Обзор современных направлений лечения онкологических заболеваний у человека методами гипертермии
| Вид материала | Обзор |
- Профилактика онкологических заболеваний, 15.78kb.
- 1. Современные подходы к хирургическому лечению онкологических больных, 563.78kb.
- «Россия» г. Ялта Показания для лечения: Профиль лечения, 53.61kb.
- Мастер-класс «Эндовидеохирургические технологии в диагностике и лечении онкологических, 28.9kb.
- Возможности эндоскопических методов исследования в ранней диагностике онкологических, 42.3kb.
- Задачи проекта: Информирование женщин и девушек о рисках развития рака у женщин, 37.09kb.
- Радионуклидная диагностика в онкологии, 39.04kb.
- Региональная научно-практическая конференция проблемы и перспективы диагностики, лечения, 49.72kb.
- Программа «Профилактика, ранняя диагностика и лечение онкологических заболеваний, 118.22kb.
- Колопроктология: Цель, 127.65kb.
Термотерапия онкологических заболеваний с помощью лазерного излучения
Ю.Н. АНОХИН
Обнинский институт атомной энергетики НИЯУ МИФИ, Калужская обл.
Термотерапия онкологических заболеваний
с помощью лазерного излучения
Обзор современных направлений лечения онкологических заболеваний у человека методами гипертермии. Одним из новых эффективных направлений в онкологии является внутритканевая (интерстициальная) термотерапия онкологических заболеваний с помощью лазеров (ИЛТТ). Сравнительный анализ нескольких видов термотерапии показывает, что преимуществами обладает тот вид, в котором возможно непрерывное слежение за процессами прогревания в режиме реального времени с одновременной визуализацией температурных изменений в тканях. Этим требованиям отвечает метод магнитно-резонансной компьютерной томографии (МРТ), когда осуществляется мониторинг не только лечебного действия (аблации), но и объемная термометрия в опухолевом очаге. Результативность метода ИЛТТ такова, что у 97 % пациентов удается затормозить рост опухолей более чем на 6 месяцев даже у неоперабельных пациентов.
В последние 20–25 лет интенсивно развиваются медицинские технологии, использующие физические принципы для достижения терапевтического эффекта в лечении различных заболеваний, прежде всего онкологических. Одним из таких новых направлений является внутритканевая (интерстициальная) термотерапия онкологических заболеваний с помощью лазеров. В мировой литературе эта технология получила наименование – индуцированная лазером интерстициальная термотерапия – ИЛТТ (Laser induced interstitial thermotherapy –LITT). В настоящее время имеется немалое количество экспериментальных и клинических наблюдений по эффективности ИЛТТ для лечения злокачественных новообразований.
Общие принципы, условия проведения и процессы в организме при ИЛТТ. В ИЛТТ используется инфракрасный лазер в качестве источника нагревания ткани. Принцип термотерапии основан на том факте, что опухолевые клетки более чувствительны к повышенной температуре, чем здоровые клетки [9]. При термотерапии осуществляется нагревание опухоли до температуры 41–45 С, следствием чего является практически необра-тимое повреждение клеток и тканей в результате процессов белковой коагуляции. Для термо-аблационной терапии используются более высокие температуры в интервале от 50 до 100 С, что приводит к деструкции клеток.
Для нагрева тканей используют такие различные энергетические источники, как радиочастотное излучение, электромагнитное излучение, лазерное излучение, микроволны, ультразвуковые волны, оптические аппликаторы. Сравнительный анализ нескольких видов термотерапии показывает, что преимуществами обладает тот вид, в котором возможно непрерывное слежение за процессами прогревания в режиме реального времени с одновременной визуализацией температурных изменений в тканях. Имеется в виду метод ИЛТТ. С помощью магнитно-резонансного томографа осуществляется мониторинг не только самого процесса лечебного действия (аблации), но и объемная термометрия в опухолевом очаге при длительном воздействии. Такого результата невозможно добиться при радиочастотной, микроволновой или ультразвуковой аблационной терапии.
