Geum.ru

Лечение злокачественных опухолей головного мозга является одной из самых сложных задач современной нейроонкологии

Вид материалаДокументы
Подобный материал:

Опыт применения препарата БИПЕКС® в нейроонкологии


Е.А.Аннин, к.м.н., зам директора по научной работе

Научно-практического центра

эндоваскулярной нейрорентгенохирургии


Лечение злокачественных опухолей головного мозга является одной из самых сложных задач современной нейроонкологии. Глиобластома и анапластическая астроцитома – наиболее часто встречающиеся первичные опухоли головного мозга у взрослых. Оптимальная схема лечения, основанная на сведениях о биологической природе глиом и клиническом опыте, включает максимально безопасную для больного резекцию опухолевого узла с последующими курсами лучевой и химио- терапии. BCNU, CCNU, прокарбазин, винкристин – в настоящее время наиболее применяемые противоопухолевые препараты.

Однако, хирургическое вмешательство, применение лучевой и химиотерапии с указанными препаратами дают следующие результаты: медиана выживаемости для больных с глиобластомой составляет около 10 месяцев, тогда как для больных анапластической астроцитомой – 2-3 года.

Это и обусловливает поиск новых эффективных противоопухолевых препаратов. Одним из таких средств является Бипекс®. Препарат содержит оптимальный набор свободных аминокислот, нативных пептидов, продуктов управляемого протеолиза белков и эмбриональных тканей, растворенных в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением консерванта. По своим фармакологическим свойствам он относится к метаболическим агентам с противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. По значениям среднесмертельного показателя токсичности Бипекс® относится к малоопасным препаратам независимо от пути его введения. В “остром” эксперименте на грызунах наличие биологически активных свойств при высокой степени усваиваемости (парентеральный, ингаляционный пути поступления) сопровождается отсутствием кожно-раздражающего, а также ингаляционно-токсического и кумулятивного эффекта действия. Учитывая слабовыраженную видовую чувствительность Бипекса®, данные о безвредности препарата могут экстраполироваться на человека. Бипекс®, введенный животным парентерально в хроническом эксперименте, обладает биологической активностью, свидетельствующей о специфической стимуляции защитно-адаптационных механизмов органов и систем путем воздействия на макрофагальную систему.

В опытах было использовано 144 мыши. Ткань опухолей (анапластические астроцитомы), выделенных на операциях, имплантировали под капсулу почки мышей, которых усыпляли с использованием гексеналового наркоза под стереоскопической лупой в стерильных условиях. Начальная масса измельченной опухоли составляла 1 мг. В каждую опытную группу брали по 4 мыши, в каждую контрольную – по 6 прооперированных животных. Через 3 дня проверяли наличие роста опухоли, после чего проводили лечение животных препаратом Бипекс®. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе, которая соответствовала LD10, на протяжении трех последующих дней. На седьмой день после трансплантации опухоли мышей забивали методом шейной дислокации. Эффективность лечения животных с опухолями оценивали по торможению роста опухоли.

При гистологическом исследовании начальных опухолей диагностированы астроцитомы II-III степеней злокачественности. Опухоль считалась чувствительной к исследуемому препарату при торможении роста выше 25%.

В контрольных исследованиях материал опухолей, трансплантированных под капсулу почки иммунокомпетентных мышей, выявил признаки роста в 98% случаев. На это указывает четкое нарастание массы опухоли до 2,63  0,079 мг на 7 день после их трансплантации.

При гистологическом исследовании картина контрольных гетеротрансплантатов в подкапсульном пространстве совпадала со структурой начальных опухолей и степенью их анаплазии. В контрольных исследованиях ткань опухоли гистологически характеризовалась плотноклеточной структурой, которая сформировалась клетками опухолей с заметным полиморфизмом ядер. Хроматин ядер мелкозернистый, компактный, митозы патологические, 1-2 в препарате. Цитоплазма клеток бедная, четко наблюдается в небольших участках разрыхления опухоли. Клетки опухолей имели треугольную или биполярную форму с короткими конусовидными отростками, что отображает проявление их астроцитарной дифференцировки. Граница опухолей с подлежащей почкой на большем протяжении четкая, местами имеет место инфильтративный характер прорастания опухоли в паренхиму почки.

