Geum.ru

Буспирон – новая стратегия в нейропсихофармакологии

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
Буспирон – новая стратегия в нейропсихофармакологии

Буспирон отличается по своей химической структуре от всех других ранее известных анксиолитиков и принадлежит к классу азаспиронов.
Он занимает особое место среди всех нейрофармакологических средств и его можно рассматривать как препарат, сочетающий в себе свойства анксиолитика и антидепрессанта. Такой профиль фармакологической активности определяется своеобразным комплексным механизмом действия буспирона.

В основе эффектов этого анксиолитика лежит, прежде всего, серотонинергическое действие. Он является специфическим агонистом одного из подтипов серотониновых рецепторов – 5-НТ1А [9, 13, 22]. Как известно, 5-НТ1А-рецепторы располагаются в ЦНС как пре-, так и постсинаптически [13]. Если через постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы реализуются основные физиологические функции серотонина (в том числе регуляция психоэмоционального статуса, сна, нейроэндокринных функций), то пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы регулируют по принципу обратной связи интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нервных окончаний. При активации последних в условиях избыточной синаптической концентрации серотонина происходит ослабление выброса медиатора в синаптическую щель.

Сегодня достаточно обоснованно положение о том, что в патогенезе тревожности, наряду с ослаблением ГАМК-ергических влияний, существенное место занимает патологическая активация серотонинергической системы в целом, и при этом – повышение пресинаптической чувствительности 5-НТ1А-рецепторов [26].

Буспирон обладает уникальными свойствами фармакологического «корректора» серотонинергической медиации. При тревожности, в условиях гиперактивности серотонинергической системы (прежде всего в структурах лимбико-ретикулярного комплекса), он стимулирует пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы, блокирующие выброс серотонина, то есть действует как антисеротонинергический препарат, влияя на важнейшие нейромедиаторные механизмы развития синдрома тревоги [9]. В то же время при ослаблении серотонинергической медиации, в частности при депрессивных состояниях, сопровождающихся снижением синаптической концентрации серотонина, буспирон как агонист преимущественно взаимодействует с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, тем самым способствуя активации серотонинергических процесссов. Именно с этим механизмом действия связаны перспективы применения буспирона в лечении депрессивных расстройств.

Кроме того, данный препарат является блокатором дофаминовых D2-рецепторов (как пре-, так и постсинаптических). Он непосредственно не взаимодействует с ГАМК-рецепторами (в том числе и с участками связывания бензодиазепинов), однако есть основания предполагать наличие у буспирона ГАМК-ергических эффектов, возможно, определяющихся взаимодействием с какими-либо другими компонентами ГАМК-бензодиазепинового рецепторного комплекса.
Наконец, буспирон в организме метаболизируется с образованием активного метаболита – 1-фенилпиперазина (1-ФП), активно связывающегося с α-адренорецепторами и обладающего адренергическим влиянием. В частности, 1-ФП ускоряет передачу импульсов в адренергических нейронах голубого пятна [1]. Этим также могут объясняться антидепрессивные эффекты буспирона, особенно в клинических случаях, резистентных к терапии препаратами СИОЗС, о чем подробнее будет сказано ниже.

Буспирон не обладает какими-либо эффектами в отношении других нейромедиаторных систем (холин-, гистамин-, глутаматергической, нейропептидных и др.). В итоге, комплексное мультимодальное действие буспирона определяет перспективы его применения в клинической практике.

Прежде всего, буспирон оказался эффективным инструментом фармакотерапии наиболее сложных в курабельном плане форм тревожных расстройств, в частности ГТР.