Применением обычного рубинового лазера удается добиться аблации опухоли диаметром около 2 см. Большие объемы опухолевой ткани подвергаются тепловому воздействию с помощью нескольких оптоволоконных лазерных источников, подведенных к различным областям [10]. Но даже при таких условиях адекватная деструкция опухолевой ткани происходит в объеме с диаметром около 5 см. ИЛТТ проводится чрескожно (неинвазивно), лапароскопически и хирургически (малоинвазивно). Клинических осложнений при этом, как правило, не происходит. При лечении гепатоклеточного рака печени методом чрескожной ИЛТТ полный некроз опухоли наблюдается примерно у 80 % пациентов [11]. Правда, такой эффект имеет место лишь для опухолей с размерами менее чем 4 см. Большим преимуществом ИЛТТ перед другими видами гипертермических методов является то, что эффективность лазерной аблационной терапии отслеживается в режиме реального времени методами ультразвукового сканирования и МРТ. При этом последний метод имеет значительные преимущества. Таким образом, с помощью одной визуализирующей системы возможно осуществлять планирование, точное подведение, мониторинг лечения заболевания.
Для того, чтобы достаточно воздействовать на опухолевую ткань, необходимо создать условия прогрева всего объема опухоли. Это достигается несколькими способами. Для более равномерного прогрева объема опухолевой ткани сейчас имеется возможность подведения нескольких световодов к различным регионам опухоли [10]. За последние годы были разработаны термоаппликаторы, которые обеспечивали равномерное прогревание во всем объеме опухоли [12]. И, конечно, интенсивно развивающиеся в последние годы нанотехнологии, позволяющие селективно воздействовать на опухолевый очаг с минимальным повреж-дением окружающих здоровых тканей.
ИЛТТ в офтальмоонкологии. Идея использования в онкологической практике гипертермии как дополнительного метода лечения радиорезистентных опухолей появилась в 1970-е годы [7, 8]. В экспериментах было установлено, что прогревание опухоли до 42–44°С,приводит к ее спонтанному некрозу по причине ухудшения метаболизма, гипоксии, снижения рН (избирательно в опухолевых клетках). Для прогревания тканей опухоли применяли микроволновое воздействие, ультразвук, ферромагнитные поля и излучения ИК-лазеров. В первых офтальмологических публикациях, относящихся к 1991–92 гг. [15] в качестве источника прогрева использовали диодный лазер (с длиной волны 810 нм).
Коагуляционная лазерная терапия. Группой физиков из Государственного оптического института и офтальмологов из Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга в 1981 г. был создан лазерный онкоофтальмокоагулятор “Ладога–Неодим”, предназначенный для мощного объемно-коагулирующего транспупиллярного воздействия на крупные внутриглазные опухоли в заднем отделе глаза [1]. В качестве излучателя был использован твердотельный ИК-лазер на алюмен-иттриевом гранате с неодимом, излучение которого достаточно сильно проникает в непрозрачные ткани, создавая в них объемный конус коагулируемого массива на глубину до 4–6 мм [2]. Опыт лечения 122 больных со сроками наблюдения от 4 до 12 лет показал, что при толщине опухоли 3–5 мм и диаметре основания 10–15 мм удалось полностью ее разрушить в 86 % случаев, а при толщине более 5 мм и диаметре основания более 15 мм – в 50 %. В среднем, выживаемость оказалась не ниже, чем после процедуры энуклеации [16]. Принцип абляционного лазерного лечения был успешно применен в клинической практике, сначала при базалиомах век, а затем при меланомах сосудистой оболочки глаза [16, 17].
ИЛТТ в лечении первичных опухолей печени и метастазов в печень. Печень, являясь важнейшим метаболическим органом, наиболее часто подвергается различным заболеваниям, в том числе и онкологическим. Опухоли непеченочной природы, такие, как рак колоректальной области, простаты, легкого, нередко метастазируют именно в печень. Хирургические методы лечения этого вида заболевания малоэффективны и лишь у 20–30 % прооперированных пациентов опухоли печени не появляются вновь [13]. Метод ИЛТТ оказался весьма успешным для лечения этого заболевания, прежде всего ввиду своей малоинвазивности. Локальная гипертермия с помощью различных источников излучения (радиочастотные микроволновые, электромагнитные, криогенные, ультразвуковые) позволила значительно улучшить показатели лечения. Наилучшие результаты получены при использовании ИЛТТ с привлечением магнитно-резонансной визуализации в режиме реального времени. Большинство новых технологических решений и сведений о процессах в органах и тканях получено при ИЛТТ рака печени и метастазов в печень. О масштабе проводимой в этой области работы можно судить по следующим фактам: только в одном медицинском центре Европы – университетском госпитале Франкфурта, в клинике проф. Томаса Вогла в период с 1993 по 2003 год методом ЛИТТ было проведено лечение 1500 пациентам с гепатоклеточным раком печени, метастазами в печень при колоректальным раках, раке легкого, молочных желез, раке поджелудочной железы [13, 14]. По заключению авторов этой работы, результативность метода ИЛТТ такова, что у 97 % пациентов удалось затормозить рост опухолей более чем на 6 мес даже у неоперабельных пациентов. Средняя выживаемость пациентов после курсов ИЛТТ составляла около 4 лет.
