Комитет по здравоохранению правительства санкт-петербурга городская наркологическая больница межрайонный наркологический диспансер №1 «сравнительная эффективность препаратов колме и дисульфирама в лечении женщин с зависимостью от алкоголя»
| Вид материала | Документы |
- "xiv клинические павловские чтения. Психотерапия тревожно-депрессивного расстройства., 124.18kb.
- Петербурга Алексеем Кайдаловым крупнейшему производителю металлоконструкций в Северо-Западном, 141.8kb.
- Правительство санкт-петербурга комитет по образованию распоряжение, 34.3kb.
- Комитет по здравоохранению правительства санкт-петербурга, 765.69kb.
- П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ив Государственном, 677.07kb.
- Конкурс проводится по следующим номинациям, 169.91kb.
- Комитет по тарифам санкт-петербурга распоряжение от 29 ноября 2011 г. N 374-р, 30.24kb.
- Информационное письмо, 39.43kb.
- Информация о результатах проведения ревизии гкуз «Коми-Пермяцкий окружной наркологический, 16.74kb.
- Правительство Санкт-Петербурга Комитет по здравоохранению стандарт административно-территориальный, 573.89kb.
КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ ПРАВИТЕЛЬСТВА
САНКТ-ПЕТЕРБУРГА
ГОРОДСКАЯ НАРКОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА
МЕЖРАЙОННЫЙ НАРКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР № 1
«СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ КОЛМЕ И ДИСУЛЬФИРАМА В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ АЛКОГОЛЯ»
Санкт-Петербург
2008
КОМИТЕТ ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ ПРАВИТЕЛЬСТВА САНКТ-ПЕТЕРБУРГА
«МЕЖРАЙОННЫЙ НАРКОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР № 1»
ГУЗ «ГОРОДСКАЯ НАРКОЛОГИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА»
| Экз. № 1 | “УТВЕРЖДАЮ” Главный врач Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Межрайонный наркологический диспансер №1» кандидат медицинских наук ____________________ Э.К. Акперов “___” ____ноября______ 2008 г. |
| | “УТВЕРЖДАЮ” Главный врач Санкт-Петербургского государственного учреждения здравоохранения «Городская наркологическая больница» ____________________ Д.П. Константинов “___” ____ноября______ 2008 г. |
| | “СОГЛАСОВАНО” Главный нарколог Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга Доктор медицинских наук профессор ____________________ Софронов А.Г. “___” ____ноября______ 2008 г. |
ОТЧЕТ О КЛИНИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ:
«СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ КОЛМЕ И ДИСУЛЬФИРАМА В ЛЕЧЕНИИ ЖЕНЩИН С ЗАВИСИМОСТЬЮ ОТ АЛКОГОЛЯ»
| Ответственный исполнитель доктор медицинских наук профессор | А.Г. Софронов |
| Исполнители: Доктор медицинских наук профессор Врач психотерапевт Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог, к.м.н. Врач психиатр-нарколог Врач психиатр-нарколог, к.м.н. Врач психиатр-нарколог Медицинский психолог | А.Ю. Егоров В.А. Бухтояров В.А. Ветласенин Ю.А. Николкина А.В. Онипченко А.Г. Соколов Л.Н. Соколова Ю.А. Шешенина О.В. Коротина |
Рецензент: доктор медицинских наук профессор О.Ф. Ерышев
Общие положения.
Актуальность настоящего исследования обусловлена широким распространением алкоголизма среди населения, а так же тем обстоятельством, что среди потребителей алкоголя неуклонно увеличивается число женщин. По отдельным литературным данным женский алкоголизм отличается более тяжелым течением, сопровождается быстрым социальным снижением. Лечение женского алкоголизма, в отличие от мужского, оценивается как менее эффективное. Среди фармакологических средств лечения алкоголизма большое значение имеют т.н. «средства аверсивной терапии», к числу которых относятся препараты дисульфирама (Тетурам, Эспераль, Лидевин) и цианамид (Колме). Эффективность этих средств подтверждена в многочисленных исследованиях, выполненных в формате доказательной медицины. Все перечисленные препараты разрешены к применению в России. Вместе с тем, практика показывает, что Колме назначается значительно реже, чем препараты дисульфирама. В качестве гипотезы, объясняющей существующее положение, можно допустить, что Колме менее известен российским специалистам. Настоящее исследование имеет своей целью изучение эффективности Колме как средства противорецидивной терапии алкоголизма.