При 12-месячном курсе терапии тяжелой формы ГТР препарат в дозах 15-20 мг/сут выражено улучшал состояние пациентов по критериям шкалы НАМА [11, 18]. Основное улучшение достигалось уже в течение 3-6 месяцев лечения с последующей незначительной положительной динамикой. При этом в прямых сравнительных исследованиях была показана сопоставимость эффективности буспирона и эталонных анксиолитиков – бензодиазепинов (диазепама, лоразепама, алпразолама и др.) [17, 30], однако при существенно лучшей переносимости буспирона (минимум побочных эффектов, отсутствие привыкания и синдрома отмены) и, соответственно, при значительно меньшем числе случаев отказа от лечения.

Особо следует подчеркнуть эффективность буспирона (в дозах до 40 мг/сут) при сочетании ГТР и депрессии при оценке динамики симптомов одновременно по шкалам НАМА и НАМD [34], что свидетельствует о наличии двух параллельных независимых клинических эффектов препарата – анксиолитического и антидепрессивного. В итоге, сегодня буспирон рассматривают как один из препаратов выбора в лечении ГТР [11, 15], характеризующийся высокой степенью эффективности и безопасности.

Было также выявлено благоприятное воздействие буспирона на клиническую симптоматику при одной из наиболее распространенных форм тревожных расстройств – социальной фобии (СФ). При 12-недельной терапии буспироном в дозе до 45 мг/сут у двух третьих пациентов с СФ отмечалось выраженное улучшение состояния по шкале CGI [10, 32].

В то же время при панических атаках эффективность терапии буспироном остается под сомнением. Имеющиеся данные либо не подтверждают ее [33], либо свидетельствуют о незначительно выраженном эффекте [16].

Несомненный интерес представляет возможность применения буспирона у пациентов с неврозами на фоне различной психосоматической симптоматики. Как известно, тревожный и тревожно-депрессивный синдромы являются практически облигатными компонентами различных клинических форм неврозов [6], а также весьма часто сопровождают важнейшие формы психосоматической патологии – ишемическую болезнь сердца, гипертоническую болезнь, нейроциркуляторную дистонию, синдром раздраженного толстого кишечника и др. Поэтому возможность одномоментной реализации анксиолитического и антидепрессивного действия с помощью одного лекарственного средства представляется весьма привлекательной и заслуживающей внимания.

В рамках 3-недельного сравнительного изучения буспирона (10-20 мг/сут) и лоразепама при сочетанном тревожно-депрессивном синдроме при кардионеврозе оба препарата оказались одинаково эффективны в устранении тревожных проявлений упомянутого синдрома по данным шкалы НАМА. Но буспирон, в отличие от лоразепама, оказался действенным инструментом воздействия и на депрессивную симптоматику по данным шкалы НАМD [31]. При этом лечение буспироном лучше переносилось, а при долговременном (4-летнем) периоде наблюдения только у 38% пациентов, получавших этот препарат, возникла необходимость в последующем приеме бензодиазепинов; среди пациентов, получавших лоразепам, – у 64%. Приведенные данные представляются весьма важными в плане оценки долгосрочной эффективности курсовой терапии буспироном. Можно предположить, что даже относительно краткий (3-недельный) курс лечения данным препаратом вызывает глубокую перестройку регуляторных центров и межнейронных взаимосвязей (прежде всего в мезолимбической и мезокортикальной системах), способствующую длительной стабилизации нейромедиаторного баланса, причем существенно более выраженной, чем после терапии бензодиазепинами.

Еще одним заслуживающим внимания аспектом применения буспирона является его использование в лечении стресс-индуцированной тревоги, то есть вне рамок конкретной нозологической формы, в общемедицинской практике. При 3-недельном курсе буспирон в дозе 20-25 мг/сут оказался действенным средством устранения тревожной симптоматики по шкалам НАМА и CGI у упомянутой категории лиц при хорошей переносимости лечения [14].