ИЛТТ при заболеваниях щитовидной железы. По сведениям ВОЗ, больных этими заболеваниями в мире насчитывается более 300 млн человек. Существующие консервативные и хирургические методы лечения патологии щитовидной железы малоэффективны [5]. В последние 20–30 лет исследователи обращают внимание на методы гипертермии, позволяющие преодолеть ряд трудностей в лечении заболеваний щитовидной железы. Наибольшие успехи достигнуты при использовании различных видов лазеров. Это малоинвазивные и вместе с тем избирательные вмешательства с хорошими результатами лечения. Группа российских исследователей под руководством проф. Привалова в Челябинской медицинской академии имеет значительный опыт применения метода ИЛТТ для лечения заболеваний щитовидной железы и других органов [3]. Результаты экспериментальной работы дали основание авторам провести клиническую апробацию метода ИЛТТ при лечении пациентов с рецидивным узловым и многоузловым эутиреоидным зобом 2 и 3 стадий. Чрескожная ИЛТТ-терапия с использованием диодных лазеров (970 и 1060 нм) под контролем УЗИ была проведена у 38 больных различными видами узлового зоба (лица пожилого и старческого возраста). Все они лечились амбулаторно и хорошо перенесли лазерную гипертермию. Каких-либо осложнений не было. В зависимости от размера узла проводилось от одного до шести сеансов. Через 3–6 месяцев после ИЛТТ на месте узлов формировался “нежный” рубец без деформации и изменения окружающей ткани. Функция щитовидной железы не страдала (уровни гормонов Т3, Т4 и ТТГ не изменялись). В сроки от 1,5 до 3,5 лет после лечения получены хорошие результаты – у 93 % пациентов узлы либо уменьшились более чем на 50 %, либо перестали определяться совсем.
Проблемы термометрии при проведении лазериндуцированной термотерапии. Для контроля за параметрами нагревания в опухолевом очаге используются различные методы и устройства. Они включают поверхностные, а также оптоволоконные внутрисосудистые термодатчики. Намного более предпочтительными считаются неинвазивные методы мониторинга лечебного процесса ИЛТТ, такие, как магнитно-резонансное исследование, рентгеновская компьютерная томография и ультрасонография. Наиболее информативным оказалось использование метода МРТ. К настоящему времени этот метод был применен для термомониторинга ИЛТТ широкого спектра онкологических заболеваний. Он позволяет делать замеры температуры в любом месте опухоли и прилегающих тканей с точностью в 0,5–1 С, при этом распознаются зоны размером 0,5–3,0 мм в зависимости от систем визуализации изображения.
Нанотехнологии в термотерапии опухолей. Кремниевые наномикросферы. Наномикросферы с успехом могут быть использованы при фототермической албации опухолевых тканей, как это было показано в исследованиях in vitro на клетках рака молочной железы и в экспериментах in vivo у мышей. Наномикросферы представляют собой однослойные сферические наночастицы, состоящие из диэлектрической кремниевой сферы (SiO2), внутри которой содержатся мельчайшие частицы металла (золота). Керамические наночастицы имеют диаметр 100–200 нм с толщиной внешней стенки 10 нм. Возможно также покрытие наномикросфер слоем биологических маркеров, таких, как антитела, для направленного транспорта наночастиц к месту терапевтического действия. Такая неинвазивная технология термотерапевтической аблации опухоли может быть использована в качестве замены или дополнения к химиотерапии и хирургическим методам. Она была лицензирована американской компанией Nanospectra Biosciences Inc. Houston, Texas, USA.
Углеродные нанотрубки. С помощью однослойных углеродных наноконтейнеров в виде трубок (нанотрубок) удается достичь существенного терапевтического эффекта (деструкции) в отношении опухолевых клеток в культуре in vitro без какого-либо повреждения нормальных клеток. В сравнении с оптическими свойствами других наноматериалов, таких, как содержащие золотокремниевые наномикросферы, углеродные нанотрубки имеют преимущество по таким показателям, как требуемая меньшая интенсивность лазерного излучения и более короткое время облучения, необходимые для эффективной деструкции опухолевых клеток. Уникальные свойства углеродных нанотрубок, конъюгированных с распознающими биомолекулярными структурами, например антителами, позволили создать миниатюрные электронные устройства, такие, как биосенсоры и биочипы.