В условиях данной экспериментальной модели процентная разница изменения массы леченных гетеротрансплантатов глиом по отношению к контролю отображает торможение роста этих опухолей. Эффективность воздействия на гетеротрансплантаты глиом под капсулой почки мышей оценивались по изменению их массы. Результаты представлены в таблице 1.


Таблица 1 „Изменение массы субкапсулярных трансплантатов глиом головного мозга человека под воздействием препарата Бипекс®”

№ п/п
Вид лечения
Масса опухоли в мг (М  m)

1
Контроль
2,63  0,079

2
Бипекс®
1,37  0,118


Полученные данные показывают, что масса гетеротрансплантатов опухолей после действия Бипекса® уменьшается до 1,37  0,118 мг, что соответствует 49,2% торможения их роста.

При сравнительном гистологическом исследовании клеточно-тканевых реакций глиом при лечении потенциальным противоопухолевым средством Бипекс® в условиях субкапсулярного тестирования определена прямая зависимость между выраженностью регрессивных изменений глиом и уровнем торможения их роста.

Гистологические исследования показали, что в опытах по изучению препарата Бипекс® в поверхностных отделах гетеротрансплантатов опухолей появились бесклеточные участки, а также очаговые и диффузные скопления опухолевых клеток с признаками токсического поражения ядер: деформацией, пикнозом, хроматолизом. Местами ткань опухоли разрознена с появлением участков опустошения в паренхиме опухоли, наблюдается оголение стромы. Вокруг сосудов определяются лейкоцитарные инфильтраты. В глубоких отделах гетеротрансплантатов сохраняются признаки инфильтративного роста при отсутствии митозов.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что глиомы II-III степени злокачественности в условиях субкапсулярного теста проявляют выраженную чувствительность к препарату Бипекс®, выявляя высокую степень поражения опухоли. Гистологически в леченых глиомах наблюдается широкий спектр цитологических изменений и дезорганизация тканевой микроархитектоники глиом.

На основе проведенного нами экспериментально-морфологического исследования в условиях субкапсулярного тестирования определен выраженный противоопухолевый эффект с высоким уровнем торможения роста, подтвержденным в морфологическом контроле.

Открытое клиническое исследование проводилось методом лечения 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга. Из них 15 больных прошли лечение в нейрохирургическом отделении Днепропетровской областной клинической больницы им. И.И.Мечникова. Больные получали лечение в условиях стационара. В качестве контрольной группы были проведены исследования на 40 больных со злокачественными опухолями головного мозга, которые получали только химио- или лучевую терапию. У всех обследованных больных регистрировались жалобы на общую слабость, сонливость, головные боли, тошноту. Диагноз ставился на основании клинического осмотра, данных аксиальной компьютерной томографии, магниторезонансной томографии, церебральной ангиографии и эхоэнцефалографии.


В проведенной работе использовались следующие методы обследования:

а) клинико - лабораторные (общий анализ крови, мочи, печеночные пробы, общий белок, белковые фракции, определение сульфгидрильных групп, электролитов крови, гематокрита, сахара крови, креатинина, иммунологических показателей);

б) клинико-инструментальные: аксиальная компьютерная томография проводилась один раз в два месяца всем больным;

Бипекс® применяли при лечении гистологически подтвержденных нейроэктодермальных (глиальных) опухолей головного мозга II-III степени злокачественности по Международной гистологической классификации опухолей ЦНС. Наибольшую часть из них составляли анапластические астроцитомы (51%) и глиобластомы (33%). В единичных случаях были гистологически диагностированы анапластические олигодендроглиомы, метастазы рака, медулобластомы.

Бипекс® был применен у 74 больных со злокачественными опухолями головного мозга, из которых было 28 женщин и 46 мужчин в возрасте от 4 до 46 лет. У большинства больных применялось комбинированное лечение, включающее хирургическое удаление опухоли и лечение Бипексом® на фоне химиотерапии (57 человек) препаратами бротеофин, хлофиден, белустин. У 17 больных, учитывая глубинное расположение и отсутствие гипертензионного синдрома, оперативное лечение не проводилось. У 33 больных также проводилась телегаммаметрия.