Настоящее исследование выполняется по инициативе Главного нарколога Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга заведующего кафедрой психиатрии СПбМАПО, профессора, доктора медицинских наук А.Г. Софронова.
Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия в комплексном лечении алкоголизма.
Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия алкоголизма была внедрена в медицинскую практику в середине ХХ столетия. Из-за отрицательных последствий действия основного сенсибилизирующего препарата дисульфирама (нарушение обмена тиамина, протеинов, негативное влияние на иммунитет, токсические гепатиты, тромбофлебит, интоксикационные психозы и др.) аверсивная терапия хотя и утратила свои позиции в странах Запада, однако по данным J. Burst (2004) только в США от 150 000 до 200 000 человек ежегодно принимают препараты, содержащие дисульфирам. Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Федеральные стандарты лечения, регламентированных Приказом МЗ РФ № 140. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства (Kristenson Н., 1995).
Суть аверсивной терапии основана на применении средств, резко повышающих чувствительность организма к спиртным напиткам. Для повышения чувствительности организма чаще всего используются препараты группы дисульфирама (тетурам, эспераль, радотер), действие которых сводится к блокированию фермента ацетальдегиддегидрогеназы, который превращает уксусный альдегид (биологически активный продукт метаболизма этанола) в неактивный уксусный эфир. В результате в организме накапливается уксусный альдегид, который вызывает целый ряд крайне неприятных симптомов и делает невозможным дальнейшее употребление спиртного – т.н. дисульфирам-алкогольная реакция (или ацетальдегидный синдром). Реакция развивается спустя 5-10 минут после употребления спиртного и проявляется в подъеме артериального давления, тахикардией, тошнотой и рвотой, гиперемией конных покровов и чувством жара, болями в области сердца, пульсирующей головной болью, шумом в ушах, головокружением, нечеткостью зрения, тревогой и страхом смерти. При тяжелом течении дисульфирам-алкогольной реакции гипертензия может смениться падением артериального давления с развитием сердечно-сосудистой катастрофы.
Используется как пероральный прием препаратов, так и имплантация препарата дисульфирам (эспераль) внутримышечно для пролонгированного эффекта (до 8-12 месяцев). В последние годы в России получил распространение комбинировный препарат лидевин, содержащий дисльфирам и витамины группы В - никотинамид (0,0003) и аденин (0,0005). Этот препарат, обеспечивая клинически выраженную негативную психофизиологическую реакцию на прием даже небольших доз алкоголя, обладает минимальными побочными эффектами (Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А., 2004 ).
Кроме того, сенсибилизацию организма к спиртному вызывают такие лекарственные средства как метронидазол (трихопол), левамизол (декарис), фуразолидон, кальция карбомид и др., но их эффект менее выражен, чем у дисульфирама. В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет препарат цианамид (КОЛМЕ©), который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Его взаимодействие с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция (Ferguson J., 1956; Reilly T., 1976).
Побочные эффекты от длительной терапии цианамидом встречаются достаточно редко и описаны как единичные клинические случаи. М. Bruguera с сотр. (1987), А. Yokoyama с сотр. (1995), Y. Suzuki с сотр..(2000) and Н. Tamai с сотр. (2000) сообщали о возможном появлении осадочных телец в гепатоцитах. М. Ajima с сотр. (1997) описал случай вызванной цианамидом гранулоцитопении, а С. Yerro с сотр. (2000) сообщил о развитии ятрогенной панцитопении. С. Verge с коллегами (2006) сообщают о развитии аверсивных печеночных реакций (гепатитов) пол влиянием цианамида у четырех пациентов. E. Rios-Herranz с сотр. (1992) сообщали о случаях апластичной анемии. Кожные побочные проявления также описывались: сообщали о вызываемых цианамидом эритродермии (Abajo P. et al., 1999), различных фирм дерматитов (Kawana S. et al. 1997; Torrelo A. et al. 1990; Trébol I. et al., 2005). Цианамид не получил распространения в США из-за высокой антитиреоидной активности, которая была показана в экспериментах на животных (Peachey J.E., 1981).
Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,036 – 0,075 г. (3 мг в 1 капле, 12 – 25 капель 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов).
Препарат имеет жидкую форму, лишен вкусовых качеств, бесцветен, удобен в использовании. Выпускается в виде 6% р-ра (60 мг в 1 мл) для приема внутрь в ампулах по 15 мл в упаковке по 4 ампулы. Для развития терапевтического эффекта требуется сравнительно небольшая доза препарата (12 – 25 капель 2 раза в день).
Цианамид (Колме) наряду с дисульфирамом в качестве менее токсичного препарата для аверсивной терапии входит в стандарты лечения алкоголизма в Испании (Szerman N., 2004).
Имеются единичные плацебо контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения Колме. Первое было проведено J. Peachey с коллегами (1989a; 1989b) и показало безопасность применения препарата при краткосрочных курсах у больных алкоголизмом с ненарушенной функцией щитовидной железы и иной выраженной соматической патологии. Не было обнаружено и гепатоксического действия препарата. Вместе с тем, исследователи не выявили статистически значимых отличий в клиническом эффекте Колме и плацебо.
H. Niederhofer с коллегами (2003) в Зальцбургской Клинике Кристиана Доплера (Австрия) недавно провели плацебо контролируемое исследование эффективности цианамида на группе 26 подростков в возрасте от 16 до 19-ти лет. Исследование продолжалось 3 месяца. Оценивались длительность абстиненции, частота рецидивов, отказ от лечения, время до рецидива или выхода из терапии. Средняя продолжительность абстиненции оказалась достоверно выше среди лиц, принимавших цианамид, причем его побочные эффекты не отличались от таковых в плацебо-группе. Авторы делают вывод, что цианамид является эффективным и хорошо переносимым фармакологическим средством, которое также может быть включено в психосоциальные и поведенческие психотерапевтические программы лечения подростков, страдающих алкоголизмом.
О целесообразности сочетания фармакотерапии дисульфирамом или цианамидом с поведенческой и псхосоциальной терапией пишут и норвежские авторы (Johnsen J. et al., 1990). H.M. Annis и J.E. Peachey (1992) в сравнительном контролируемом исследовании показали, что результаты 18-ти месячных катамнезов пациентов, получавших цианамид, лучше в группе лиц, дополнительно проходивших поведенческое психосоциальное консультирование, чем в группе, проходившей традиционное лечение.
Кроме результатов работ, выполненных в стандартах GCP, проводился целый ряд открытых, в том числе и сравнительных исследований эффективности препарата. Одно из первых клинико-катамнестичесих наблюдений за эффективностью Колме при длительном применении было опубликовано японскими психиатрами еще в 60-е годы ХХ столетия (Mukasa T., 1961). Авторы наблюдали 110 пациентов-мужчин в возрасте от 20-ти до 70-ти лет, из которых в 43 случаях препарат назначался без информирования пациента, а в 67 случаях пациенты лечились добровольно. Суточная доза препарата варьировалась от 10 до 60 мг. Продолжительность лечения составила от 3-х месяцев до 4-х лет. Авторы заключают, что Колме необходимо принимать постоянно в течение не менее пяти месяцев, причем чем дольше продолжается терапия, тем лучше антиалкогольное действие. Высокая безопасность терапии Колме и простота его использования позволяют широко использовать подобный метод лечения у амбулаторных больных. Как показывают клинические результаты в 110 случаях, показатель эффективности очень высок: 82% больных отказались от употребления алкоголя.
В 70-е годы исследование эффективности Колме в суточной дозе 30-90 мг проводилось в Испании на группе из 80-ти человек (M.S. Vinolo). Пациенты подвергались еженедельному периодическому контролю в течение от 5-ти месяцев до 4-х лет приема препарата. Следует отметить, что на разных этапах терапии почти все пациенты дополнительно получали диазепам. Авторы нашли метод терапии Колме эффективным (пациенты продолжали принимать препарат) в 85 % случаев.