Эффективность противоопухолевого действия веществ с направленным транспортом может быть усилена с помощью систем, контролирующих высвобождение агентов из нанокапсул. Например, уже созданы наночастицы с противоопухолевым препаратом, инкапсулированные в рН-чувствительные микросферы и термочувствительные микросферы.
ИЛТТ и состояние иммунитета. Локальное прогревание стимулирует как местные, так и системные иммунологические механизмы, способствующие выздоровлению. При лечении онкологических заболеваний методом ИЛТТ уменьшение размеров опухоли после процедуры лазерной аблации часто сопровождается стимуляцией противоопухолевого иммунитета. Эта закономерность была как обнаружена в экспериментальных работах, так и подтверждена клиническими наблюдениями. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что ИЛТТ стимулирует клеточный противоопухолевый иммунитет у макрофагов и СД8+ лимфоцитов, инфильтрирующих опухолевую ткань, стимулирует гуморальное звено иммунореактивности против белков термического шока – HSP70 (heat-shock protein 70), подавляет рост необлученных опухолей (дистантный противоопухолевый эффект). Иммуномодулирующие эффекты, проявляющиеся в торможении роста опухолей, стимуляции выработки лимфокинов ИЛ-2 и ИЛ-10 после ИЛТТ отмечены у пациентов с меланомой и в экспериментальных работах у животных с меланомой.
Преимущества метода ЛИТТ.
1. Высокая эффективность и избирательность воздействия.
2. Неинвазивность или малая инвазивность.
3. Возможность мониторинга за процессом термотерапии в режиме реального времени.
4. Стимуляция иммунитета после проведения процедуры ЛИТТ.
Недостатки метода ЛИТТ.
1. Невозможно получить полную аблацию очага.
2. Проблема высокой стоимости технологии и аппаратов для качественной термометрии.
3. Необходимость в некоторых случаях осуществлять инвазию во внутреннюю среду организма различного рода катетерами и световодами.
Список литературы
1. Антипенко Б.М., Березин Ю.Д., Волков З.В. и др. // Вестн. офтальм. 1987. № 4. С.33.
2. Антипенко Б.ГЛ., Березин Ю.Д., Волков В.В. и др. // Изв. АН СССР. Сер. физическая.1990. Т. 54. № 10. С. 1929.
3. Гиниатуллин Р.У., Привалов В.А., Астахова Л.В. и др. // Сб. научных работ Челябинского государственного института лазерной хирургии. Челябинск. 1998. Вып. 1. С. 73.
4. Привалов В.А., Гиниатуллин Р.У., Селиверстов О.В. и др. // Сб. научных работ Челябинского государственного института лазерной хирургии. Челябинск. 1999. Вып. 2. C. 136.
5. Селиверстов О.В., Привалов В.А., Лаппа А.В. и др. // Тез. докл. 4-й Всероссий практ. конференции "Актуальные вопросы эндокринологии". Пермь. 2002. С. 143.
6. Селиверстов О.В., Привалов В.А., Файзрахманов А.Б. и др. // Сб. научных работ Челябинского государственного института лазерной хирургии. –Челябинск. 2001. Вып. 3. С. 70.
7. Терентьева Л.С. // Офтальм. журн. 1969. № 3. С. 171.
8. Терентьева Л.С. // Офтальмол. журн. 1971. № 8. С. 563.
9. Cavaliere R., Ciocatto E.C. et al. // Cancer. 1967. V. 20. P. 1351.
10. Heisterkamp J., van Hillegersberg R., Mulder P.G. et al. // Br J Surg. 1997. V. 84. P. 1245.
11. Giorgio A., Tarantino L., de Stefano G. et al. // Eur J Ultrasound. 2000. V. 11. P. 181.
12. Vogl T.J., Eichler K., Straub R., et al. // Eur J Ultrasound. 2001. V. 13. P. 117.
13. Vogl T.J., Straub R. et al. // Radiology. 2004. V. 230. P. 450.
14. Vogl T.J., Straub R., Eichler K. et al. // Radiology. 2002. V. 225. P. 367.
15. Joumee–de Korver J.G., Oosterhuis J.A. et al. // Doc. Ophthalm. 1992. V. 82. P. 185.
16. Volkov V., Kulakov Ya., Marchenko О.M. // Ophthalm.res. Abstr.Europ.Assoc, for Vision and Eye res. Palma de Mallorca. 1999. P. 143.
17. Volkov V., Marchenko О., Saveljeva J. // Inter Sympos. on ocular tumors. Abstr. Jerusalem. 1997. P. 32.