорошо переносимыми макролидами являются, по-видимому, мидекамицин и его полусинтетический аналог – мидекамицина ацетат (миокамицин). Мидекамицин в 2–15 раз реже эритромицина вызывает нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (табл. 6), слабее 14-членных макролидов и азитромицина действует на моторику желудка и кишечника [4, 5]. Трехлетнее постмаркетинговое клиническое наблюдение в Японии, включавшее 12 169 детей (87% – младше 6 лет), получавших сироп мидекамицина ацетата, показало, что побочные эффекты развились лишь у 66 из них (0,54% случаев, у детей до 1 года – 0,97%). При этом лишь в 0,38% случаев отмечались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в 0,15% – кожная сыпь и в 0,01% – повышение активности печеночных ферментов. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Ни у кого из 26 больных с аллергией на -лактамные антибиотики при назначении миокамицина аллергических симптомов не появилось. На основании результатов исследования мидекамицина ацетат признан самым безопасным макролидом [6–8]. При лечении миокамицином 1038 больных во Франции только у 3,9% из них отмечались побочные эффекты (у 3% абдоминальный дискомфорт, у 0,6% тошнота, у 0,3% кожные реакции) [9]. В НЦЗД РАМН из 76 детей, получавших мидекамицин или мидекамицина ацетат, побочные эффекты в виде тошноты или болей в животе зарегистрированы только у 4 (5,2% случаев) [10].
Противопоказания
Макролиды противопоказаны лишь при повышенной чувствительности к ним и тяжелых заболеваниях печени. Макролиды I поколения могут быть назначены беременным женщинам даже в I триместре беременности. Макролиды II поколения противопоказаны в I триместре беременности (за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода). При назначении кормящей женщине макролиды могут вызвать желудочно-кишечные расстройства у грудного ребенка.
Взаимодействие
При сочетании макролидов, оказывающих бактериостатическое действие, с бактерицидными антибиотиками антибактериальный эффект снижается. Антагонизм наблюдается также при сочетании макролидов с линкозамидами или амфениколами, механизм действия которых также состоит в связывании 50s-субъединицы рибосом. Синергизм действия отмечается при комбинировании макролидов с тетрациклинами или сульфаниламидами.
Антациды и Н2-гистаминоблокаторы уменьшают всасывание всех макролидов (до 50%), особенно азитромицина. Все макролиды повышают биодоступность дигоксина (за счет подавления Eubacterium lentum, которая инактивирует дигоксин в толстой кишке), что может привести к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и усилению его терапевтических и побочных эффектов. Эритромицин усиливает всасывание алкоголя и повышает его концентрацию в крови.
Взаимодействие на уровне биотрансформации в печени наиболее клинически значимо для кларитромицина, эритромицина, олеандомицина и джозамицина, в меньшей степени – для рокситромицина и мидекамицина и нехарактерно для азитромицина, диритромицина и спирамицина. По степени ингибирования цитохрома Р-450 макролиды можно расположить в следующем порядке: эритромицин > кларитромицин > рокситромицин > азитромицин > мидекамицин > джозамицин > спирамицин. При использовании макролидов у пациентов, одновременно принимающих препараты, влияющие на метаболизм цитохрома Р-450, может замедляться их элиминация, что приводит к увеличению концентрации этих лекарств в сыворотке крови и повышению риска побочных эффектов. При этом, в частности, усиливается вазоконстрикторное действие алкалоидов спорыньи, нефротоксическое действие циклоспорина, повышается риск развития рабдомиолиза под действием ловастатина, частота побочных эффектов дизопирамида, антагонистов кальция (нифедипина и верапамила), бромокриптина. Макролиды (кроме азитромицина и мидекамицина) вызывают повышение уровня теофиллина в сыворотке крови (на 10–50%, в среднем 25%) и теофиллиновую интоксикацию, для предупреждения которой требуется снижение дозы теофиллина. Макролиды вызывают усиление эффектов некоторых снотворных и противосудорожных средств (карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенитоина), транквилизаторов (мидазолама, триазолама, зопиклона). Применение макролидов у больных, получающих терапию непрямыми антикоагулянтами (варфарин, аценокумарол, фениндион, этил бискумацетат), может вызвать усиление противосвертывающего эффекта, поэтому необходимо периодически контролировать протромбиновое время. Макролиды приводят к значительному повышению плазменного уровня цизаприда, пимозида, терфенадина, астемизола, эбастина. Это может приводить к удлинению интервала Q–T на ЭКГ и сердечным аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочка, трепетание или мерцание желудочков. Макролиды увеличивают длительность действия метилпреднизолона и других глюкокортикоидов. Макролиды повышают выраженность побочных эффектов противовирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, а они усиливают гепатотоксичность макролидов. Рифампицин ускоряет биотрансформацию макролидов в печени и понижает их концентрацию в крови.