Наконец, следует также отметить эффективность буспирона в лечении синдрома тревоги у пациентов с алкоголизмом [21].
Еще одной областью применения буспирона в клинической практике являются депрессивные и обсессивно-компульсивные расстройства. Следует сразу же подчеркнуть, что буспирон не имеет самостоятельной клинической ценности в качестве антидепрессанта.
В то же время этот препарат оказался важным инструментом повышения эффективности антидепрессивной терапии препаратами СИОЗС в случаях резистентных депрессий как психотического, так и реактивного генеза. Добавление буспирона к стандартным схемам назначения СИОЗС приводило к значительному снижению доли резистентных пациентов и повышению клинической эффективности [20, 23, 29]. При этом включение в терапию буспирона способствовало существенному снижению риска развития сексуальной дисфункции – одного из серьезных осложнений терапии СИОЗС [23, 25].

Аналогичные данные были получены и при добавлении буспирона к препаратам СИОЗС при лечении резистентных форм обсессивно-компульсивного расстройства [19].

Таким образом, буспирон представляет собой принципиально новое средство в нейрофармакологии. Хотя его механизмы действия и клинические возможности еще не раскрыты в полной мере, потенциал выглядит весьма многообещающе.

Важным условием достижения комплайенса при терапии буспироном является осведомленность о сроках наступления его клинического эффекта. Следует помнить, что, в отличие от бензодиазепинов, первые проявления действия буспирона отмечаются только на 2-3-й неделе терапии, что связано с поликомпонентной перестройкой рецепторного аппарата в ЦНС и достижением нейромедиаторного баланса. Поэтому в данной ситуации необходима готовность врача и пациента к более длительной терапии для достижения желаемого результата.

Ведущим критерием целесообразности назначения буспирона в клинической практике является, наряду с эффективностью, и безопасность. Буспирон принадлежит к достаточно безопасным нейротропным препаратам. Среди наиболее распространенных его побочных эффектов – сонливость, головная боль, головокружение, возбуждение, то есть профиль безопасности данного средства существенно благоприятнее, чем бензодиазепинов или СИОЗС. Буспирон не обладает риском развития привыкания и зависимости, ему совершенно не свойственен синдром отмены; препарат также не обладает негативным влиянием на когнитивные функции и сексуальную сферу, не вызывает развитие серотонинового синдрома, не повышает судорожную готовность мозга [12, 18].

Буспирон также обладает незначительным потенциалом межлекарственного взаимодействия, что позволяет широко применять его совместно с другими нейро- и психотропными (антидепрессанты, нейролептики, антиконвульсанты) и соматотропными (антигипертензивные и гипогликемические средства, Н2-блокаторы и др.) средствами.

Буспирон обладает линейной фармакокинетикой с периодом полувыведения 2-3 часа. С возрастом параметры биотрансформации буспирона в организме не изменяются, что позволяет безопасно применять его у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозировках, без повышения риска кумуляции и развития побочных эффектов.

При лечении буспироном титрование дозы производится достаточно просто. Стартовую дозу (5 мг х 3 раза/сут) постепенно повышают на 5 мг с интервалом в 2-3 дня до достижения эффективной дозы, составляющей, как правило, 20-30 мг/сут.

На фармацевтическом рынке Украины буспирон представлен препаратом буспирон ГЕКСАЛ в виде таблеток по 5 мг и 10 мг, что позволяет максимально индивидуализировать терапию в зависимости от диагноза, анамнеза и эффективности лечения у конкретного больного.

В заключение следует подчеркнуть, что в последние десятилетия в нейропсихофармакологии наблюдается определенное «размывание» границ отдельных групп препаратов. Созданы и широко используются лекарственные средства с сочетанными свойствами нейролептика и антидепрессанта; антиконвульсанта и антидепрессанта; нейролептика и анксиолитика; анксиолитика и антидепрессанта и т. д. В этом отношении буспирон можно рассматривать как нейротропное средство нового поколения, существенно расширяющее границы традиционных представлений об анксиолитиках и их клинических возможностях. Накопление отечественного опыта применения буспирона позволит оптимизировать стратегию лечения тревожных и депрессивных расстройств в неврологической практике и расширить возможности современной нейрофармакологии в целом.