В настоящее время генетические подходы в психиатрии используются для решения определенных как научных, так и практических клинических проблем, имеющих отношение к систематике психических расстройств, медико-генетическому консультированию и терапии.
Генетическая классификация клинических форм психических болезней
Классификация клинических форм того или иного психического заболевания обычно сопряжена с большими трудностями, обусловленными сложностью фенотипов, неизученностью этиологии и патогенеза, а также ориентацией почти исключительно на клинический метод как основной инструмент систематизации расстройств. Для психических болезней с наследственным предрасположением при построении генетически обоснованной систематики клинических форм возникают две проблемы. Одна из них связана с проверкой адекватности существующей систематики генетическим данным, другая проблема заключается в создании генетической систематики и определении отвечающих ей критериев диагностики.
Решение первой проблемы, т.е. проверка генетической общности между выделенными на клиническом уровне отдельными формами того или иного психического заболевания, осуществляется с помощью вычисления показателей, которые указывают на долю общих генов. Существование высоких генетических корреляций между формами может быть обусловлено как реальной генотипической однородностью всех больных данным психическим заболеванием, так и следствием неадекватной клинической группировки, при которой выделенные формы отражают вторичные аспекты патологии, когда они сами являются генотипически гетерогенными. В связи с этим необходим поиск критериев дифференциации таких клинических форм, которые отражали бы максимально однородные группы больных, а генетическая корреляция между отдельными формами была бы настолько минимальной, насколько это допускает реальная генетическая система подверженности к проявлению психозов.
Рассмотрим эти положения на примере генетической общности шизофрении. Полученные к настоящему времени факты свидетельствуют о том, что синдромальная классификация форм шизофрении не отражает генотипически разные группы. Так, доля общих генов при кататонической и гебефренической формах равна 90 %, а при простой форме в случае сопоставления с указанными формами и параноидной — около 70 % от общих генов. В большей степени генотипически различающиеся формы позволяет выявить классификация, основанная на дифференциации типов течения шизофрении. В этом случае доля общих генов при непрерывнотекущей, приступообразно-прогредиентной, рекуррентной шизофрении равна примерно 30 %, т.е. генетически они различаются больше.
Еще более показательна оценка генетической общности болезни Альцгеймера и сенильной деменции. Доля общих генов в этом случае оказалась равной 12 %, что свидетельствует, с одной стороны, о различии этих заболеваний, а с другой — о наличии общих генов-модификаторов. Данные молекулярно-генетических исследований этих заболеваний о генах, вовлеченных в детерминацию этих заболеваний и находящихся в разных хромосомах, соответствуют такому предположению.
Проблемы систематики и диагностики различных клинических форм психических заболеваний могут быть решены и с помощью комбинированного применения методов генетического анализа и многомерной статистики. Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между больными в этом случае является инструментом объективной группировки индивидов на фенотипически сходные внутри себя группы. Для этой цели могут быть использованы обобщенные расстояния для объединения в кластер лиц, имеющих между собой наименьшие расстояния. Если такая группировка осуществляется по генетически информативным признакам, то полученная классификация больных приближается к формированию генотипически однородных групп. Таким способом можно построить объективную классификацию клинических форм заболевания. При этом степень дифференциации на клинические формы зависит от полноты охвата различных проявлений заболевания. С помощью дискриминантного анализа можно получить критерии диагностики для отнесения конкретных больных в одну из полученных групп. В свою очередь генетико-корреляционный анализ выделенных клинических форм позволяет дать генетическую интерпретацию полученной классификации, т.е. оценить степень генетической общности между клиническими формами.
Для психических заболеваний с наследственным предрасположением генетические подходы являются необходимым звеном для прогноза здоровья потомства, выявления гетерозиготных носителей патологических генов и раннего выявления больных. Это должно способствовать более успешному медицинскому вмешательству.
Особенности деятельности медико-генетической консультации в психиатрии в основном обусловлены тем фактом, что заболевают лишь небольшое число детей из семей с наследственным предрасположением к психическим заболеваниям, причем в разные периоды своей жизни. Поэтому прогноз таких событий имеет большую ошибку. Ситуация осложняется еще и тем, что в большинстве случаев для психических заболеваний нет обоснованных гипотез этиологии, что не позволяет иметь специфических индикаторов заболевания. Кроме того, успешная ранняя диагностика, с точки зрения этики, может иметь и отрицательные социальные последствия, обусловленные "наклеиванием ярлыка" душевнобольного. В такой ситуации вряд ли обосновано и превентивное использование лечебных препаратов у детей с высоким риском заболевания, поскольку, как уже указывалось, число потенциально больных детей меньше числа здоровых, а применяющиеся в психиатрической практике терапевтические средства могут оказывать нежелательное действие на ребенка в период роста. Малоэффективным средством является и психотерапия. Тем не менее разработка мероприятий по профилактике психических заболеваний делает необходимыми усилия по созданию надежных и эффективных критериев ранней диагностики, которые могли бы быть использованы и для выявления потенциально больных из всей группы повышенного риска. Все это учитывается при медико-генетическом консультировании.