Изучение терапевтической эффективности и безопасности применения препарата Колме в комплексном лечении алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением у мужчин в возрасте от 25 до 60 лет проводилось в ННЦ наркологии в Москве (Иванец Н.Н. и др., 2006). Исследование показало хорошую эффективность Колме в комплексном лечении больных с алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии. Применение препарата позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Колме хорошо сочетался с психофармакологическими и другими препаратами, не усиливая и не ослабляя их действия, не оказывал угнетающего влияния на общее (психофизическое) состояние пациентов. Прием препарата при рекомендуемом режиме дозирования не вызывал ухудшения функций печени или каких либо других значительных побочных эффектов. Колме существенно не влиял на динамику психопатологических, соматовегетативных и неврологических нарушений в структуре постабстинентного состояния и на этапе формирования ремиссии, однако способствовал стабилизации состояния пациентов благодаря улучшению качества ремиссий.
Сравнительное исследование эффективности тетурама (дисульфирама) в дозе 12,5 мг/сут и Колме в дозе от 45 до 75 мг/сут проводилась на базе кафедры наркологии РМАПО МЗ РФ и наркологического диспансера № 6 г. Москвы (Валентик Ю.В., Лисенко В.П. 1999; Валентик Ю.В., Новиков Е.М., 2002). Анализируя данные по сенсибилизирующему к алкоголю препарату Колме, авторы пришли к вводу, что, в отличие от тетурама (дисульфирама), Колме в процессе терапии больных алкоголизмом выявил ряд преимуществ. Эти преимущества заключаются в форме препарата (жидкая форма); скорости сенсибилизирующего эффекта; достаточной выраженности самой реакции; мягкости течения реакции; отсутствием грубых побочных расстройств; гибкой регуляцией назначения препараты; относительно позитивным восприятием больных самого препарата.
Таким образом, имеется достаточное количество работ, свидетельствующих об эффективности препарата Колме в становлении ремиссии при хроническом алкоголизме. Вместе с тем, мы не нашли исследований по использования препарата в женской популяции.
Проблема женского алкоголизма в последние десятилетия приобретает все большую актуальность. Соотношение женщин и мужчин среди больных алкоголизмом в развитых странах Европы и США сейчас находится между 1:5 и 1:2, хотя в недавнем прошлом оно составляло 1:12 и менее. Таким же было это соотношение и в нашей стране в середине 80-х годов: так в 1991 г. оно было 1:9, а к 1995 составило 1:6, а в настоящее время находится на уровне 1:5 (Альтушулер В.Б., 2000; Allamani A. et al., 2000). Вместе с тем, английские исследования показали, что соотношение сорокалетних мужчин и женщин, коренных англичан, имеющих алкогольные проблемы, находится уже в пределах 2:1 (Ely M. et al., 1999). Американские источники также указывают, что на современном этапе в США соотношение находится также в пределах 2 : 1 (Dawson D.A., 1996). Вместе с тем, исследование количества потребляемого алкоголя среди старших школьников в США вообще не выявило значимых половых различий (Simons-Morton В. et al., 1999). Аналогичные данные приводят и бразильские исследователи (de Lima M. et al., 2003). В другом исследовании сообщается о некотором преобладании (40,7% против 38,8%) в потреблении алкоголя среди девушек в возрасте от 12 до 17 лет, по сравнению с юношами того же возраста (Schukit М., 2000). Сходные тенденции отмечаются и в России. Как показали исследования Е.А. Кошкиной с сотр. (1994; 1995) от 80% до 93-94% девочек – старшеклассниц употребляют алкогольные налитки, причем в крупных городах России отмечается большее количество девочек, по сравнению с их ровесниками мальчиками, которые употребляют спиртное.
Настоящая работа является первым исследованием, посвященным оценке эффективности препарата Колме на становление ремиссии у женщин, страдающих алкоголизмом.
Дизайн исследования.
В исследование были включены женщины, страдающие алкоголизмом, добровольно обратившиеся за медицинской помощью в государственные учреждения «Межрайонный наркологический диспансер №1», «Городская наркологическая больница», муниципальное учреждение «Центр современных наркологических технологии», ЗАО Медицинский центр «Астромед».
После купирования синдрома отмены и постабстинентных аффективных нарушений (допускалось как амбулаторное, так и стационарное лечение) не ранее чем через 10 суток после последнего употребления алкоголя. При условии удовлетворительного самочувствия врачом отменялись назначения лекарственных средств, влияющих на функции центральной нервной системы.