Бипекс® вводили внутримышечно в дозе 2 мл, начиная с 5-7 суток после проведения оперативного вмешательства. Курсовая доза составляла 20 мл. Интервал между введениями – 24 часа. Терапевтическую эффективность оценивали по увеличению продолжительности жизни больных, а также по данным динамического исследования клиники заболевания, нейроофтальмологического контроля, магниторезонансной томографии, аксиальной компьютерной томографии, показателей эхоэнцефалографии.

Проведенные исследования показали, что в контрольной группе больных, не получавших Бипекс®, за время проведения радио- химиотерапии состояние закономерно ухудшалось: нарастала оглушенность, снизился аппетит, появились тошнота и рвота, усилилась общая слабость. У пациентов контрольной группы наблюдалось статистически значимое снижение количества лейкоцитов крови, а также незначительное снижение гемоглобина, лимфоцитов, скорости оседания эритроцитов.

Общее состояние основной группы больных было удовлетворительным и средней степени тяжести. За период лечения препаратом ухудшения состояния у них не было отмечено. После лечения Бипексом® по данным АКТ, МРТ уменьшился отек головного мозга и дислокационный синдром, улучшился аппетит, повысилась двигательная активность. У 5 больных, принимавших Бипекс®, рецидив заболевания наступил через три месяца после проведения операции – субтотального удаления опухоли. Изучение влияния курсового лечения препаратом Бипекс® на состояние показателей общего анализа крови больных со злокачественными опухолями головного мозга не выявило каких-либо значимых изменений показателей гемоглобина, количества эритроцитов, лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов. Стабильность этих показателей свидетельствует об отсутствии нежелательных влияний Бипекса® на процессы кроветворения. Показатели общего анализа мочи после лечения Бипексом® находились в пределах нормы.

Усредненные данные биохимических показателей плазмы крови больных со злокачественными опухолями головного мозга, полученные после лечения Бипексом® статистически достоверно не изменялись по сравнению с таковыми до лечения.

В контрольной группе больных биохимические показатели плазмы крови также статистически не изменились, хотя отмечалось незначительное снижение гематокрита, электролитов и повышение креатинина и остаточного азота.

Уровнем активности ферментов АСТ и АЛТ оценивается состояние функции печени. Значительное увеличение активности названных ферментов в крови, как правило, служит сигналом о тяжелых повреждениях печени, о гибели большого числа печеночных клеток или о существенном нарушении проницаемости клеточных мембран.

При индивидуальном анализе изменения данных показателей у пациентов основной группы, принимавших Бипекс®, отмечено снижение активности трансаминаз в плазме крови у 80% больных, что свидетельствует об улучшении функции печени.

При исследовании показателей активности АСТ и АЛТ в плазме крови больных со злокачественными опухолями головного мозга контрольной группы отмечено статистически значимое повышение активности этих ферментов.

Изучение показателей белкового обмена плазмы крови у пациентов основной группы свидетельствует о снижении белоксинтезирующих процессов и противо­опу­холе­вой активности препарата. При индивидуальном анализе изменений белковых фракций плазмы крови пациентов основной группы отмечено, что у 80% больных, принимавших Бипекс®, наблюдалось повышение содержания альбуминов, как свидетельство улучшения функции печени, и гамма-глобулиновой фракции – иммуноглобулинов, что может расцениваться как повышение иммунных свойств организма.

Исследование иммунологических показателей показали, что у представителей основной группы не отмечали отрицательной их динамики, в то время как у представителей контрольной группы отмечалась выраженная отрицательная динамика, так как химиотерапия и лучевая терапия угнетают иммунозащитные силы организма.

В целом, данные клинико-лабораторных исследований показывают, что при лечении больных со злокачественными опухолями головного мозга препаратом Бипекс® не наблюдалось каких – либо влияний на процессы кроветворения, азотовыделительную функцию почек, отмечен умеренный гепатопротекторный, противоопухолевый эффект, повышение иммунитета.

Таким образом, препарат Бипекс® является эффективным средством сопровождения цитостатической химио- и лучевой терапии больных со злокачественными опухолями головного мозга как медикаментозное средство профилактики гипоплазии кроветворения, что часто является ограничением для применения эффективных доз лучевой и химиотерапии, как средство, улучшающее качество жизни больных и переносимость антибластической терапии.