При назначении кларитромицина больным, принимающим гипогликемизирующие средства, возможно развитие гипогликемии. В результате совместного применения кларитромицина и зидовудина может снижаться постоянная концентрация зидовудина, поэтому применять препараты следует с интервалом в 1–2 ч. При одновременном применении кларитромицина и ритонавира метаболизм кларитромицина замедляется. Совместное применение кларитромицина с омепразолом, лансопразолом, ранитидином, а также лоратадином может приводить к повышению их концентрации в плазме крови, однако снижение доз не является необходимым.
Клиническая эффективность
Олеандомицин является наименее эффективным антибиотиком из группы макролидов и в настоящее время почти не применяется.
Высокая клиническая эффективность современных макролидов доказана многочисленными исследованиями. Так, мидекамицин и мидекамицина ацетат изучались в 17 клинических исследованиях, в которых принимали участие более 3000 пациентов [11]. Кроме того, результаты 15 клинических исследований эффективности мидекамицина во Франции, включавших 1083 больных (644 взрослых и 439 детей), суммированы в табл. 7 [9]. В Аргентине миокамицин исследован у 2322 детей. Лечение было успешным в 90,8% случаев инфекций дыхательных путей, 100% случаев инфекций кожи, 92,8% случаев скарлатины, 100% случаев кампилобактерного энтерита [12]. Многоцентровое клиническое исследование мидекамицина в России продемонстрировало его эффективность при бактериальных инфекциях дыхательных путей у 182 из 185 больных в возрасте от 18 до 92 лет [3].
В сравнительных исследованиях продемонстрирована сходная клиническая и бактериологическая эффективность эритромицина, мидекамицина ацетата, кларитромицина и азитромицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите, кларитромицина и азитромицина при остром среднем отите у детей, эритромицина, мидекамицина, мидекамицина ацетата, диритромицина, джозамицина, рокситромицина, кларитромицина, азитромицина у взрослых и детей при инфекциях нижних дыхательных путей, включая острый бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничную пневмонию, в том числе микоплазменную [6, 8, 13–19], мидекамицина ацетата и эритромицина при кампилобактерном гастроэнтерите у детей [8] и других инфекциях [3].
Миокамицин позволял добиться излечения у 94% и улучшения – у 6% больных с периодонтитом [8]. Он был также эффективен в качестве средства профилактики инфекционных осложнений стоматологических операций [6], включая инфекционный эндокардит [8].
Таким образом, клинические исследования показали сходную эффективность макролидов при большинстве инфекций. Однако диспепсические явления, вызываемые эритромицином, часто требовали замены препарата. Поэтому при выборе антибиотика из группы макролидов следует ориентироваться прежде всего на лучшую переносимость (см. выше) и фармакоэкономические преимущества.
Литература
1. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. 2001; М.: Ремедиум, 2001.
2. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002.
3. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Авдеева Т.Г. и др. Педиатрия. 1995; 4: 123-8.
4. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Drug Safety 1993; 9: 346-64.
5. Sifrim D, Matsuo H, Janssens J, Vantrappen G. Drugs Exptl Clin Res 1994; 20: 121-6.
6. Holiday SM, Faulds D. Drugs 1993; 46 (4): 720-45.
7. Mayama T, Maruyama K, Nakazawa T Iida M. A survey of the side effects of midecamycin acetate (Miocamycin) dry syrup after marketing. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28 (6): 245-52.
8. Miocamycin: more data required to establish position versus other never macrolides. Drugs Ther Pers 1994; 3 (7): 5-7.
9. Jars N, Hardy N, Salhi A. Review of Clinical Experience with Midecamycin in France. 12th International Congress of Chemotherapy. 1981; р. 895-7.
10. Середа Е.В., Катосова Л.К. Вопр. совр. педиатр. 2003; 2 (2): 20-4.
11. Ivancovic D. Clinical trial on midecamycin: statistical analysis. Midecamycin: data on file. KRKA, 1989.
12. Tavares W. Experinecia international. Simposio international sobre nuevos macrolidos - rol de la miocamicina. Buenos Aires. 1992; р. 27-30.
13. Жаркова Л.П.. Богданович Т.М., Егорова О.А. Вопр. совр. педиатр. 2002; 1 (6): 28-31.
14. Мухин А.А., Дзюблик А.Я., Капитан Г.Б. и др. Фармакоэкономическая оптимизация антибактериальной терапии больных внебольничной пневмонией с нетяжелым течением. Киев, 2000.
15. Bandera M, Bertolini S, Bonsignore G et al. Infection 1987; 4 (1): 70-4.
16. Nishimura T, Motohiro T. Miocamycin therapy of mycoplasmal pneumonia in children - clinical evaluation including comparative study using erythromycin. 5th Mediterranean Congress of Chemotherapy. Cairo, 1986.
17. Palacio AJ, Tomas PF, Diez MV. Bol Pediatr 1991; 32: 133-9.
18. Pozzi E. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 153-8.
19. Principi N et al. Drugs Exptl Clin Res 1990; 16: 639-47.