Из-за значительного числа пациентов с низкой мотивацией на лечение в общем потоке больных, принимались женщины, посещавшие врача не менее двух раз до начала аверсивной терапии. Также, из-за значительного числа больных, ориентированных на директивное психотерапевтическое лечение методами эмоционально-стрессовой терапии или «химзащиты» (плацеботерапия с элементами условно-рефлекторной, суггестивной и эмоционально-стрессовой терапии), в исследуемые группы принимались пациентки, не имевшие твердой установки на перечисленные методы лечения, но допускался опыт подобного лечения в анамнезе. Все исследуемые больные ранее не получали высокоинтенсивную психотерапию (групповая терапия, группы само- и взаимопомощи по программе «Анонимных алкоголиков», семейная психотерапия).
Все больные имели удовлетворительное материальное положение, вне зависимости от того работали они или нет. У всех больных были близкие родственники (мужья, родители и/или взрослые дети), заинтересованные в результатах лечения.
Если отмена лекарственной терапии не вызвала значимых изменений в состоянии больных, то врач начинал лечение Колме или дисульфирамом по команде руководителя. Соответственно назначениям, все больные получали в течение первых трех месяцев препараты бесплатно. В последующие три месяца больным выписывались рецепты и предлагалось самостоятельно покупать препараты. Всем больным давалась одинаковая инструкция по приему лекарства. Все больные получали низкоинтенсивную психотерапию, направленную на формирование установки на трезвый образ жизни, преодоление анозогнозии, усиление самоконтроля в ситуациях, связанных с риском рецидива, обучение методикам аутотренинга. Все больные, оставшиеся в исследовании, получили рекомендации продолжить прием Колме или дисульфирама.
Результаты лечения оценивались в течение шести месяцев в процессе пяти визитов.
Первый визит: не ранее чем через 10 дней и не более 14 дней после последнего употребления алкоголя.
Второй визит: через неделю после первого визита (одна неделя лечения).
Третий визит: через две недели после второго визита (три недели лечения).
Четвертый визит: через три недели после третьего визита (один месяц и две недели лечения).
Пятый визит: через шесть недель после четвертого визита (3 месяца лечения).
Шестой визит: через двенадцать недель после пятого визита (6 месяцев лечения).
Исследование включало сбор информации о самочувствии за период между визитами (по возможности, информация верифицировалась со слов родственников), клиническую оценку состояния, заполнения психометрических шкал. При подозрении на алкогольное опьянение проводится исследование содержания этанола в выдыхаемом воздухе с помощью алкотестера.
Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и количеству больных выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой. Высокой считалась эффективность, когда пациент на протяжении всего 12-ти недельного исследования находился в ремиссии без срывов и рецидивов; умеренной, когда за период исследования отмечалось до 2-х срывов; слабой, когда отмечалось от 3-х до 5-ти срывов или 1 рецидив массированной алкоголизации. Отсутствие эффекта фиксировалось, когда пациент выбывал из исследования по причине частых срывов (более 5-ти) или 2-х рецидивов. Срывом считалось однократное употребление алкоголя на фоне лечения, а рецидивом – возобновление хронической алкоголизации на период более 2-х дней с отказом или без от приема препаратов.
Допускалось назначение гипотензивных (сердечно-сосудистых) средств, и других средств, не оказывающих прямого действия на психические функции, а также функцию печени, если они принимались пациентом до начала лечения исследуемыми препаратами или были назначены в случаях сопутствующего заболевания, не соответствующего критериям исключения.
Из программы исключались больные с частыми срывами (свыше 5 раз за период исследования) или более чем 1 рецидивом на фоне лечения исследуемыми препаратами, стойкими выраженными аффективными расстройствами и другими психическими заболеваниями, которые манифестировали в период лечения и потребовали специального лечения свыше одного месяца, острые соматические заболевания, потребовавшие отмены исследуемых препаратов. Причины выхода из исследования во всех случаях верифицировались по результатам беседы с родственниками.
Лечение исследуемых препаратов проходило под контролем биохимических исследований АЛТ, АСТ, креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина, клинического анализа крови. Биохимические исследования выполнялись на этапе скрининга, через три недели (третий визит) и через шесть недель после начала лечения (четвертый визит).