Медико-генетическая консультация состоит из следующих этапов: 1) уточнение диагноза наследственного заболевания; 2) сбор генеалогических данных; 3) прогноз риска заболевания для потомства; 4) разъяснение риска возникновения психического заболевания в потомстве и помощь в принятии решения семьей.
Последнее обусловлено тем обстоятельством, что при существующем уровне генетических знаний у населения консультирующимся обычно трудно принять адекватное решение. В любом случае окончательное решение о деторождении остается за семьей.
Для психических заболеваний мультифакториальной природы этапы диагностики и прогноза имеют существенное отличие от таковых при моногенных заболеваниях. Это обусловлено полиморфизмом клинических проявлений самого заболевания и континуумом выраженности патологии от нормы до манифестных форм среди родственников больных. В связи с этим необходима регистрация различной информации на всех уровнях проявления заболевания, получаемой с помощью клинических наблюдений и инструментального обследования как самого больного, так и его родственников. При таком подходе учитывается генетическая гетерогенность болезни и выявляются гомо- и гетерозиготные носители патологических генов с помощью интегральных индексов, специально построенных методами многомерного статистического анализа. В большинстве случаев для психических заболеваний прогноз состояния здоровья в семьях оценивается на основе использования эмпирических данных, полученных при исследовании больших выборок больных и их родственников.
При отсутствии данных о частоте заболевания в семьях (QR) приблизительная оценка риска для родственников первой степени родства может быть получена с помощью оценки распространенности заболевания в общей популяции (Qp):QR="QP.
При составлении таблиц так называемого повторного риска заболевания учитываются возможные различия по полу и возрасту, клиническая гетерогенность болезни и другие влияющие на риск факторы. При этом вероятность проявления болезни в первую очередь зависит от степени родства с больным членом семьи и от числа больных родственников в семье, т.е. от соответствующей вероятности иметь общие гены предрасположения к заболеванию. Эмпирический риск для некоторых заболеваний представлен в табл.2.
Таблица 2. Риск заболевания родственников больных с различными психическими болезнями (в процентах)
Родственники больного
Шизофрения
МДП
Эпилепсия
Сибсы, если оба родителя здоровы
8
12
7
Сибсы, если один из родителей болен
14
26
12
Сибсы, если оба родителя больны
46
43
50
Дизиготный близнец
23
20
13
Монозиготный близнец
70
75
58
Рекомендации отдельной семье относительно принятия решения о деторождении зависят от клинической формы психического заболевания, степени риска и установок лиц, консультирующихся по поводу необходимости иметь детей.
Риск развития заболевания менее 5 % считается низким, от 5 до 10 % — повышенным, 10 — 20 % — средним, выше 20 % — высоким. При низком риске нет противопоказаний к деторождению, при повышенном риске на решение влияют такие факторы, как тяжесть заболевания, социальные последствия болезни, возможность и эффективность коррекции патологического состояния. Основные факторы принятия решения о деторождении указаны в таблице 3. Если из 4 факторов значения двух являются негативными (расположены ниже пунктирной горизонтальной линии), то в отношении рекомендации о деторождении целесообразен отрицательный ответ. Например, при среднем риске и тяжелом течении заболевания рекомендация о деторождении будет отрицательной. Аналогичный ответ будет дан в случае консультации женщины, генетический риск детей у которой будет повышенным (например, 7%), а её возраст - 41 год (при таком возрасте увеличивается риск рождения ребенка с хромосомной патологией). Следует ориентировать консультирующихся на степень риска. А не на конкретную величину риска. Кроме того, необходимо учитывать реакцию консультирующихся на полученную информацию. Если супруги хотят иметь ребенка, пренебрегая риском, в таком случае лучше сообщить им прежде всего вероятность их ребенка быть здоровым. Если же консультирующиеся хотят иметь только здорового ребенка, то лучше подчеркнуть, во сколько раз риск для них выше, чем в семьях с низким риском (популяционной частотой заболевания). Если разъясняется риск развития заболевания для уже развившихся детей, то характер разъяснения должен быть исключительно щадящим. Величина риска, приведенная в табл. 3, прежде всего необходима для ориентации врача, чтобы с учетом конкретной семейной ситуации был использован индивидуальный подход к объяснению степени риска.
Оценивая место, значение и перспективы медико-генетического консультирования в структуре профилактики психических заболеваний, можно отметить следующее: 1) прогноз риска потомства, по данным семейного обследования, является критерием выявления лиц с повышенным риском развития заболевания; 2) генетически информативные интегральные критерии являются инструментом раннего обнаружения конкретных носителей патологических генов у лиц с повышенным риском развития заболевания; 3) существенное значение в увеличении точности оценки генетического риска следует ожидать от успехов в области молекулярно-генетических исследований.
В конечном итоге консультирование конкретной семьи должно осуществляться всеми подходами, поскольку проявление заболевания определяется как генетическими факторами, так и условиями среды.
